Коронарний синдром Х: патогенетичні механізми, діагностика та ефективність терапії інґібіторами анґіотензин-перетворювального ферменту при тривалому спостереженні

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ¢Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ІМЕНІ О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

ЗАХАРОВА ВАЛЕНТИНА ІГОРІВНА

УДК 616.124.2-008.6-092-07-08:615.355

КОРОНАРНИЙ СИНДРОМ Х: ПАТОГЕНЕТИЧНІ МЕХАНІЗМИ, ДІАГНОСТИКА ТА ЕФЕКТИВНІСТЬ ТЕРАПІЇ ІНҐІБІТОРАМИ АНҐІОТЕНЗИН-ПЕРЕТВОРЮВАЛЬНОГО ФЕРМЕНТУ ПРИ ТРИВАЛОМУ СПОСТЕРЕЖЕННІ

14.01.11 – кардіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2008

Дисертацією є рукопис

Робота виконана на базі кафедри госпітальної терапії №1 з курсом післядипломної підготовки з кардіології та ревматології Національного медичного університету імені О.О. Богомольця.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, член-кореспондент АМН України, професор Амосова Катерина Миколаївна, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної терапії №1 з курсом післядипломної підготовки з кардіології та ревматології, м. Київ.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Лизогуб Віктор Григорович, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри факультетської терапії № 2, м. Київ,

доктор медичних наук, професор Жарінов Олег Йосипович, Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра кардіології та функціональної діагностики, м. Київ.

Захист відбудеться “20” березня 2008 року о 14.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д. 26.003.08 при Національному медичному університеті імені О.О. Богомольця МОЗ України (03057, м. Київ, просп. Перемоги, 34).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного медичного університету імені О.О. Богомольця МОЗ України за адресою: 03057, м. Київ-57, вул. Зоологічна, 1.

Автореферат розісланий “19” лютого 2008 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, доцент Мальчевська Т.Й.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Ішемічна хвороба серця (ІХС) займає провідне місце в структурі смертності та тимчасової втрати працездатності від серцево-судинних захворювань дорослого населення (Коваленко В.М., 2004). Ці дані спонукають до подальшого вдосконалення методів діагностики та лікування ІХС. Впровадження коронарографії (КГ) призвело до прогресу в розумінні коронарної патофізіології. У 10-30% хворих зі стенокардією та ішемічними змінами на електрокардіограмі (ЕКГ) при навантажувальних тестах, яким проводять КГ, було відсутнє атеросклеротичне ураження коронарних артерій (КА), що властиво для коронарного синдрому Х (Kaski J.C., 2004). До цього часу ведуться дебати щодо того, чим є коронарний синдром Х – раннім проявом АС КА чи окремою формою ІХС (Cox I.D., 2000). За даними деяких дослідників у цієї категорії хворих відмічається не завжди сприятливий перебіг ІХС по відношенню до розвитку інфаркту міокарда та коронарної смерті (Bugiardini R., 2004), інші відмічають досить сприятливий прогноз у подібних хворих (Lanza G.A., 2007). В будь-якому випадку беззаперечними є погіршення якості життя, низька ефективність традиційної антиангінальної терапії та висока частота госпіталізації (Kaski J.C., 2002). Останнім часом значна увага в розумінні механізмів ішемії міокарду у хворих з ІХС приділяється ендотеліальній дисфункції (ЕД), яка може передувати розвитку атеросклерозу й сприяти його прогресу (Лутай М.І., 2001). Але кількість досліджень, які визначають дисфункцію ендотелію, у хворих з коронарним синдромом Х дуже обмежена.

У хворих на ІХС атеросклеротичного ґенезу було встановлене суттєве патогенетичне та прогностичне значення збільшення активності симпатичного відділу вегетативної нервової системи, що споріднено зі збільшеним ризиком розвитку інфаркту міокарда та раптової смерті (Коваленко В.М., 2006). У хворих з коронарним синдромом Х подібні дослідження не проводились. В літературі відсутні приклади порівняльного аналізу коронарного резерву за даними різних стрес-тестів, вегетативного забезпечення та функціонального стану ендотелію у хворих з КСХ та ІХС внаслідок початкового коронарного АС. У разі проведення подібного аналізу була б отримана можливість розробки інформативних неінвазивних методів діагностики коронарного синдрому Х без застосування КГ, що важливо для розпізнавання даного захворювання в клінічній практиці. Досі відсутня науково обґрунтована методика патогенетичного лікування хворих з КСХ.

Останнім часом був виявлений позитивний вплив інґібіторів анґіотензин-перетворювального ферменту (І-АПФ) на клінічні прояви та функціональний стан ендотелію у хворих з ІХС атеросклеротичного ґенезу (EUROPA, 2003). Доцільним є вивчення їх клінічної ефективності, впливу на коронарний резерв, функціональний стан серця та судин при КСХ.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконувалась в рамках комплексної науково-дослідницької теми кафедри госпітальної терапії №1 з курсом післядипломної підготовки з кардіології та ревматології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця „Біохімічні механізми регуляції функції ендотелію у хворих з різними варіантами серцевої недостатності” (№ державної реєстрації 0105U003278). Автор є співвиконавцем зазначеної роботи.

Мета дослідження. Оптимізація діагностики коронарного синдрому Х на основі визначення особливостей клінічного перебігу, неінвазивних маркерів атеросклерозу, стану ендотеліальної функції, вегетативної регуляції серцевого ритму, коронарного резерву; оцінка зміни цих показників під впливом довготривалої терапії І-АПФ.

Завдання дослідження:

1.             Визначити частоту факторів ризику серцево-судинних захворювань, особливості клінічного перебігу та наявність неінвазивних маркерів АС у хворих з КСХ в порівнянні з початковим АС КА.

2.             Визначити особливості змін стану ендотеліальної функції (ендотелій-залежної та ендотелій незалежної вазодилятації) за даними ультразвукового дослідження плечової артерії; вегетативної регуляції серцевого ритму за даними оцінки варіабельності серцевого ритму (ВСР) у спокої та при проведенні антиортостатичної проби у хворих з КСХ; оцінити їх роль у патогенезі цього захворювання та клінічне значення.

3.             Оцінити коронарний резерв у хворих з КСХ та при початковому АС КА за даними тредміл-тесту, стрес-ехокардіографічного тесту з дипіридамолом та холтерівського моніторингу ЕКГ.

4.             На основі отриманих результатів розробити алгоритм діагностики КСХ та його диференційної діагностики з початковим АС КА, рекомендації з патогенетичного обґрунтування лікування подібних хворих.

5.             Визначити вплив лікування І-АПФ периндоприлом впродовж 6-12 місяців на клінічні прояви, толерантність до фізичного навантаження, стан ендотеліальної функції та вегетативної регуляції серцевого ритму з КСХ.

Об’єкт дослідження: ІХС різного ґенезу (КСХ та атеросклероз КА).

Предмет дослідження: клінічний перебіг КСХ, неінвазивні маркери АС, функція ендотелію, вегетативна регуляція серцевої діяльності, коронарний резерв в динаміці спостереження на тлі лікування І-АПФ периндоприлом та за його відсутності.

Методи дослідження: загальноклінічне обстеження; лабораторне обстеження (рівень загального холестерину, тригліцеридів, пероральний глюкозотолерантний тест (ПГГТ); мультиспіральна комп’ютерна томографія (МСКТ) КА з метою визначення вмісту кальцію в них; визначення товщини комплексу інтима-медіа (КІМ) загальної сонної артерії; тест з дозованим фізичним навантаженням (тредміл-тест); стрес-ехокардіографічний тест (СЕТ) з дипіридамолом; холтерівський моніторинг (ХМ) протягом 24 годин; оцінка ВСР в стані спокою та при антиортостатичній пробі; УЗД плечової артерії з метою визначення ендотелій-залежної та ендотелій незалежної вазодилятації (ЕЗВД та ЕНЗВД); КГ; статистичні та математичні методи обробки даних.

Наукова новизна одержаних результатів. В результаті проведених досліджень вперше на достатньо великому клінічному матеріалі вивчено частоту основних факторів ризику серцево-судинних захворювань, особливості клінічного перебігу, неінвазивні маркери атеросклерозу у хворих з КСХ в порівнянні з такими при початковому атеросклеротичному ураженні КА. Встановлено, що у хворих з КСХ у порівнянні з початковим АС КА відмічається менша частота всіх класичних факторів серцево-судинного ризику, крім порушення толерантності до глюкози; клінічні прояви характеризуються наявністю стенокардії в спокої в 65% випадків, тривалістю одного нападу стенокардії більше 10 хвилин у 60% випадків та відсутністю позитивного ефекту від нітрогліцерину в 62,5% випадків; при дослідженні неінвазивних маркерів АС виявлено відсутність проявів подібного у хворих з КСХ.

