Маркеры воспаления при атеросклерозе и ишемической болезни сердца. Их патогенетическое и прогностическое значение

Реферат на тему:

«Маркеры воспаления при атеросклерозе

и ишемической болезни сердца.

Их патогенетическое и прогностическое значение»

Маркеры воспаления при атеросклерозе

и ишемической болезни сердца.

Их патогенетическое и прогностическое значение

Под влиянием провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ФНО-а клетки печени продуцируют белки острой фазы воспаления, из которых наиболее полно изучена патогенетическая и прогности­ческая значимость СРП, 8АА и ФЛА₂, хотя несомненно, что в развитии как атеросклероза, так и его клинических проявлений принимают участие и другие белки острой фазы, такие как фиб­риноген, а₂-макроглобулин.

Патогенетическая роль хронического системного воспаления в развитии атеросклероза подтверждается высокой прогностичес­кой значимостью содержания в крови маркеров воспаления, преж­де всего СРП. СРП является важнейшим белком острой фазы, наиболее высоко чувствительным и объективным индикатором системного воспалительного процесса. СРП получил свое назва­ние благодаря способности реагировать с С-полисахаридом пнев­мококков; он оказался более информативным для прогнозирова­ния риска развития и тяжести течения ИБС, чем липидные факто­ры риска, и у лиц с уровнем СРП, превышающим 3,8 мг/дл, от­мечено возрастание в 4 раза частоты развития стенокардии на­пряжения. При лечении (3-адреноблокаторами или статинами ча­стота приступов стенокардии напряжения уменьшается па­раллельно со снижением уровня СРП в плазме [19].

СРП синтезируется в печени в течение первых часов после повреждения, и его содержание в крови возрастает при ин­фекционных процессах, при неинфекционном воспалении, некрозе тканей и новообразованиях. Нормальная концентрация СРП ^в сыворотке не превышает 1 мкг/мл и увеличивается при куре­нии, старении, ожирении, ГТЕ, хронических инфекциях. При ^0стР°м воспалении содержание СРП возрастает в 100 и более раз Ропорционально уровню провоспалительных цитокинов ИЛ-6 ФНО-а в сыворотке.

При развитии атеросклероза уровень СРП особенно выражен-повышается на фоне ГТЕ, тогда как между содержанием в крови СРП, общего ХС, ХС ЛПНП не отмечено зависимости. У пациентов с ГХЕ и выраженными клиническими проявлениями ИБС уровень СРП повышен на 50 % по сравнению с теми, у которых ГХЕ протекает бессимптомно. Статины способствуют существенному снижению уровня СРП в крови, однако этот эф­фект не связан с их влиянием на содержание в плазме общего ХС и ХС ЛПНП.

Наличие прямой связи между содержанием СРП в плазме и ранними признаками атеросклеротического поражения установ­лено в исследовании 79 здоровых детей в возрасте 7—12 лет. ЭЗР плечевой артерии в группе с низким содержанием СРП (менее 0,1 мг/л) составляло 9 % и было снижено при его возрастании до 0,7 мг/л на 13 %, свыше 0,7 мг/л — на 28 %. Показатель ТИМ сонной артерии возрастал пропорционально увеличению содер­жания в плазме СРП. При этом ни в одной из групп детей не было установлено признаков инфекционного процесса и сероположительности к какому-либо из патогенов [128].

При исследовании 103 пациентов со смешанной ГЛЕ лица с клиническими проявлениями ИБС характеризовались более вы­соким содержанием СРП (3,9 мг/л); при сочетании ИБС и СД средний уровень СРП в плазме составлял 5,4 мг/дл, тогда как у лиц без коронарных и метаболических явлений он не превышал 2,5 мг/дл. При этом между тяжестью коронарных событий и уров­нем СРП отмечалась прямая корреляция, но она отсутствовала между содержанием СРП и общего ХС, ХС ЛПНП и ЛПВП. При­менение аторвастатина у этих больных в течение 6 и 12 мес соче­талось с уменьшением содержания СРП соответственно на 29 и 43 %, и эти изменения также не коррелировали с изменениями уровня общего ХС и ХС ЛПНП, но прямо зависели от уменьше­ния содержания ТГ [90]. Эти данные подтверждают положение о том, что ГТЕ является более значимым фактором развития сис­темного воспаления, чем ГХЕ.

