Вітаміни

Вступ.

Вітаміни це група органічних речовин різноманітної хімічної природи, біологічно активних у досить малих кількостях. Вони не є джерелами енергії чи будівельним матеріалом для організму, але абсолютно необхідні для життєвих функцій. Вітаміни поступають в організм тварин з їжею і їх біосинтез здійснюється, за винятком деяких із них. лише в рослинних клітинах та тканинах. У малих кількостях надають регулюючу дію на клітинні функції і біохімічні процеси подібно каталізаторам або ензимам, забезпечуючи правильне використання поживних речовин. В якості специфічних речовин, разом із гормонами та ензимами, утворюють єдине ціле – групу біокатолізаторів і відіграють велику роль у процесах обміну в організмі: у клітинному диханні, впливають на функції нервової системи, ендокринних залоз, підсилюють імунобіологічні процеси та стійкість організму до інфекційних захворювань

Фармакологія вітамінів.

Роль вітамінів полягає у прискоренні протікання процесів обміну, це своєрідні каталізатори, які мають енергетичної чи пластичної дії. Стимуляція обміну речовин вітамінами згідно класифікації по функціональній дії відбувається двома шляхами: кофермент ним та мембранним. Вітаміни А, D3 та Е виявляють мембранну дію. Це другий шлях стимуляції обміну речовин вітамінами , які приймають участь у побудові клітинних мембран і , як наслідок - у їх функціонуванні, забезпечують регуляцію їх проникності, зберігають їх стабільність та захищають від неблагоприємного впливу. Роль цих вітамінів особливо велика для тих тканин, які характеризуються високим темпом клітинного поділу. Оскільки всі тканини тварин мають мембрану будову, вважається, що патологія, виникаюча при недостачі вітамінів мембранної дії, більш універсальна за своїм клінічним проявом, ніж виникаюча при недостачі кофермент них вітамінів, дефіцит яких характеризується більш вузьким колом типових симптомів.

Вітаміни мають високу біологічну активність , яку виявляють у дуже малих кількостях. Тому її виявляють в умовах експерименту та виражають в одиницях дії (ОД), міжнародних (МОД) або інтернаціональних (ІОД). За ОД вітаміну приймається та мінімальна його кількість, яка необхідна для попередження у тварини штучно викликаного авітамінозу.

Дозують препарати вітамінної (ПДВ) дії виходячи з добової потреби(десятки ОД); профілактична доза ПДВ має бути вища добової, вона виражається у сотнях ОД; лікувальна доза – у тисячах ОД, оскільки її застосування повинно ліквідовувати недостачу вітамінів та забезпечувати добову потребу, яка у хворої тварини вища ніж у здорової. У таких великих кількостях дози ПВД можуть бути виражені у вагових одиницях, але з обов´язковим зазначенням вмісту у цій кількості ОД.

В тих випадках , коли біохімічна реакція, яка забезпечується вітаміном, знижена не через його недостачу , а за якоюсь іншою причиною, порушивши даний вид обміну речовин, використання ПДВ у дозах , значно перевищуючих фізіологічну потребу, не завжди доречно, оскільки воно може призвести до порушення обміну речовин та гіпервітамінозам.

Механізм дії.

Вітаміни мембранного типу дії виявляють свою активність в оболонках мітохондрій, забезпечуючи в них процеси дихання тканин та окисного фосфоролювання. Проникність оболонок для вітамінів та інших метаболітів , а також потрапляння їх у клітини забезпечується функцією специфічних білків – циторецепторів , локалізованих на мембранах клітин.

Біохімічна сутність вітамінів зводиться до здійснення каталітичних функцій, які у відношенні реакцій обміну носять специфічний характер. Він може проявлятися не тільки у характері каталізуємих ними хімічних реакцій (оксидоредукція та ін.) , але й у біооб´єктах цих реакцій (амінокислоти, ліпіди та ін.), які для різних вітамінів бувають різні.