Вперше вивчено особливості ішемії міокарда у хворих з КСХ за результатами навантажувального тестування, стрес-ехокардіографії з дипіридамолом та холтерівського моніторингу ЕКГ. Встановлено, що для хворих з КСХ характерними є зниження толерантності до фізичного навантаження, більш виражене, ніж у хворих з початковим АС КА; відсутність регіональних порушень скоротливості міокарда при наявності ішемічних змін на ЕКГ при СЕТ з дипіридамолом та наявність безбольової ішемії міокарду при ХМ ЕКГ.

В результаті порівняльної комплексної оцінки стану ендотеліальної функції та вегетативної регуляції діяльності серцево-судинної системи у хворих з КСХ та початковим АС КА вперше встановлено наявність більш виражених порушень ендотелій-залежної вазодилятації та вегетативного балансу у хворих з КСХ.

Вперше показано, що довготривале (впродовж 6-12 місяців) лікування хворих з КСХ І-АПФ периндоприлом призводить до зменшення клінічних проявів захворювання, нормалізації ендотеліальної функції, вегетативного забезпечення діяльності серця та покращення фізичної працездатності.

Практичне значення отриманих результатів. Запропоновано новий алгоритм діагностики КСХ, з включенням на етапі неінвазивного обстеження хворих зі стенокардією та позитивним результатом навантажувального тесту в якості скринінгового тесту МСКТ КА, негативний результат якого дозволяє діагностувати це захворювання з точністю 96,2% без проведення інвазивного обстеження – КГ (патент України № 26049).

Обґрунтовано доцільність застосування в лікуванні таких пацієнтів І-АПФ периндоприлу в дозуванні 4-8 мг на добу, що дозволяє, виходячи з оцінки його позитивного впливу на функціональний стан ендотелію та вегетативне забезпечення діяльності серця й фізичну працездатність, зменшити клінічні прояви захворювання та покращити якість життя.

Впровадження результатів дослідження в практику. Практичні рекомендації, які базуються на основних положеннях дисертації, були впроваджені в практику роботи відділень кардіологічного профілю Центральної міської клінічної лікарні м. Києва.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем самостійно було розроблено методику обстежень; проведено клінічне та інструментальне обстеження (ехокардіографія в спокої, ультразвукове дослідження загальної сонної артерії та стану ендотеліальної функції плечової артерії) всіх хворих в динаміці спостереження та лікування й осіб групи порівняння; виконано патентно-інформаційний пошук, результати якого представлені в розділі „Огляд літератури”. Здійснені статистична обробка й науковий аналіз отриманих результатів, на основі яких підготовлені до друку всі наукові статті в фахових виданнях, підготовлена до захисту дана дисертація. Здобувач не використовував ідеї або розробки співавторів публікацій.

Апробація результатів дослідження. Основні положення та результати дисертації доповідались на спільному засіданні співробітників кафедри госпітальної терапії №1 з курсом післядипломної підготовки з кардіології та ревматології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця (протокол №11 від 23 листопада 2007 року) та на засіданні Апробаційної ради Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця “Загальні питання внутрішніх хвороб” (протокол №106 від 18 грудня 2007 року).

Публікація матеріалів дослідження. За матеріалами дисертації опубліковано 5 наукових статей у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України; надруковано тези 3 доповідей в матеріалах конгресів та конференцій; отримано 1 деклараційний патент України.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 164 сторінках друкованого тексту. Робота побудована за класичним типом й складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, аналізу результатів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел. Дисертація ілюстрована 23 таблицями та 23 малюнками. Список літературних джерел містить 236 робіт, зокрема 40 – кирилицею й 196 – латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Дана робота базується на обстеженні 70 хворих на ІХС різного генезу, з них 40 хворих з КСХ та 30 хворих з початковим АС КА. Хворих відібрали з 975 осіб, яким під час лікування в кардіологічних відділеннях Центральної міської клінічної лікарні м. Києва в період з 2003 по 2005 рік проводилась КГ з приводу болю в ділянці серця. Після проведення КГ за 48 годин до початку всіх обстежень хворим відмінили всі антиангінальні препарати та І-АПФ. Дозволявся прийом нітрогліцерину для лікування нападів стенокардії, в разі прийому цього препарату обстеження відкладалось на 24 години. Середня тривалість перебування пацієнта в клініці склала 12,4±1,8 доби.

Діагноз КСХ встановлювався на підставі скарг на ангінозний біль в грудній клітині; відсутності змін КА (гладенький контур та відсутність нерівностей стінки) при проведенні КГ, та їх спазму за даними проби з гіпервентиляцією; наявності депресії сегмента ST>1 мм на ЕКГ під час проведення тредміл-тесту, у відповідності до критеріїв Європейської асоціації кардіологів та ACC/АНА. У хворих виключались інші захворювання серцево-судинної системи та будь-яка тяжка супутня патологія, зокрема цукровий діабет. У пацієнтів були виключені інші причини болю в грудній клітині. Середній вік хворих з КСХ становив 52,4±1,3 років (від 40 до 66 років); з них 18 чоловіків (45%) та 22 жінки (55%).

До групи з початковим АС КА увійшли хворі зі скаргами на ангінозний біль в грудній клітині, у яких при проведенні КГ виявлялось 1-2 судинне АС ураження КА зі стенозами в межах 20-50% (гемодинамічно незначущі стенози). Хворих з нестабільною стенокардією до роботи не включали. Середній вік хворих з початковим АС КА становив 54,6±1,3 років (від 49 до 68 років); з них 16 чоловіків (53,3%) та 14 жінок (47,7%).

Хворі обох груп були порівнюваними за віком та статтю. Жоден з обстежених нами хворих обох груп не переносив гострого інфаркту міокарда та не мав клінічних ознак хронічної серцевої недостатності та/або систолічної дисфункції лівого шлуночка за результатами ЕхоКГ.

Нормативні величини були отримані при обстеженні 30 практично здорових осіб з незміненими КА при проведенні КГ та негативною пробою на ІХС за результатом тредміл-тесту. Середній вік здорових осіб становив 51,7±1,4 років (від 30 до 65 років); з них 15 чоловіків (50%) та 15 жінок (50%).

За порядком надходження до клініки хворих з КСХ було рандомізовано на дві групи. До I групи увійшли 20 хворих, які отримували периндоприл (препарат “Престаріум” компанії “Servier”, Франція) в початковій дозі 4 мг (один раз на добу) зі збільшенням дози до 8 мг за умови переносимості, в першу чергу за показниками артеріального тиску. Середня добова доза периндоприлу у I групі склала 6,9±0,4 мг. До II групи увійшли 20 хворих, які не отримували периндоприл. Хворі обох груп не отримували жодного препарату, окрім нітрогліцерину для зняття нападу стенокардії. Хворі I та II груп були порівнюваними за віком, статтю, розповсюдженістю основних факторів ризику ССЗ та показниками гемодинаміки. Період спостереження склав від 6 до 12 місяців (в середньому 8,0±1,7 місяця).

У відповідності до мети дослідження методи, окрім загальноклінічного обстеження, включали в себе ЕКГ у 12 відведеннях, тредміл-тест, СЕТ з дипіридамолом, ХМ ЕКГ, оцінку товщини КІМ загальної сонної артерії, УЗД плечової артерії з метою визначення ЕЗВД та ЕНЗВД, МСКТ КА з метою визначення вмісту кальцію в них та лабораторні методи (визначення рівня загального холестерину та тригліцеридів, ПГТТ), КГ.

Оцінку функціонального класу (ФК) стенокардії у хворих з КСХ проводили згідно з клінічною класифікацією стенокардії Канадського серцево-судинного товариства (1976 р.).

Для оцінки ступеня надлишкової маси тіла визначали індекс маси тіла (ІМТ), який розраховували як відношення маси тіла (в кілограмах) до квадрату зросту (в метрах). ІМТ, що перевищував 24,9 кг/м², розцінювали як ознаку наявності надлишкової ваги; ІМТ, який перебільшував 30,0 кг/м², як ожиріння.

З метою виявлення порушення толерантності до глюкози проводили 2-х годинний ПГГТ з визначенням рівня глюкози крові натще (через 60 та через 120 хвилин після перорального навантаження глюкозою в дозі 1 г/кг, не більше 70 г). Нормальна толерантність до глюкози визначалась, якщо рівень глюкози натще становив <6,1 ммоль/л, через 120 хвилин після навантаження <7,8 ммоль/л. Порушення толерантності до глюкози визначалось в тому випадку, коли рівень глюкози натщесерце був <7,0 ммоль/л, глюкоза крові через 120 хвилин ≥7,8 ммоль/л, але не більше 11,1 ммоль/л.

Товщину КІМ вимірювали за допомогою УЗ сканеру Aloka 5000 Pro Sound (Японія) лінійним датчиком з частотою сканування 7,0 Мгц в трьох точках: 1,0 см, 1,5 см, 2,0 см від біфуркації загальної сонної артерії праворуч та ліворуч; після цього розраховували середній показник. Потовщення КІМ≥0,8 мм розцінювалось як маркер АС процесу.