Возрастание содержания СРП в крови, коррелирующее с тол­щиной интимы и степенью поражения эндотелия, отмечено У значительной части больных с хроническим течением ИБС. При многофакторном анализе, включающем все классические факторы риска возникновения ИБС, уровень СРП в плазме остается ста­тистически достоверным независимым предиктором нарушенной функции эндотелия, тогда как нормализация содержания СР сопровождается постепенным восстановлением выраженности Э $ на протяжении 3 мес. По данным крупных эпидемиологических исследований, даже небольшое возрастание содержания в плазме СРП у практически здоровых лиц сочетается с повышенным риском развития атеро­склероза и ИБС. Показано, что у мужчин в верхнем квинтиле содержания СРП (более 2,1 мг/л) риск развития ИМ увеличен в 3 раза, мозгового инсульта - в 2 раза по сравнению с лицами в нижнем квинтиле (0,55 мг/л). В проспективном исследовании 144 пациентов, у которых развилось симптоматическое пораже­ние периферических артерий, уровень СРП оказался на 35 % вы­ше, чем у 144 испытуемых, не имевших сосудистых поражений на протяжении 60 мес наблюдения (соответственно 1,34 и 0,99 мг/л). При этом риск развития поражения возрастал прогрессивно в каждом последующем квартиле концентрации СРП [227].

У пациентов в возрасте от 43 до 55 лет без признаков коронар­ной патологии отмечена отчетливая зависимость между уровнем в крови СРП и толщиной стенки сонной артерии, сохраняющаяся после учета традиционных патогенетических факторов атеросклеро­за. Прогностическая значимость СРП подтверждена также резуль­татами крупного эпидемиологического исследования, включавше­го 5742 мужчин и 6605 женщин, не имевших липидных факторов риска. Количество коронарных событий (нестабильная стенокар­дия, ИМ, внезапная смерть) на протяжении одного года наблюде­ния возрастало пропорционально уровню СРП в диапазоне от 0,8 до 3,5 мг/л в размере 21 % на каждый квартиль. Применение лова-статина оказалось высокоэффективным в предупреждении коро­нарных событий даже у лиц с относительно нормальным содержа­нием липидов, но повышенным уровнем СРП [227].

Уровень в крови СРП имеет высокую прогностическую значимость как маркер риска развития коронарного атеросклероза и у женщин. В наблюдении, длившемся 3 года, среднее содержание СРП в группе, где развился коронарный атеросклероз, было по­вышено на 72 %. Особенно велико прогностическое значение СРП при отсутствии других факторов риска, и повышенный его уровень сочетается с увеличением риска развития коронарного атеросклероза в 4 раза у лиц без ГХЕ, в 3 раза - у лиц без гипертензии в 5 раз — без СД и в 6,6 раза — без наличия в анамнезе ^следственного атеросклероза. В исследовании РН5 высокая концентрация в плазме СРП соответствовала возрастанию частоты развития инсульта - в 2 раза, ИМ - в 3 раза и периферических поражений сосудов - в 4 раза Результаты ряда крупных многоцентровых исследований под­твердили, что повышенный уровень СРП в крови сочетается с неблагоприятным кратко- и долговременным прогнозом ИБС, повышенным риском развития коронарных событий. Было уста­новлено, что концентрация СРП в крови у практически здоро­вых лиц и у больных с ИБС коррелирует с риском развития ОКС, инсульта или внезапной смерти и является их достоверным про­гностическим признаком. У больных с нестабильной стенокардией уровень СРП, превышающий 3 мг/л, сочетался с возрастанием более чем в 2 раза риска развития ИМ, и эта зависимость усили­валась при повышении его уровня сверх 10 мг/л. Показано, что повышенный уровень СРП является достоверным предиктором повышенного риска ИМ, инсульта и необходимости коронарной реваскуляризации даже при содержании ХС ЛПНП ниже 130 мг/дл.

При многофакторном анализе и учете других факторов риска (возраст, курение, ожирение, гипертензия, СД) оказалось, что только уровень СРП и отношение общий ХС/ХС ЛПВП имели независимое прогностическое значение для определения риска развития коронарной и церебрососудистой патологии. Данные исследований последних лет убедительно показали, что терапев­тический эффект статинов находился в прямой зависимости от содержания в крови СРП и не коррелировал с изменениями по­казателей обмена ЛП. Это означает, что он в большей степени определяется способностью статинов угнетать системную воспа­лительную реакцию, чем оказывать липидокорригирующее действие [227].