Особливо важливе значення має участь вітамінів в окисно - відновних процесах, регуляція яких попереджує надлишкове утворення таких “агресивних” речовин , як перекиси, “вільні радикали, негативні” ейкозаноїди та ін., що призводять до так званого синдрому перосидації, який включає в себе пошкодження мембран, інактивацію ферментів, пригнічення клітинного поділу та накопичення інертних біополі мерів.

У цілому механізм дії ПДВ полягає у нормалізації метаболічних процесів, частина яких є специфічною, а частина – універсальною основою різноманітних патологій тварин.

Різні форми участі ПДВ у обміні речовин забезпечують перш за все прояв їх специфічної, вітамінної дії. За своїм проявом специфічний напрям дії цих препаратів характеризується різноманітністю та залежить від властивостей і функціонального значення вітаміну, що знаходиться у препараті. Відомо більш ніж сто ферментних систем, коферментами яких є вітаміни. Кожна така система каталізує певну хімічну реакцію, що бере участь у загальному метаболізмі організму, і використовується для пригнічення типового прояву недостачі того чи іншого вітаміну. Згідно клініко-фізіологічній класифікації вітаміни розрізняють за їх специфічною дією: антиксерофтальмічний (А), анти рахітичний (D3), антиоксидантний (Е). Вказані порушення через відсутність вітаміну можуть бути відновлені лише тим вітаміном, якого не вистачає. Однак життєво важливе значення вітамінів для організму не вичерпується лише попередженням або лікуванням відповідної вітамінної недостачі. Активно приймаючи участь у різних ферментативно-метаболічних процесах, вітаміни і ПДВ можуть надавати регулюючу дію і на функціональний стан окремих органів та їх систем, не маючи відношення до симптоматики авітамінозу. Це другий вид дії ПДВ , який визначається як неспецифічний, невітамінний та має назву фармакодинамічної дії. Він знаходить прояв у підвищенні рівня реактивності організму, активації імунних процесі і підвищенням опору організму та працездатності, більш вдосконаленим пристосуванням до дії неблагоприємних факторів. Наявність фармакодинамічної дії дозволяє додавати ПДВ у склад комплексної фармакотерапії різних захворювань наряду зі спеціальними засобами лікування у якості допоміжних засобів симптоматичної або патогенетичної терапії.

Показниками до застосування ПДВ є:

- гіпо- і авітамінози;

гіпо- і авітамінозоподібний стан та симптоми;

- захворювання стресового генеза і ослаблення загального опору організму;

- захворювання з симптомами , патогенетично пов’язані із фармакодинамічної дією ПДВ.

Протипоказанням та обмеженням до вживання є:

схильність до алергії, підвищена чутливість ;

патологія нирок і сечовивідних шляхів (особливо для вітамінів “кислот”);

вагітність – для вітамінів А і D3 у ранні строки і вітаміну К – у пізні;

цукровий діабет – для нікотинової та аскорбінової кислот.

Несумісність вітамінів з деякими лікарськими засобами.

ПДВ	З чим несумісний	У чому виявляється
Ретинол	Тироксин Естрогени, пероральні контрацептиви	Пригнічення виділення тиреотропного  гормону гіпофіза, зниження основного обміну Накопичення вітаміну А, гіпервітаміноз А
Кальциферол	Тіазидні діуретики Протиепілептичні Серцеві глікозиди	Гіперкальциємія Гіповітаміноз D3, остеомаляція Кумуляція
Токоферол	Антикоа- гулянти непрямої дії Ергокальціферол	Підсилення гіпопротромінемії Окисляє токоферол

Взаємодія вітамінів між собою.

Під впливом токоферолу ацетату всмоктування ретинолу (вітаміну А) у кишечнику підсилюється, концентрація вітаміну А в печінці і в тканинах підвищується. Метаболізм ратинова уповільнюється завдяки антиоксидантним властивостям вітаміну Е. Великі дози токоферолу можуть попередити розвиток А-гіпервітамінозу, а також послабити симптоми його прояву.

Фізико-хімічні властивості.

Вітамін А:

Являє собою проізводні групи палеїнових сполук та групи терпенів. Чисті препарати вітаміну А являють собою світло-жовті в´язкі олії або світло-жовті кристали ігольчатої форми. Добре розчиняється в жирах та жиро розчинниках – бензині, ефірі, хлороформі, ацетоні та ін.; погано розчиняється у воді.