Вміст кальцію в КА визначався за допомогою МСКТ на томографі “Somatom Volum Zoom” (компанія “Siemens”, Германія) з використанням програми “Calcium scoring”. Кількісну оцінку кальцію проводили за способом Агатсона: на кожному зрізі кальцифікати визначали як ділянку площею >1,03 мм² з рентгенівською щільністю >130 од. Х. Інтерпретацію кальцієвого індексу (КІ) проводили у відповідності до шкали клініки Мейо.

Тредміл-тест проводився вранці, натще, у відповідності до симптомобмеженого протоколу Bruce за допомогою комплексу для проведення навантажувальних тестів на базі електрокардіографу Bioset 8000 plus (Германія) та бігової доріжки Woodway-15 (Германія). Критерієм позитивної проби були ішемічні зміни на ЕКГ у вигляді горизонтальної депресії сегменту ST більше 1 мм на відстані 60-80 мс від точки J. Визначався рівень навантаження, який вимірювали в метаболічних одиницях поглинання кисню (1 МЕТ=3,6 мл/кг/хв), та тривалість навантаження (в хвилинах). Розрахунок подвійного добутку (ПД) здійснювався шляхом множення систолічного АТ за Коротковим М.С. на частоту серцевих скорочень (ЧСС) у спокої та на останньому виконаному ступені навантаження.

Дослідження ВСР проводилось у відповідності до рекомендацій European Society of Cardiology та North American of Pacing and Electrophysiology (1996). Обстеження проводили за допомогою апаратно-програмного комплексу Schiller CS-100 (Швейцарія) з використанням вбудованого програмного забезпечення. Вимірювання показників проводилось за 128 інтервалами NN у спокої та при навантаженні об’ємом за рахунок пасивного підйому нижніх кінцівок під кутом 45^о (антиортостатична проба за Воронковим Л.Г. (2000 р.)). Визначали показники лінійного розподілу: середню тривалість інтервалу N-N (N-Nсер); стандартне відхилення інтервалів NN (SDNN); квадратний корінь середнього значення квадратів різниці тривалості послідовних інтервалів NN (RMSSD); відношення кількості інтервалів NN, які відрізнялись від сусідніх більш ніж на 50 мс, до загальної кількості інтервалів NN (pNN50). Серед показників спектрального аналізу серцевого ритму визначали питому вагу хвиль високої частоти HF (0,15-0,35 Гц) та низької частоти LF (0,05-0,15 Гц) в умовних одиницях (у.о.) й у відсотках до загальної потужності спектру з урахуванням хвиль наднизької частоти. Хвилі наднизької частоти VLF для окремого аналізу не обирались. Розраховували співвідношення хвиль низької та високої частоти – LF/HF в у.о. Під час проведення антиортостатичної проби визначались зміни вищевказаних показників ∆SDNN, ∆RMSSD, ∆pNN50, ∆HF, ∆LF/HF (у %).

З метою визначення ішемії проводили ХМ ЕКГ протягом 24 годин. ХМ проводилось за допомогою апаратно-програмного комплексу „Schiller CS-100” (Швейцарія) з використанням рекордера МТ-3 в V1 та V5 відведеннях при поступленні. Визначали кількість больових та безбольових епізодів ішемії міокарду (БІМ, ББІМ), їх сумарну тривалість, середню тривалість кожного епізоду, а також середню величину депресії сегменту ST.

СЕТ з дипіридамолом проводили за загальноприйнятою методикою, запропонованою Рісаno E. et al. Розчин дипіридамолу 0,5% (виробництва “ОЗ ГНЦЛ”, Україна) вводили внутрішньовенно за допомогою шприцевої помпи Aztech 10s (Латвія) в дозуванні 0,56 мг/кг за 4 хвилини (1 ступінь), та 0,28 мг/кг за 2 хвилини (II ступінь), перерва між ступенями складала 4 хв. Контроль регіональної скоротливості лівого шлуночка (ЛШ) проводився в двомірному режимі на УЗ сканері Aloka 5000 Pro Sound (Японія) датчиком з частотою 3,5-МГц за 16-ти сегментарною моделлю, запропонованою Schiller N.B. et al (1989). Обробку ЕхоКГ проводили з використанням вбудованої DMS-станції з записом на магнітооптичний носій для подальшого обчислювання та архівації. Пробу вважали позитивною за умови наявності на ЕКГ депресії ST>1 мм за ішемічним типом та/або при появі порушень локальної скоротливості в двох чи більше сегментах при проведенні ЕхоКГ.

Визначення функції ендотелію проводилось за методикою, запропонованою Celermajer D.S. et al. на УЗ сканері Aloka 5000 Pro Sound (Японія) лінійним датчиком з робочою частотою 13 МГц. Ендотелій-залежну вазодилятацію (ЕЗВД) визначали на 90 с. після 5 хв. компресії плечової артерії тиском 300 мм. рт. ст. шляхом розрахунку відсотка зміни діаметру артерії в порівнянні з вихідним. Ендотелій-незалежну вазодилятацію (ЕНЗВД) визначали як максимальну величину відсотка розширення артерії на протязі 5 хвилин після сублінгвального прийому 0,5 мг нітрогліцерину при щохвилинній реєстрації.

Селективну поліпозиційну КГ виконували перкутанним чрезстегновим доступом за методикою Judkins M. на агіографічній установці Philips Integris 3000 (Голландія) з використанням неіонного контрасту “Ультравіст” (Schering, Германія).

Статистичну обробку отриманих результатів здійснювали на персональному комп᾿ютері з програмним забезпеченням SPSS 15.0.1 (Statsoft, США) та Excel 2003 (Microsoft, США) з використанням стандартних методів варіаційної статистики, які включали в себе обробку за Колмогоровим-Смірновим (для непов’язаних сукупностей) та Вілкоксона (для пов’язаних). Достовірність розбіжностей між середніми величинами оцінювалась за допомогою довірчого коефіцієнту Стьюдента (t). Для оцінки ступеня взаємозв’язку між парами незалежних ознак використовувався коефіцієнт вибіркової кореляції Пірсона (r). Всі середні величини в таблицях та тексті наведені у вигляді М±m. Інформативність діагностичних та прогностичних ознак оцінювалась шляхом визначення чутливості, специфічності та передбачувальної цінності за загальноприйнятими формулами.

Результати досліджень та їх обговорення. Більшу половину хворих (55%) з КСХ складали жінки, серед яких 20 (90,9%) перебували в менопаузі. Варто зауважити, що до групи з початковим АС КА жінки добирались додатково з метою виключення впливу статі на результати досліджень. Таким чином, чоловіча стать як фактор ризику серцево-судинних захворювань в даній роботі не оцінювалась. Серед факторів серцево-судинного ризику у хворих з КСХ, в порівнянні з хворими з початковим АС КА, частіше зустрічається порушення толерантності до глюкози (відповідно 22,5% та 10,0%; p<0,05), при меншій частоті інших факторів: вік>50 років (відповідно 52,5% та 80%; p<0,05), обтяжена за ІХС спадковість (відповідно 37,5% та 60,0%; p<0,05), надлишкова маса тіла (відповідно 62,5% та 90,0%; p<0,05), паління (відповідно 10,0% та 33,3%; p<0,05), артеріальна гіпертензія (відповідно 10,0% та 43,3%; p<0,05), гіперхолестеринемія (відповідно 45,0% та 63,3%; p<0,05). Отримані результати свідчать про те, що розповсюдженість факторів серцево-судинного ризику (окрім порушення толерантності до глюкози) серед хворих з КСХ значно менша, ніж у хворих з початковим АС КА. Цей результат є свідченням проти гіпотези, яка говорить про те, що КСХ є раннім проявом АС КА. Необхідно відмітити, що підвищення частоти порушення толерантності до глюкози у хворих з КСХ в порівнянні зі здоровими відбувалось при незміненій масі тіла.

Аналіз особливостей клінічних даних показав, що першим та єдиним симптомом у всіх хворих з КСХ була стенокардія, яка за своїми характеристиками (локалізація, іррадіація, зв᾿язок з фізичним навантаженням та емоціями) подібна до стенокардії у хворих на ІХС атеросклеротичного ґенезу. Однак, ангінозний біль мав свої особливості: виникнення стенокардії в спокої у значної частини хворих (65%); довша тривалість ангінозного нападу (від 10 до 60 хвилин, в середньому 18,3±1,6 хвилин); відсутність позитивного ефекту від прийому нітратів у 62,5% випадків. Отримані дані співпадають з публікаціями інших дослідників та мають певне диференційно-діагностичне значення. Важливим внеском нашої роботи є порівняння клінічних картин КСХ та початкового АС КА, яке дозволило виділити наступні інформативні критерії: наявність стенокардії в спокої, тривалість стенокардії більше 10 хвилин, відсутність позитивного ефекту від прийому нітрогліцерину (прогнозуюча цінність відповідно 83,3%, 72,2% та 69,2%).