Независимое прогностическое значение уровня СРП в опре­делении риска коронарных событий как у больных с ИБС, так и у практически здоровых лиц показано в результатах ряда много­центровых исследований. У здоровых испытуемых с содержани­ем СРП в верхнем квартиле риск развития ИМ был увеличен в 2,9 раза, и эта зависимость сохранялась на протяжении 6 лет наблю­дения. Риск развития основных кардиальных событий на про­тяжении 8 лет наблюдения у 936 исходно здоровых испытуемых в верхнем квинтиле распределения концентрации СРП был в 3 раза выше, чем у лиц в нижнем квинтиле [227].

Помимо этого, уровень СРП является достоверным показате­лем исхода дестабилизации клинического течения ИБС — леталь ный исход был отмечен соответственно у 2,2; 3,6 и 7,5 % больнь с ОКС случаев в каждом последующем тертиле распределения концентрации в плазме. В другом исследовании на протяжении 8 лет наблюдения у лиц в верхнем квартиле содержания СРП риск развития ИМ был в 2,9, а инсульта — в 1,9 раза больше, чем в нижнем.

Содержание в крови СРП как маркера воспаления у пациен­тов с нестабильной стенокардией является не менее информатив­ным для прогнозирования риска кардиальной смерти, чем содер­жание маркеров некроза миокарда. Показано, что из 173 пациентов с уровнем тропонина Т ниже 0,06 мкг/л летальный исход на протяжении 37 мес наблюдения возникал у 1,2 % больных, из 367 пациентов с его уровнем 0,06—0,6 мкг/л — у 8,7 % больных и из 377 с уровнем тропонина Т, превышающим 0,6 мкг/л, — у 15,4 % больных. У 314 пациентов с уровнем СРП ниже 2 мг/л смертность составила 5,7 %, у 294 пациентов с уровнем СРП 2— 10 мг/л - 7,8 %, у 306 лиц с уровнем СРП выше 10 мг/л - 16,5 %. Среди 314 пациентов с содержанием фибриногена в крови менее 3,4 г/л кардиальную смерть отмечали в 5,4 % случаев, среди 300 па­циентов с его уровнем 3,4—3,9 г/л — в 12 %, у 303 пациентов с уровнем выше 4,0 г/л - в 12,9 %. При этом повышенный риск летального исхода был характерен для увеличенного содержания в крови СРП независимо от уровня тропонина Т. Кроме того, между содержанием в крови СРП и фибриногена, с одной сторо­ны, и тропонина Т — с другой, не отмечалось достоверной зави­симости. Это свидетельствовало о том, что системное воспаление в большей степени можно рассматривать как причину развития острого ИМ, чем как его следствие. В проспективном исследова­нии было установлено, что содержание СРП в плазме у больных с ИБС, у которых развился острый ИМ, было увеличено в 4 раза по сравнению с нормой и в 2 раза - по сравнению с содержанием У лиц с неосложненным течением ИБС [99].

Установлено также наличие корреляции между риском развития тяжелых клинических исходов после проведения коронарной анги­опластики и исходным уровнем СРП: через 30 сут - в нижнем квар­тиле его содержания частота развития осложнений составила 3,9 %, ^в верхнем — 14,2 %, и отношение между ними составляло 3,69. В то ^Же время, сама ангиопластика и имплантация стента также приводят ^к Развитию воспаления и значительному возрастанию содержания в Рови СРП через 48-72 ч после вмешательства [91].

Трансформация стабильной стенокардии в нестабильную остается с повышением уровня СРП, 5АА и ИЛ-6 в плазме, что свидетельствует об активации локального и развитии системного воспалительного процесса [182]. У больных, перенесших неста­бильную стенокардию, повышенный уровень СРП (выше 3 мг/л) является предвестником повторной дестабилизации.