Ретинол руйнується ультрафіолетовим промінням і легко окислюється киснем повітря, особливо у присутності мінеральних кислот. З підвищенням температури руйнування прискорюється. Без кисню при температурі 100˚C і вище ретинол не руйнується. Прогіркання жирів супрводждується руйнуванням вітаміну А. Присутність аскорбінової кислоти і особливо вітаміну Е захищають ретинол від руйнування.

Хімічна структура:

Вітамін D3:

Являє собою проізводні групи стеринів. У природі він частіше знаходиться у вигляді провітаміну – ергостеролу, який на сонячному світлі або при ультрафіолетовому опроміненні переходить у вітамін D (D2 та D3).

Вітамін D – це безбарвні кристали, розчинні у маслах, ефірі, спирті та інших органічних розчинників, але не розчинні у воді. Вітамін D має стійкість до лугів , але руйнується у присутності мінеральних кислот. Не дуже висока температура та кисень повітря не руйнують вітамін.

Хімічна структура:

Вітамін Е:

Безбарвна , в’язка масляниста речовина. Нерозчинний у воді, розчиняється у жирах, маслах. Руйнується у прогорьклім маслі та під дією ультрафіолетових променів. Вітамін Е зберігається в лугах та кислотах, не руйнується при підвищенні температурі.

Хімічна структура:

Фізіологічне значення.

Вітамін А:В першу чергу вітамін А потрібен для забезпечення нормального функціонування тканин епітелію. При його відсутності спостерігається так звана кератинізація, тобто метаплазія епітелію кожи слизових оболонок у багатошаровий плаский ороговіваючий епітелій. Це пов’язано з порушенням окисних процесів. Кожа та слизові оболонки при цьому втрачає вологість та становляться сухими та рогоподібними. Сухість слизових оболонок пояснює ураження очей , відоме під назвою ксерофтальмії (“сухість очей”) та кератомаляції (пом’якшення рогової оболонки). Виникаюча при недостачі вітаміну А сухість кожи та слизових оболонок сприяє легкому ушкодженню епітелію, полегшує проникнення інфекції. Зниження бар’єрної функції кожи до інфекції, у свою чергу, призводить до виникнення дерматитів, а сухість слизових оболонок дихальних шляхів сприяє появі бронхітів, катарів дихальних шляхів і т. д. , тобто при цьому знижається місцевий опір до інфекції. Брак вітаміну А може призвести о зміни слизових оболонок сечового та жовчного міхурів , що є сприяючим фактором для відкладення каменів.

Він приймає участь в утворенні зорового пурпуру (родопсину) сітчатки ока. Зоровий пурпур являє собою сполучення вітаміну А та білку. На світлі він розходжується, розпадаючись на вітамін А і білок. У темряві він знову ресинтезується із цих же складових частин. Цей цикл розпаду та відновлення зорового пурпуру проходить через проміжний продукт ретинен (оранжевий пігмент) та є неперервним. Однак при цьому у процесі зору частина вітаміну А необратимо втрачається. Тобто для нормального функціонування очей необхідно безперервно додавати нові його порції. При недостатньому потраплянні цього вітаміну відновлення зорового пурпура іде повільно, з великими труднощами, з чим і пов’язано порушення пристосування очей до темряви. Це призводить до появи нічної сліпоти (гемералопії), яка характеризується поганим зором у смерках та при поганому освітленні.

У дослідах на тваринах встановлено, що при недостачі в організмі вітаміну А уповільнюється ріст, падає вага, росте загальна слабкість і тварина гине. При своєчасній додачі вітаміну у їжу ріст та вага тварини відновлюється, що дало можливість називати вітамін А “фактором росту”.

Вітамін D3: на сучасному етапі можна виділити три групи процесів, які регулюються цим вітаміном:

Він приймає участь у регуляції проліферації та диференціації клітин всіх органів та тканин, у тому числі і клітин крові;

Вітамін D3 є одним із основних регуляторів процесів обміну у організмі : білкового, ліпідного, мінерального. Він регулює синтез рецепторних білків. Ферментів, гормонів, причому не лише кальцій регулюючих , але й тиротропіна, глюкокортикоїдів, пролактина, гастрична, інсуліну та інших.