Середня товщина КІМ в групі хворих з КСХ була достовірно меншою, ніж в групі хворих з початковим АС КА (відповідно 0,64±0,02 мм та 0,83±0,03 мм; р<0,05), й не відрізнялась від здорових осіб (0,59±0,03 мм; р>0,05). У 17,5% хворих з КСХ було виявлене потовщення КІМ≥0,8 мм. Цей показник не відрізнявся від групи здорових осіб (13,3%; р>0,05) й був достовірно нижчим у порівнянні з групою початкового АС КА (80%; р<0,05). Оскільки КІМ≥0,8 мм використовується в якості скринінгового критерію діагностики атеросклерозу (зокрема КА), отриманий результат свідчить про відсутність його суттєвих проявів у більшості обстежених хворих з КСХ. Негативна прогнозуюча цінність визначення товщини КІМ в дослідженні склала 80,5%. Кореляція між товщиною КІМ та рівнем загального холестерину крові не спостерігалась (r=0,21; p>0,05), але була виявлена пряма сильна кореляція між КІМ та рівнем глюкози крові через 120 хвилин під час проведення перорального глюкозотолерантного тесту (r=0,85; p<0,001).

За результатами МСКТ у хворих з КСХ були відсутні мікроагрегати кальцію у 97,5% випадків, тоді як в групі початкового АС КА в 96,6% кальцій у КА виявлявся (р<0,05). Середній вміст кальцію в КА у хворих з КСХ був значно нижчим, ніж у групі хворих з початковим АС КА (відповідно 0,04±0,01 КІ та 213,1±13,6 КІ; р<0,05), та не відрізнявся від значення в групі здорових осіб (1,01±0,04 КІ; p>0,05). Отримані дані дозволяють рекомендувати використання неінвазивної методики (МСКТ КА) у хворих зі стенокардією та позитивним результатом навантажувального тесту для оптимізації діагностики КСХ. До КГ необхідно звертатись лише у суперечливих питаннях.

За результатами УЗД плечової артерії в 90% хворих з КСХ виявлялось зниження ЕЗВД в порівнянні зі здоровими особами, що свідчить про наявність у них ендотеліальної дисфункції. Середні показники ЕЗВД у хворих з КСХ були достовірно нижчими в порівнянні з групою початкового АС КА та з групою здорових осіб (відповідно 4,74±0,61%, 8,9±0,65% та 10,88±0,29%; p<0,05). При цьому ЕЗВД у хворих з КСХ була зниженою на 56,8% в порівнянні зі здоровими особами та на 47,2% – з хворими з початковим АС КА (p<0,05). За результатами досліджень вперше був відмічений більший ступінь зниження ЕЗВД у хворих з КСХ в порівнянні з початковим АС КА. У 12,5% хворих з КСХ спостерігався спазм плечової артерії під час проби з реактивною гіперемією, що свідчить про більш виражений ступінь ендотеліальної дисфункції. Середні показники ЕНЗВД в групах КСХ та початкового АС КА достовірно не відрізнялись від значень у здорових осіб (відповідно 21,6±1,2%, 22,3±0,8% та 23,2±0,7%; всі p>0,05) Аналіз індивідуальних показників показав, що у 22,5% хворих з КСХ на фоні зниження ЕЗВД відмічалось зниження ЕНЗВД, що свідчить про те, що мікросудинна дисфункція у цих хворих обумовлена поєднанням порушень ЕЗВД та ЕНЗВД, це узгоджується з літературними даними. В групі з початковим АС КА таких випадків не спостерігалось. Отримані дані щодо порушення ЕЗВД плечової артерії у хворих з КСХ підтверджуються іншими дослідниками й свідчать про те, що порушення мікросудинної функції у хворих з КСХ носять генералізований характер (Cannon R.O., 1992).

При дослідженні лабораторних показників у хворих з КСХ був встановлений зворотний помірний зв᾿язок між ЕЗВД та рівнем глюкози крові через 120 хвилин під час проведення перорального глюкозотолерантного тесту (r=-0,78; p<0,05), що може свідчити про зв’язок розвитку ендотеліальної дисфункції з порушенням толерантності до глюкози. Кореляційний зв’язок з рівнем загального холестерину не спостерігався.

При аналізі показників лінійного розподілу ВСР у спокої в групі хворих з КСХ cпостерігалось достовірне зниження SDNN в порівнянні зі здоровими особами та з хворими з початковим АС КА (відповідно на 29,6%, 10,1%; p<0,05; табл. 1). Показники RMSSD та pNN50 у групі КСХ були достовірно меншими, ніж аналогічні у здорових осіб (відповідно на 36,4%, 45,0%; p<0,05; табл. 1), але не відрізнялись від даних у групі хворих з початковим АС КА (всі p>0,05; табл. 1). Варто зазначити, що вищевказані зміни відбувались за відсутності достовірних розбіжностей N-Nсер в групах (всі p>0,05; табл. 1). Оскільки значення SDNN, RMSSD, pNN50 визначаються переважно впливом парасимпатичного відділу ВНС й є відображенням синусової аритмії, зниження цих показників у хворих з КСХ свідчить про переважання впливу симпатичної ланки ВНС, яке може бути однією з ймовірних причин мікросудинної дисфункції у хворих з КСХ. Це в цілому збігається з даними літератури, в яких вказується роль симпатичної ланки ВНС в патогенезі КСХ (Lanza G.A., 2002).

Спектральний аналіз ВСР у спокої виявив достовірне зниження високочастотного компоненту HF у хворих з КСХ в порівнянні зі здоровими особами та з групою початкового АС КА (відповідно на 49,2%, 46,4%; p<0,05; табл. 1). Це може бути пов’язане з активацією симпатичної ВНС та/чи зниженням активності парасимпатичної ВНС. Показники низькочастотного компоненту LF в групах достовірно не відрізнялись (всі p>0,05; табл. 1). Зниження потужності високочастотного компоненту призвело до достовірного збільшення відношення LF/НF у хворих з КСХ в спокої в порівнянні з показниками здорових та хворих з початковим АС КА (відповідно 2,54±0,2 у.о., 1,8±0,2 у.о., 1,9±0,2 у.о.; p<0,05; табл. 1), що також свідчить про підвищення активності симпатичної ланки ВНС у хворих з КСХ.

Таблиця 1

Показники ВСР (M±m) в спокої у хворих з КСХ в порівнянні з хворими з початковим АС КА та здоровими особами

Показник	Здорові (n=30)	Хворі з початковим АС КА (n=30)	Хворі з КСХ (n=40)
N-Nсер, M±m, мс	881,1±42,2	878,7±38,9	807,7±47,5
SDNN, M±m, мс	37,8±1,8	29,6±1,5*	26,6±1,1*#
RMSSD, M±m. мс	28,8±1,4	19,2±1,3*	18,3±1,4*
pNN50, M±m, хв-1	3,1±0,2	1,9±0,2*	1,7±0,1*
LF, M±m, %	37,9±1,9	40,5±2,2	40,3±2,0
HF, M±m, %	29,5±1,9	31,1±1,4	15,8±1,2*#
LF/ HF M±m, у.о.	1,8±0,2	2,2±0,2	2,54±0,2*#

Примітка: *- p<0,05 порівняно зі здоровими особами; # - p<0,05 порівняно з хворими з початковим АС КА.

Для оцінки вегетативного забезпечення діяльності серцево-судинної системи проводилась антиортостатична проба (Воронков Л.Г.), під час якої було виявлено недостатнє збільшення ∆SDNN, ∆RMSSD, ∆pNN50 в групі хворих з КСХ в порівнянні зі здоровими особами, що свідчить про наявність вираженої вегетативної дисфункції у цієї категорії хворих, особливо в умовах підвищеного навантаження на серцево-судинну систему (p<0,05; табл. 2). Показник ∆HF в групі хворих з КСХ був достовірно меншим в порівнянні з початковим АС КА та зі здоровими особами (відповідно 13,7±0,6%, 54,3±0,2%, 55,5±3,2%; p<0,05; табл. 2).

Таблиця 2

Зміни показників ВСР (M±m) при проведенні антиортостатичної проби у хворих з КСХ в порівнянні з хворими з початковим АС КА та здоровими особами

Показник	Здорові (n=30)	Хворі з початковим АС КА (n=30)	Хворі з КСХ (n=40)
∆SDNN, M±m, %	18,9±1,1	17,8±1,2	11,8±0,8*#
∆RMSSD, M±m, %	16,4±0,8	12,2±0,7*	12,3±0,1*
∆pNN50, M±m, %	60,3±3,6	28,1±2,1*	-13,0±1,0*#
∆LF, M±m, %	23,9±1,7	30,1±1,8	29,3±1,7
∆HF, M±m, %	55,5±3,2	54,3±0,2	13,7±0,6*#
∆LF/ HF, M±m, %	-36,9±1,9	-14,7±0,3*	24,4±1,6*#
Парадоксальна реакція, n (%)	2 (6,7%)	8 (26,7%)*	25 (62,5%)*#

Примітка: *- p<0,05 порівняно зі здоровими особами; # - p<0,05 порівняно з хворими з початковим АС КА.