Вітамін D3 відповідає за підтримання функціональної активності багатьох органів та систем органів, у тому числі серцево-судинної системи, шлунково-кишечного тракту, печінки, підшлункової залози і т.д.

Доведено, що для прояву біологічної активності вітаміну D3 останній проходить два етапи перетворень з утворенням його активних метаболітів. Перший етап перетворення вітаміну здійснюється головним чином у печінці. Цим органом поглинається із кровотоку до 70% вітаміну D3 , який розподіляється по клітинам печінки – ретиколоцитам і гепатоцитам. Перетворення вітаміну D3 у його активний метаболіт (250НD3 )здійснюється у гепатоцитам. Ретикулоцити по відношенню до вітаміну виконують роль депо, звідкіля він поступово транспортується в гептацити. Активна форма вітаміну D3 , що утворилася у печінці, переноситься за допомогою транспортних білків у нирки, де піддається подальшому перетворенню з утворенням гормонально активних сполук.

При дефіциті вітаміну D3 в організмі порушується мінеральний обмін, імунна резистентність , структурно-функціональна активність клітинних і субклітинних мембран, що може призвести до рахіту, хронічної патології органів дихання, порушенню серцево-судинної системи.  

Доведено, що недостачу вітаміну D3 не можна поповнити за рахунок їжі та УФ-проміння, тому вважається доцільним застосування препаратів, що містять цей вітамін.

Вітамін Е: регулює нормальний розвиток і функції епітелію статевих залоз та розвиток ембріону. Механізм дії до кінця ще не виявлений. Вважають, що він відіграє роль у ліпідному обміні та приймає участь у синтезі складної молекули хроматика у клітинних ядрах. Має деяке відношення до передньої долі гіпофіза: підсилює дію прогестерона. Впливає на функцію та будову гладкої та поперечнополосатої мускулатури (у тому числі і серцевого м’яза). Обмін речовин у м’язах тісно пов’язаний з каталітичними функціями вітаміну Е; він є активним проти окислювальним засобом антиоксидантом), гальмує обмін білків, нуклеїнових кислот і стероїдів. Спостерігали позитивну дію у відновленні крові: підвищується рівень гемоглобіну та еритроцитів.

Між вітамінами Е і А існує сінегізм : у присутності вітаміну Е вітамін А краще засвоюється організмом, його епітелізуюча здатність збільшується, з іншого боку, вітамін А підсилює специфічні антистерилітетні властивості вітаміну Е.

Методи отримання .

Синтез вітаміну А через 2,6,6-тирметилциклогексанон.

Виходячи з триметициклогексанону, який при дії ацеталіду натрі у рідкому аміаку дає 2,6,6-триметил-1-етинілциклогексанол-1. Останній конденсують за реакцією Грин”яра із кетоном С9 у гліколь С20 , який у кислому середовищі проходить через аллільне перегрупування. При відновленні гліколю дією алюмогідриду літію і ацетилування отримують моноацетат дегідратація якого за допомогою р-толуолсульфокилоти дає продукт, що містить 50% вітаміні А-ацетату. Синтез здійснюється за наступною схемою:

Синтез вітаміну А із β-іонону через альдегід С14.

Синтез складається із наступних стадій:

синтез β-іонона;

синтез альдегіду С14;

синтез ацетиленового карбонілу;

синтез вітаміну А або його ацетату.