При аналізі ∆LF/HF у хворих з початковим АС КА було виявлено недостатнє зменшення цього показника в порівнянні зі здоровими особами (-14,7±0,3% проти -36,9±1,9%; p<0,05; табл. 2), що вказує на зниження реактивності парасимпатичної ВНС у відповідь на навантаження об’ємом. У хворих з КСХ показник ∆LF/HF значно підвищувався в порівнянні зі здоровими та з хворими з початковим АС КА (24,4±1,6%; p<0,05; табл. 2), що свідчить про більший ступінь вегетативної дисфункції в бік переважання впливу симпатичної ВНС та зменшення реактивності парасимпатичної ВНС. Під час оцінки індивідуальних показників парадоксальна реакція при антиортостатичній пробі у хворих з КСХ спостерігалась частіше, ніж при початковому АС КА та у здорових осіб (відповідно 62,5%, 26,7% та 6,7%; p<0,05; табл. 2). Вперше було виявлене порушення вегетативного балансу у хворих з КСХ в бік переважання активності симпатичної ВНС під час проведення функціональної антиортостатичної проби.

При аналізі коефіцієнтів кореляції ЕЗВД у хворих з КСХ з показниками ВСР був встановлений сильний прямий зв᾿язок з ∆HF (r=0,84; p<0,05).

При проведенні тредміл-тесту у всіх 100% хворих з КСХ проба на ІХС була позитивною, що відповідає критеріям діагностики КСХ. В той же час 5 (16,7%; p<0,05) хворих з початковим АС КА виконали тредміл-тест повністю, без ішемічних змін на ЕКГ. Хворі з КСХ мали гірші показники навантажувального тесту. У них спостерігалось зменшення порогової потужності та тривалості навантаження в порівнянні зі здоровими особами (відповідно на 17,7%, 22,6%; р<0,05) та з хворими з початковим АС КА (відповідно на 11,2%, 12,6%; р<0,05). Розрахунок початкового подвійного добутку (ПД) не виявив розбіжностей між КСХ, початковим АС КА та здоровими особами (відповідно 94,4±2,7 у.о., 95,3±3,6 у.о., 97,5±3,1 у.о.; р>0,05). ПД в групах на останньому виконаному ступені навантаження також достовірно не відрізнявся (відповідно 249,9±7.9 у.о., 255,7±6,8 у.о., 266,6±7,2 у.о.; р>0,05). Ці результати свідчать про те, що показники економічності роботи серця у хворих на КСХ не гірші, ніж у здорових осіб та хворих з початковим АС КА. Більший ступінь ендотеліальної дисфункції у хворих з КСХ (в порівнянні з початковим АС КА) призводить до більш вираженого зменшення толерантності до фізичного навантаження у хворих з КСХ, що підтверджується наявністю помірного прямого кореляційного зв’язку ЕЗВД з пороговою потужністю навантаження (r=0,68; p<0,05) та сильного прямого кореляційного зв’язку з часом навантаження (r=0,89; p<0,05). Наявність помірного прямого кореляційного зв’язку між ∆SDNN та часом навантаження (r=0,76; p<0,05), а також між ∆HF і часом навантаження (r=0,79; p<0,05) у хворих з КСХ є свідченням впливу порушення вегетативного балансу в бік підвищення симпатичної ВНС на показники фізичної працездатності. Це може сприяти розвитку стенокардії в спокої та при навантаженні у хворих з відсутністю обструктивних змін вінцевих судин.

При проведенні ХМ ЕКГ хворих з КСХ та початковим АС КА за весь час дослідження були виявлені тільки епізоди безбольової ішемії міокарду (ББІМ). Цей результат можна пояснити виконанням хворими меншого об’єму навантаження, ніж при виконанні навантажувального тесту за симптомобмеженим протоколом Bruсe. У хворих з КСХ відмічалась достовірно вища кількість епізодів ББІМ за добу в порівнянні з хворими з початковим АС КА (відповідно 3,4±0,7, 0,1±0,05; p<0,05). Середня тривалість одного епізоду ББІМ в групі хворих з КСХ була достовірно довшою, ніж у хворих з початковим АС КА (відповідно 48,6±15,1 хвилин, 5,0±2,7 хвилин; p<0,05). Достовірної різниці у середній величині депресії сегмента ST між хворими з КСХ та з початковим АС КА не спостерігалось (відповідно 2,2±0,2 мм, 1,8±0,2 мм; p>0,05). Більша частота ББІМ у хворих з КСХ в порівнянні з хворими з початковим АС КА узгоджується з даними клінічного перебігу: у більшої частини хворих з КСХ (65,0%) спостерігались епізоди стенокардії, не пов’язані з фізичним навантаженням; серед хворих з початковим АС КА таких осіб було значно менше (13,3%), стенокардія в більшості випадків мала частотозалежний характер.

Під час аналізу коефіцієнтів кореляції ЕЗВД у хворих з КСХ з результатами ХМ ЕКГ був встановлений сильний зворотній зв’язок з середньою тривалістю 1 епізоду ішемії (r=-0,82; p<0,05), який є свідченням того, що більший ступінь ендотеліальної дисфункції пов’язаний зі збільшенням тривалості епізодів ББІМ у хворих з КСХ.

За результатами СЕТ з дипіридамолом позитивна проба на ІХС в групах КСХ та АС КА спостерігалась з однаковою частотою. Чутливість СЕТ з дипіридамолом в групі КСХ склала 58,9%, в групі початкового АС КА – 55,1% (р>0,05). Подібна відносно низька чутливість даного методу вже була відмічена іншими авторами. Специфічність СЕТ з дипіридамолом у нашій роботі склала 100%, що пов’язано з формуванням групи здорових осіб після проведення КГ та навантажувального тесту. Аналіз критеріїв позитивних проб виявив, що в переважної більшості хворих на КСХ з позитивним результатом СЕТ (91,3%) спостерігались ішемічні зміни на ЕКГ без порушень локальної скоротливості міокарду лівого шлуночка. В групі з початковим АС КА подібних хворих було 25% (p<0,05). Отримані результати співпадають зі світовими даними, згідно з якими для більшості хворих з КСХ порушення глобальної та регіональної скоротливості міокарду лівого шлуночка при проведенні стрес-тестів не притаманні.

При порівнянні параметрів гемодинаміки у хворих на КСХ з позитивним та негативним СЕТ з дипіридамолом було встановлено, що у перших спостерігалось більш виражене підвищення ЧСС в кінці СЕТ (відповідно до 104,4±3,2 хв^-1, до 88,1±2,9 хв^-1; р<0,05) та більший ступінь приросту ЧСС в ході СЕТ (відповідно на 48,9±2,1%, 21,0±1,4%; р<0,05). Показники АТ в обох групах КСХ на початку та в кінці СЕТ достовірно не відрізнялись (р>0,05). Різниця в показниках ЧСС наприкінці СЕТ закономірно призводить до достовірно більшого підвищення ПД на останньому ступені СЕТ у хворих з позитивним СЕТ в порівнянні з пацієнтами, які мають негативний результат СЕТ (відповідно 127,5±6,4 у.о., 94,4±4,1 у.о.; р<0,05). Цей результат вказує на більший ступінь навантаження на серце та гірші показники економічності роботи серця у хворих з позитивним СЕТ. Таким чином, розвиток тахікардії в ході позитивного СЕТ у хворих з КСХ, який викликає підвищення потреби міокарду у кісні, призводить до ішемії міокарду й не пов᾿язаний з гіпотензією.

У хворих з КСХ з позитивним СЕТ в порівнянні з пацієнтами з негативним СЕТ частіше спостерігалось порушення толерантності до глюкози (відповідно 34,7%, 6,25%; р<0,05), достовірно нижчими були порогова потужність (відповідно 7,7±0,2 МЕТ, 8,4±0,3 МЕТ; р<0,05) та час навантаження (відповідно 6,9±0,3 хвилин, 7,6±0,3 хвилин; р<0,05); показники ВСР – RMSSD (відповідно 16,5±1,2 мс, 21,6±1,1 мс; p<0,05), pNN50 (відповідно 1,0±0,2 хв^-1 та 2,06±0,2 хв^-1; p<0,05); відношення LF/НF збільшувались (відповідно 2,2±0,2 у.о., 1,4±0,2 у.о.; p<0,05). У хворих з позитивним та негативним СЕТ в порівнянні зі здоровими особами ЕЗВД була однаково зниженою (відповідно 4,73±0,26%, 4,78±0,31% проти 10,88±0,29%; p<0,05); ЕНЗВД у першої групи не відрізнялась від норми (відповідно 24,56±1,23%, 23,19±0,72%; р>0,05), тоді, як в групі з негативним СЕТ спостерігалось зниження цього показника (16,22±0,48%; обидва p<0,05), що свідчить про те, що для хворих з різними результатом СЕТ притаманні різні механізми мікросудинної дисфункції .

За результатом СЕТ з дипіридамолом хворих з КСХ розділили на 2 патогенетичних варіанти КСХ:

І варіант КСХ характеризується наявністю нападів стенокардії переважно у спокої, відсутністю позитивного ефекту від прийому нітрогліцерину або посиленням стенокардії на тлі прийому. Для цього варіанту характерними є порушення толерантності до глюкози, зниження ЕЗВД плечової артерії при збереженій ЕНЗВД (за результатами ультразвукового дослідження плечової артерії), ознаки активації симпатичної ланки ВНС та наявність ішемічних змін на ЕКГ під час проведення СЕТ з дипіридамолом (табл. 3).

Таблиця 3

Клініко-патогенетичні варіанти КСХ в залежності від результату СЕТ з дипіридамолом

Показник	І варіант КСХ	ІІ варіант КСХ
Стенокардія напруги	наявна	наявна
Стенокардія у спокої	наявна	відсутня
Позитивний ефект від прийому НТГ	відсутній	наявний
Посилення стенокардії на тлі прийому НТГ	наявне	відсутнє
Порушення толерантності до глюкози	наявно	відсутнє
Активність симпатичної ланки ВНС	значно підвищена	підвищена
Толерантність до фізичного навантаження	значно знижена	знижена
Показник	І варіант КСХ	ІІ варіант КСХ
ЕЗВД	знижена	знижена
ЕНЗВД	збережена чи підвищена	знижена
СЕТ з дипіридамолом	позитивний	негативний

Для ІІ варіанту КСХ характерними є напади стенокардії, пов’язані з фізичним навантаженням та емоціями, при меншій частоті нападів у спокої, окрім того спостерігається позитивний ефект від прийому нітрогліцерину. За результатом ультразвукового дослідження плечової артерії у хворих ІІ варіанту відмічається поєднане зниження ЕЗВД та ЕНЗВД плечової артерії, менша вираженість активації симпатичної ланки ВНС за результатом ВСР. У хворих цієї групи проба на ІХС за результатом СЕТ з дипіридамолом виявилась негативною (табл. 3).

На основі проведених досліджень був розроблений диференційно-діагностичний алгоритм КСХ, який дозволив встановити діагноз КСХ до проведення коронарографії 21 (52,5%) пацієнту (рис. 1).

На тлі лікування периндоприлом у I групі КСХ спостерігалась значна позитивна динаміка клінічних проявів захворювання у вигляді зменшення частоти нападів стенокардії. У 10 (50%) хворих I групи покращився функціональний клас стенокардії. ЕЗВД збільшилась з 5,1±0,72% до 10,2±0,7% (p<0,05), що суттєво не відрізняється від норми (10,9±0,29%; p>0,05). За даними тредміл-тесту відбулось збільшення порогової потужності навантаження з 8,1±0,4 МЕТ до 9,9±0,4 МЕТ (p<0,05), тривалості з 6,8±0,6 хвилин до 9,0±0,4 хвилин (p<0,05). Аналіз даних ВСР не виявив достовірних змін середніх величин SDNN, RMSSD, pNN50 в спокої, хоча під час проведення антиортостатичної проби спостерігався достовірний приріст вищевказаних показників наприкінці періоду спостереження. Так, показник ∆SDNN збільшився на 35,7% (p<0,05); ∆RMSSD – на 23,4% (p<0,05); ∆pNN50 – в 2,5 раза (p<0,05); ∆HF – в 2 рази (p<0,05). Крім того, відмічалось збільшення потужності спектру HF коливань у спокої на 61,2% з наступною зміною співвідношення активності симпатичної/парасимпатичної ВНС в бік підвищення останньої, та зі зменшенням індексу LF/HF з 2,83±0,34 у.о. до 1,95±0,20 у.о. (p<0,05). Результати антиортостатичної проби щодо спектральних показників ВСР також підтверджують покращення реактивності парасимпатичної ВНС, оскільки показник ∆LF/HF значно зменшився з 26,5±1,9% до -12,9±0,8% (p<0,05), хоча залишається достовірно гіршим у порівнянні зі здоровими особами.

В II групі в динаміці не було відмічено позитивних змін клінічних проявів захворювання, зміни показників тредміл-тесту, ендотеліальної функції та ВСР також були відсутними.

Отримані дані свідчать про успішність довготривалої терапії периндоприлом хворих з КСХ у відношенні нормалізації функції ендотелію, вегетативного забезпечення діяльності серця та покращення фізичної працездатності. Цей результат може виступати в якості підтвердження гіпотези важливості дисфункції ендотелію дрібних коронарних артерій серця та порушень вегетативної регуляції діяльності серця в патогенезі ішемії міокарду подібних хворих.

Висновки

У дисертаційній роботі представлене нове рішення актуальної наукової задачі – оптимізація діагностики КСХ на основі визначення особливостей клінічного перебігу, неінвазивних маркерів атеросклерозу, коронарного резерву, вегетативного забезпечення серцевої діяльності, стану ендотеліальної функції та вивчення змін цих показників під впливом довготривалої терапії І-АПФ периндоприлом.

1. При однаковому зниженні толерантності до фізичного навантаження, що відповідає І-II ФК, для хворих з КСХ на відміну від хворих з початковим атеросклерозом коронарних артерій, характерні більша частота стенокардії у спокої (у 65% випадків), з тривалістю більше 10 хвилин (у 60% випадків) та відсутністю позитивного ефекту від прийому нітрогліцерину (у 45% випадків) або парадоксальним посиленням болю (у 17,5% випадків). Для хворих з КСХ характерна більша частота порушення толерантності до глюкози (у 22,5% випадків), яка спостерігається при відсутності ожиріння, при менших частотах всіх інших факторів серцево-судинного ризику (вік, обтяжена спадковість, надлишкова маса тіла, м’яка артеріальна гіпертензія, гіперхолестеринемія та тютюнопаління).

2. У хворих з КСХ відсутнє відкладання кальцію у коронарних артеріях та не змінена товщина комплексу інтима-медія на відміну від хворих з початковим атеросклерозом коронарних артерій, що дозволяє використовувати ці методи у якості інформативних (прогнозуюча цінність 96,2% та 80,5%, відповідно) неінвазивних диференційно-діагностичних критеріїв КСХ та початкового атеросклерозу коронарних артерій.

3. Для хворих з КСХ характерно зниження ендотелій-залежної вазодилятації плечової артерії (у 90% випадків) на 56,8% у порівнянні зі здоровими особами та на 47,2%, ніж у хворих з початковим атеросклерозом КА, при цьому недостатня вазодилятація була у 67,5% випадків, спазм - у 22,5% випадків. Зниження ендотелій-залежної вазодилятації у хворих з КСХ асоціюється з більш низькою толерантністю до фізичного навантаження (на 17,7%), більшою частотою та тривалістю епізодів безбольової ішемії міокарда при (у 10 та у 37 раз).

4. У хворих з КСХ відзначається більш виражене, ніж у хворих з початковим АС КА, зниження парасимпатичної та активація симпатичної ланки вегетативної нервової системи за показниками лінійного та спектрального розподілення ВСР у спокої і погіршення вегетативного забезпечення діяльності серцево-судинної системи під час об’ємного перевантаження серця в ході антиортостатичної проби. Ступінь зменшення питомої ваги хвиль високої частоти ВСР корелює зі ступенем зниження толерантності до фізичного навантаження (r=0,79) та ЕЗВД плечової артерії (r=0,84).

5. При однаковій чутливості стрес-ехокардіографічного тесту з дипіридамолом у хворих з КСХ та початковим АС КА (відповідно: 58,9% та 55,1%) його позитивний результат в першому випадку обумовлений переважно появою ішемічних змін на ЕКГ, при відсутності порушень регіональної скоротливості лівого шлуночка (у 91,3% випадків), а у другому випадку поєднанням ішемічних змін на ЕКГ та порушень регіональної скоротливості лівого шлуночка при ехокардіографії (у 75% випадків).

6. Індукція ішемії в ході стрес-ехокардіографічного тесту з дипіридамолом у хворих з КСХ пов’язана зі збереженою ендотелій-незалежною вазодилятацією, з відсутністю позитивного ефекту від прийому нітрогліцерину, більшою частотою порушення толерантності до глюкози, зниженням толерантності до фізичного навантаження, наявністю епізодів безбольової ішемії міокарда та більш вираженою симпатикотонією.

7. Для хворих з КСХ на відміну від початкового АС КА характерні значно більша частота та тривалість епізодів безбольової ішемії міокарда по даним ХМ ЕКГ (відповідно у 10 та у 37 раз), що доцільно використовувати при диференційній діагностиці.

8. Довготривале (протягом 6-12 місяців) лікування хворих з КСХ периндоприлом в дозі 4-8 мг на добу призводить до зменшення частоти нападів стенокардії у 55% хворих, збільшення порогової потужності навантаження на 22,2%, його часу на 32,4% зі зникненням ознак ішемії під час проведення навантажувального тесту у 30% хворих. З урахуванням позитивного ефекту периндоприлу на клінічні прояви, толерантність до фізичного навантаження, стан ендотеліальної функції та вегетативне забезпечення діяльності серця у хворих з КСХ доцільно рекомендувати включення цього препарату у лікування таких хворих у якості засобу патогенетичної терапії.