Синтез β-іонона :вихідною сировиною для синтезу вітаміну А є витраль, який отримують із лемонграсовою чи коріандровою олією.Під час конденсації цитраля і ацетону у присутності лага отримують псевдоіонон. Останній під дією мінеральних кислот (концентрованою Н2 SО4) циклується з ізомеризацією у β-іонон за наступною схемою:

Синтез альдегіду С14: β-іонон конденсують із хлороцтовим ефіром під впливом метилату натрію за реакцією Дарзана у альдегід С14. Реакція проходить через проміжну нестійку сполуку – гліцидний ефір, який після омилення та декарбоскилювання на холоді дає альдегід С14, згідно до наступної схеми:

Синтез ацетиленового карбонілу: синтезують шляхом конденсації метилвінілкетону і літій ацетату у рідкому аміаку у присутності ацетилену (під тиском). Синтез метилвінілкетону здійснюють шляхом конденсації ацетону і мурашиного альдегіду у присутності лугу із наступною дегідратацією фосфорною кислотою. Синтез ацетиленового карбінолу ведуть за наступною схемою:

Синтез вітаміну А–ацетату: існує три варіанти отримання вітаміну А-ацетету із альдегіду С14 шляхом конденсації його:

а) із третинним ацетиленовим карбінолом

б) із первинним ацетиленовим карбінолом

в) із літійацетилідом, а потім із 4-ацетооксбутанон-2.

Із вказаних варіантів найкращі результати отримані при використанні другого варіанту із первинним ацетиленовим карбінолом за реакцією Грин”яра.При цьому утворюється ацетиленовий гліколь С20 (т. пл. 59ºС) з високим виходом.

Його піддають у присутності частково дезактивованого паладієвого каталізатора селективній гідрогенізації. При цьому ацетиленовий зв’язок гліколю С20 гідрогенизується до етиленового, інші ненасичені зв’язки у молекулі не руйнуються.

Гліколь далі частково ацилюють у присутності піридину при 0º і отримують гліколь-моноацетат (т. пл. 74º).

Останній піддають дегідратації хлорокисом фосфору у присутності піридину.

Синтез вітаміну А-ацетату відбувається за наступною схемою:

Синтез вітаміну Е.

1.Токоферол та його аналоги на основі синтетичного ізопренового каучуку:

Даний синтез пропонується на базі нафтохімічної сировини: триметілгідрохінону і синтетичного ізопренового каучуку. Синтез ізопренового фрагменту здійснюють повним озонуванням ізопренового каучуку (І) до левулинового альдегіду (ІІ). Після захисту альдегідної групи у вигляді ацеталя, кетон (ІІІ) притягується у конденсацію із вініл магній бромідом та із 50% виходом отримуємо вінілкарбілол (ІV). Конденсація вінілкарбілолу (ІV) із триметилгідрохіноном до хромонів здійснюється у кислому середовищі у системі мурашина кислота-оцтова кислота. Реакція проходить з утворенням хромонового циклу ,що є у другому положенні моноізопреновий фрагмент, який є аналогом токоферолу. Було встановлено, що конденсація сполуки (ІV) з вінвлкарбінолом у традиційних умовах проходить неоднозначно. Наряду з цілеспрямованою конденсацією спостерігається знімання ацетильного захисту до альдегіду , який також конденсується за електрофільним механізмом у ароматичне кільце, утворюючи таким чином суміш продуктів (V) та (VІ) у відношенні 1:1. Щоб виключити знімання ацетильного захисту було проведена реакція сполучення речовини ІV з триметилгідрохіноном у гептані на алюмосилікатному каталізаторі “цеокар-10” , який має більш м’які кислі властивості , але в таких умовах спостерігається неоднозначність процесу з отриманням двох продуктів. Продукти конденсації V і VІ були розділені хроматографією на SіО2 . Встановлено, що в цих умовах переважно утворюється продукт V (до70%) і на 30% проходить конденсація по альдегідній групі. Структура отриманих сполук підтверджена на ІЧ- та ПМР-спектрах.

 

2.Технологія синтезу вітаміну Е каталіз гелями оксидів металів.

Схема синтезу токоферолу базується на окисленні 2,3,6-триметилфенолу (ІІ) з подальшою гетероцилізацією 2,3,6-триметилфенолу (ІІ) киснем активованим солями міді та конденсацією гідрохінону (ІІІ) з ізфітолом у присутності гелів оксидів металів:

Гелі оксидів металів, як каталітично активні середовища , мають переваги гомогенних і гетерогенних каталізаторів: доступність активних центрів у всьому об’ємі каталітичного середовища ,ефективність масо- і теплообміну, простоту виділення частинок від продуктів реакції.