Практичні рекомендації

1.         Для диференційної діагностики КСХ з початковим АС КА, у хворих з симптомами стенокардії та позитивним результатом навантажувального тесту перед проведенням коронарографії необхідно проводити мультиспіральну комп’ютерну томографію коронарних артерій та визначення товщини комплексу інтима-медія загальної сонної артерії, при відсутності мікроагрегатів кальцію та потовщення комплексу інтима-медія загальної сонної артерії (негативна прогнозуюча цінність 96,2% та 80,5%, відповідно) встановлюють діагноз КСХ і таким хворим можна не проводити коронарографію.

2.         Для покращення діагностики при КСХ необхідно:

A.        враховувати такі особливості клінічної картини: наявність стенокардії при фізичному навантаженні та у спокої, тривалість нападу стенокардії більше 10 хвилин та відсутність позитивного ефекту від прийому нітрогліцерину чи посилення стенокардії на тлі його прийому (прогнозуюча цінність 83,3%, 72,2%, 69,2%, відповідно)

B.        проводити такі дослідження з наступними діагностичними критеріями:

- Ультразвукове дослідження плечової артерії, при цьому діагностичною ознакою є зниження ендотелій-залежної вазодилятації за результатом проби з реактивною гіперемією (прогнозуюча цінність 94,7%)

- Холтерівський моніторинг ЕКГ, для виявлення епізодів безбольової ішемії (прогнозуюча цінність 82,4%)

- Стрес-ехокардіографічний тест з дипіридамолом, діагностичною ознакою є виявлення ішемічних змін на ЕКГ при відсутності порушень регіональної скоротливості лівого шлуночка при ехокардіографії (прогнозуюча цінність 79,8%).

Наявність не менш ніж 2х з 3х клінічних ознак та 2х з 3х інструментальних ознак вказує на КСХ з прогнозуючою цінністю 71,4-96,1 %.

3.         З урахуванням вираженого симптоматичного ефекту периндоприлу у добовій дозі 4-8 мг та його позитивний вплив на фізичну працездатність, стан ендотеліальної функції та вегетативне забезпечення серця доцільне включення його у лікування хворих з КСХ у якості засобу патогенетичної терапії.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.         Ефективність довготривалого застосування периндоприла при коронарному синдромі Х / К.М. Амосова, В.І. Захарова, Л.С. Ткачук [та ін.] // Серце і судини. – 2006. – № 2. – С. 37–44. Особистий внесок: приймала активну участь в обстеженні хворих, проводила аналіз та статистичну обробку даних, підготувала матеріал до друку.

2.         Захарова В.І. Оцінка результатів стрес-ехокардіографічного тесту з дипіридамолом у хворих на коронарний синдром Х / В.І. Захарова // Серце і судини. – 2007. – № 3. – С. 50–58. Особистий внесок: приймала активну участь в обстеженні хворих, проводила аналіз й статистичну обробку даних, підготувала матеріал до друку.

3.         Мікросудинна стенокардія: фактори ризику, особливості клінічного перебігу, коронарний резерв, функція ендотелію і вміст кальцію в вінцевих артеріях / К.М. Амосова, В.І. Захарова, Л.С. Ткачук [та ін.] // Укр. кардіол. журнал. – 2005. – № 3. – С. 46–50. Особистий внесок: приймала активну участь в обстеженні хворих, проводила ультразвукове дослідження судин, здійснювала аналіз й статистичну обробку даних, підготувала матеріал до друку.

4.         Порівняльна оцінка показників варіабельності серцевого ритму у хворих із коронарним синдромом Х і початковим атеросклерозом вінцевих артерій / К.М. Амосова, В.І. Захарова, Є.В. Андрєєв, Ю.В. Руденко // Ліки України. – 2007. – № 111. – С. 16–20. Особистий внесок: приймала активну участь в обстеженні хворих, проводила аналіз й статистичну обробку даних, підготувала матеріал до друку.

5.         Сравнительная оценка факторов сердечно-сосудистого риска, коронарного резерва, функции эндотелия и признаков атеросклероза при коронарном синдроме Х и начальном атеросклеротическом поражении коронарных артерий / Е.Н. Амосова, В.И. Захарова, Е.В. Андреев [и др.] // Серце і судини. – 2007. – № 1. – С. 67–74. Особистий внесок: приймала активну участь в обстеженні хворих, проводила ультразвукове дослідження судин, здійснювала аналіз й статистичну обробку даних, підготувала матеріал до друку.

6.         Пат. 26049 Україна, МПК A61B5/00. Спосіб діагностики коронарного синдрому Х / В. І. Захарова (UA); Нац. мед. ун-т ім. О.О. Богомольця (UA). – № 200706033; Заявл. 31.05.2007; Опубл. 27.08.2007, Бюл. № 13. Особистий внесок: розробила алгоритм діагностики, підготувала матеріал до друку.

7.         Ефективність довготривалого застосування периндоприлу у хворих з коронарним синдромом Х / К.М. Амосова, В.І. Захарова, Є. В. Андрєєв, Ю.В. Руденко // Укр. кардіол. журнал. – 2007. – № 5. – С. 152. – Тез. доп. 8 Нац. конгр. кардіологів України. Особистий внесок: приймала активну участь в обстеженні хворих, проводила ультразвукове дослідження судин, здійснювала аналіз й статистичну обробку даних, підготувала матеріал до друку.

8.         Оцінка результатів стрес-ехокардіографічного тесту з дипіридамолом у хворих з коронарним синдромом Х / К.М. Амосова, В.І. Захарова, Є.В. Андрєєв, Ю.В. Руденко // Укр. кардіол. журнал. – 2007. – № 5. – С. 152. – Тез. доп. 8 Нац. конгр. кардіологів України. Особистий внесок: приймала активну участь в обстеженні хворих, проводила ультразвукове дослідження судин, здійснювала аналіз й статистичну обробку даних, підготувала матеріал до друку.

9.         Порівняльна оцінка функції ендотелію та ознак атеросклерозу при коронарному синдромі Х та початковому атеросклеротичному ураженні вінцевих артерій / К.М. Амосова, В.І. Захарова, Є.В. Андрєєв, Ю.В. Руденко // Укр. кардіол. журнал. – 2007. – № 5. – С. 152–153. – Тез. доп. 8 Нац. конгр. кардіологів України. Особистий внесок: приймала активну участь в обстеженні хворих, проводила ультразвукове дослідження судин, здійснювала аналіз й статистичну обробку даних, підготувала матеріал до друку.

Анотація

Захарова В.І. Коронарний синдром Х: патогенетичні механізми, діагностика та ефективність терапії інґібіторами анґіотензин-перетворювального ферменту при тривалому спостереженні. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 – кардіологія. – Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, Київ, 2008.

Дисертація присвячена оптимізації діагностики та лікування хворих з КСХ (стенокардія, депресія сегменту ST >1 mm під час проведення тредміл-тесту, незмінені коронарні артерії при проведенні коронарографії) на основі визначення особливостей клінічного перебігу, неінвазивних маркерів атеросклерозу (АС), стану ендотеліальної функції, вегетативної регуляції серцевої діяльності, коронарного резерву та оцінці змін цих показників під впливом довготривалої терапії інґібітором анґіотензин-перетворювального ферменту периндоприлом. За результатами обстеження 70 хворих з ішемічною хворобою серця (ІХС) різного ґенезу (40 – з КСХ, 30 – з початковим АС КА) встановлено, що КСХ частіше за все спостерігається у жінок в періоді менопаузи. У хворих з КСХ поширення головних чинників серцево-судинного ризику буває рідше, ніж у хворих з початковим АС КА. Підвищення частоти порушення толерантності до глюкози у хворих з КСХ порівняно з хворими з початковим АС КА та здоровими особами спостерігається за відсутності надмірної маси тіла. Встановлено, що у хворих з КСХ відсутні відкладання кальцію у КА, а товщина комплексу інтима-медія загальної сонної артерії не змінена, що відрізняє їх від хворих з початковим АС КА і ставить під сумнів “атеросклеротичну” теорію патогенезу розвитку КСХ. Клінічна картина КСХ характеризується значною частотою стенокардії у спокої, більш тривалими нападами стенокардії та відсутністю ефекту від прийому нітратів.

Для хворих з КСХ порівняно з хворими з початковим АС КА характерне більш виражене зниження ендотелій-залежної вазодилятації плечової артерії за даними проби з реактивною гіперемією.

У хворих з КСХ відмічається активація симпатичної ВНС за показниками лінійного та спектрального розподілу ВСР в спокої, погіршення вегетативного забезпечення діяльності серцево-судинної системи під час проведення антиортостатичної проби, більш значне, ніж у хворих з початковим АС КА.

При однаковій чутливості СЕТ з дипіридамолом у хворих з КСХ та на початковий атеросклероз КА, позитивний результат в першому випадку обумовлений переважно появою ішемічних змін на ЕКГ, при відсутності порушень регіональної скоротливості лівого шлуночка, в другому – поєднанням цих ознак. Доведено, що індукція ішемії в ході стрес-ехокардіографічного тесту з дипіридамолом у хворих з КСХ асоціюється з більшою, ніж у пацієнтів з негативним результатом цієї проби, частотою порушення толерантності до глюкози, меншою толерантністю до фізичного навантаження, підвищенням активності симпатичної вегетативної нервової системи (за даними оцінки ВСР у спокої) та збереженою ендотелій-незалежною вазодилятацію плечової артерії.

Довготривале (6-12 місяців) лікування периндоприлом в дозі 4-8 мг на добу у хворих з КСХ супроводжується нормалізацією стану ендотеліальної функції. Завдяки прийому периндоприлу зменшуються клінічні прояви хвороби, поліпшується фізична працездатність, зменшується початково підвищена активність симпатичної вегетативної нервової системи та збільшується реактивність парасимпатичної вегетативної невової системи у хворих з КСХ.

Ключові слова: коронарний синдром Х, атеросклероз коронарних артерій, ендотеліальна дисфункція, вегетативна регуляція діяльності серця, коронарний резерв, периндоприл.

АННОТАЦИЯ

Захарова В.И. Коронарный синдром Х: патогенетические механизмы, диагностика и эффективность терапии ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента при продолжительном наблюдении. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 – кардиология. – Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца МЗ Украины, Киев, 2008.

Диссертация посвящена оптимизации диагностики и лечению больных с КСХ (стенокардия, депрессия сегмента ST >1 mm во время проведения тредміл-теста, неизмененные коронарные артерии при проведении коронарографии) на основе определения особенностей клинического течения, неинвазивных маркеров атеросклероза, состояния эндотелиальной функции, вегетативной регуляции сердечной деятельности, коронарного резерва и оценке изменений этих показателей под влиянием длительной терапии ингибитором ангиотензин-превращающего фермента периндоприла. По результатами обследования 70 больных с ИБС различного генеза (40 – с КСХ, 30 – с начальным АС КА) установлено, что КСХ чаще встречается у женщин в периоде менопаузы. У больных с КСХ распространенность основных факторов сердечно-сосудистого риска наблюдается реже, чем у больных с начальным АС КА. Повышение частоты нарушения толерантности к глюкозе у больных с КСХ в сравнении с начальным АС КА и здоровыми особами наблюдается при отсутствии избыточной массы тела. Установлено, что у больных с КСХ отсутствуют отложения кальция в КА и не изменена толщина комплекса интима-медия общей сонной артерии, что отличает их от больных с начальным АС КА и ставит под сомнение “атеросклеротическую” теорию патогенеза развития КСХ. Клиническая картина КСХ характеризуеться значительной частотой стенокардии в покое, более длительными приступами стенокардии и отсутствием эффекта от приема нитратов.

Для больных с КСХ в сравнении с больными с начальным АС КА характерно более выраженное снижение ендотелий-зависимой вазодилятации плечевой артерии по данными пробы с реактивной гиперемией.

У больных с КСХ отмечается активация симпатической ВНС по показателям линейного и спектрального распределения ВСР в покое, ухудшение вегетативного обеспечения деятельности сердечно-сосудистой системы во время проведения антиортостатической пробы, более значимое, чем у больных с начальным АС КА.

При одинаковой чувствительности стресс-эхокардиографического теста с дипиридамолом у больных с КСХ и с начальным атеросклерозом КА, позитивный результат в первом случае обусловлен в основном появлением ишемических изменений на ЭКГ, при отсутствии нарушений региональной сократимости левого желудочка, во втором – объединением этих признаков. Доказано, что индукция ишемии в ходе стресс-эхокардиографического теста с дипиридамолом у больных с КСХ ассоциируется с большей, чем у пациентов с негативным результатом этой пробы, частотой нарушения толерантности к глюкозе, меньшей толерантностью к физической нагрузке, активацией симпатической вегетативной нервной системы (по данным оценки ВСР в покое) и сохранной эндотелий-независимой вазодилятацией плечевой артерии.

Длительное (6-12 месяцев) лечение больных с КСХ периндоприлом в дозе 4-8 мг в сутки приводит к нормализации эндотелиальной функции. Благодаря приему периндоприла улучшаются клинические симптомы заболевания, улучшается физическая трудоспособность, уменьшается исходно повышенная активность симпатической вегетативной нервной системы и увеличивается реактивность парасимпатической вегетативной нервной системы у больных с КСХ.

Ключевые слова: коронарный синдром Х, атеросклероз коронарных артерий, эндотелиальная дисфункция, вегетативная регуляция деятельности сердца, коронарный резерв, периндоприл.

SUMMARY

Zakharova V. I. Coronary syndrome X: pathogenetic mechanisms, diagnostics and efficacy of long-term administration of angiotensin-converting enzyme inhibitors. – Manuscript.

Dissertation for candidate of medical science degree. Specialty – 14.01.11 – cardiology. – O.O. Bohomolets National medical university Ministry of health of Ukraine, Kyiv, 2008.

The dissertation is devoted to optimization of diagnostics and treatment of patients with coronary syndrome X (angina, ST-segment depression >1 mm on electrocardiogram during tredmil-test, unchanged coronary arteries according to coronary arteriography) on the basis of definition frequency of revealing main factors of cardiovascular risk, features of clinical course, nonivasive markers of an atherosclerosis, determination of the endothelial function, autonomic regulation of heart activity, a coronary reserve, and on evaluation these parameters under influence of long-term therapy with angiotensin-converting enzyme inhibitor perindoprilum. Results of inspection of 70 patients with coronary artery disease of different origin (40 – with coronary syndrome X, 30 – with initial coronary artery atherosclerosis) was established, that coronary syndrome X more often observed in women in the menopausal period.

The spread of the main factors of cardiovascular risk occurs more seldom in patients with coronary syndrome X than in those with initial coronary artery atherosclerosis. The increase of frequency of glucose tolerance impairments in patients with coronary syndrome X in comparison to those with initial coronary artery atherosclerosis and healthy persons is observed in the absence of excass body mass. There are no calcium deposits in the coronary artery and the thickness of intima-media complex of the common carotid artery is not changed in patients with coronary syndrome X, which makes them different from patients with initial coronary artery atherosclerosis and prejudices the “atherosclerotic” theory of coronary syndrome X development pathogenesis. Clinical symptoms of coronary syndrome X are characterized by significant frequency of angina et rest, more long attacks of angina and absence effect of receiving of nitrates.

According to the test with reactive hyperemia of the brachial artery, patients with coronary syndrome X are characterized with more expressed of flow-mediated dilatation, than in those with initial coronary artery atherosclerosis.

Patients with coronary syndrome X have increased activity of sympathetic autonomic nervous system according time and frequency parameters of heart rate variability at rest and worsen parasympathetic reactivity of autonomic nervous system during antiorthostatic test, more significant, than in patients with initial atherosclerosis of coronary arteries.

The sensitivity of stress-echocardiografic test with dypiridamol being equal in patients with coronary syndrome X and with initial atherosclerosis of coronary arteries, its positive result in the first case is caused mainly by appearance of ischemic changes on the electrocardiogram in the absence of impairments of regional left ventricle contractility, and in the second case– by combination of these sings. The induction of ischemia in patients with coronary syndrome X with positive probe is associated with bigger impairment of glucose tolerance, smaller tolerance to physical load, more pronounced sympathicotonia, according to the results of heart rate variability and bigger flow-mediated dilatation, than with negative result.

Long-term (6-12 months) administration of perindoprilum by patients with coronary syndrome X normalized endothelial function. Perindoprilum administration decreased clinical symptoms of the disease, improved physical exercise tolerance, decreased initially increased sympathetic activity and increased parasympathetic reactivity of autonomic nervous system in patients with coronary syndrome X.

Key words: coronary syndrome X, atherosclerosis of coronary arteries, endothelial dysfunction, heart rate variability, a coronary reserve, perindoprilum.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

АПФ	анґіотензин-перетворювальний фермент
АС	атеросклероз
ББІМ	безбольова ішемія міокарда
ВНС	вегетативна нервова система
ВСР	варіабельність серцевого ритму
ЕЗВД	ендотелій-залежна вазодилятація
ЕНЗВД	ендотелій-незалежна вазодилятація
І-АПФ	інґібітор анґіотензин-перетворювального ферменту
ІМТ	індекс маси тіла
ІХС	ішемічна хвороба серця
КА	коронарні артерії
КГ	коронарографія
КІМ	комплекс інтима-медіа
КСХ	коронарній синдром Х
МСКТ	мультиспіральна комп’ютерна томографія
СЕТ	стрес-ехокардіографічний тест
ПГТТ	пероральний глюкозотолерантний тест
ПД	подвійний добуток
ППН	порогова потужність навантаження
ХМ	холтерівський моніторинг
ЧСС	частота серцевих скорочень
NNсер	середня частота серцевих скорочень
HF	амплітуда хвиль високої частоти
HF%	питома вага хвиль високої частоти в загальному спектрі
LF	амплітуда хвиль низької частоти
LF%	питома вага хвиль низької частоти в загальному спектрі
pNN50	відношення числа інтервалів NN, що відрізняються від сусідніх більш ніж на 50 мс, до загального числа NN інтервалів
RMSSD	квадратний корінь середнього значення квадратів різниці тривалості послідовних NN інтервалів
SDNN	стандартне відхилення NN інтервалів