В то же время, несмотря на отмечаемое у большинства боль­ных с ОКС возрастание содержания в крови маркеров воспале­ния и высокую значимость уровня СРП как предиктора кардиаль-ных событий у практически здоровых лиц, лиц высокого риска развития ИБС и пациентов со стабильной стенокардией [227], вопрос о том, в какой степени воспаление является причиной дестабилизации процесса, а в какой — возникает как следствие повреждения миокарда, остается спорным. Некроз миокарда мо­жет быть мощным стимулом для продукции СРП, и потому его уровень в крови рассматривают не только как предвестник, но и как маркер повреждения сердца. Показано, что концентрация СРП возрастает через 4—6 ч после развития ИМ и, удваиваясь каждые 6 ч, увеличивается через 24—96 ч в 100 и более раз [2].

В ряде исследований показано, что уровень СРП в крови коррелирует с высвобождением КФК, размером зоны, а также с рис­ком развития недостаточности ЛЖ и разрывов его стенки. Поми­мо этого, на протяжении года после перенесенного ИМ концен­трация СРП выше 20 мг/л является независимым фактором риска развития аневризмы желудочка, сердечной недостаточности и кардиальной смерти [11].

Однако в других работах установлено, что уровень СРП досто­верно повышен у больных с острым ИМ преимущественно в тех случаях, где его развитию предшествовал достаточно длительный период нестабильной стенокардии, тогда как острое развитие ИМ может не сопровождаться возрастанием содержания в крови СРП. Кроме того, высокий уровень СРП при ОКС отмечен и у пациентов без биохимических признаков некроза миокарда (тропонин-от-рицательных) и потому может быть отражением активации хро­нического воспалительного состояния, характерного для атероск­лероза и предрасполагающего к разрушению атеросклеротической бляшки.

О самостоятельном прогностическом значении СРП при свидетельствуют и данные исследования, в котором у лиц с но без признаков повреждения миокарда и повышения уров тропонина I, содержание СРП ниже 5 мг/л ни в одном случае сопровождалось повторным развитием кардиальных событй выше 5 мг/л — у 11 % больных. Кроме того, у исходно здоровых испытуемых прием аспирина и статинов предупреждал развитие кардиальных событий только при высоких цифрах СРП. Это означает, что повышение его уровня является отражением в боль­шей степени системного воспаления, чем повреждения миокарда; обычно оно сочетается с повышением уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а и имеет худший прогноз.

Помимо этого, выживаемость больных с ОКС максимальна при нормальном уровне СРП и тропонина и минимальна при возрастании уровня обоих, а увеличенное значение каждого из показателей - тропонина, СРП и ИЛ-6 - является достовер­ным предвестником тяжелого исхода. Наибольший риск раз­вития повторных коронарных событий на протяжении 6 мес у лиц с ОКС отмечен при одновременном повышении уровня СРП и тропонина I, тогда как в отсутствие этих изменений повторных кардиальных событий не наблюдали. Эти данные также свидетельствуют о самостоятельном прогностическом значении уровня СРП в крови, не зависящем от наличия не­кроза миокарда.

Несколько отличные выводы были сделаны при сопоставлении характера и динамики воспаления с особенностями клинического течения ИБС. У пациентов со стабильной стенокардией отмечено достоверное повышение уровня СРП и §1САМ-1 как индикаторов системного воспалительного процесса, являющегося одним из инициирующих факторов атеросклероза. Содержание в крови молекул адгезии 8УСАМ-1 оставалось неизмененным при стабиль­ном течении ИБС, но резко возрастало перед развитием острых коронарных событий, независимо от изменений уровня СРП, что свидетельствовало о ведущей роли локального воспалительного процесса в разрушении атеросклеротической бляшки. В то же время, при ОКС уровень СРП повышался пропорционально по­явлению биохимических маркеров некроза миокарда, тогда как Уровень §1САМ-1 оставался таким же, как и у пациентов без некроза. На этом основании авторы пришли к заключению, что Наличие молекул адгезии кУСАМ-1 в крови является индикатором вялотекущего локального воспаления в пределах атеросклероческой бляшки, предшествующего ее разрушению и, возмож-' провоцирующего его. А такие маркеры воспаления, как СРП Го появляются в крови, в основном, как следствие системного воспаления, лежащего в основе развития атеросклероза, у лиц с клиническими симптомами ИБС — и как результат острого пов­реждения миокарда [21].

О возможной значимости уровня СРП как отражения острой фазы ответа на некроз миокарда свидетельствует и установленная в ряде исследований прямая корреляционная связь у больных с ОКС между содержанием в крови тропонина I и СРП, а также появле­ние четкой зависимости между содержанием в крови СРП и ле­тальным исходом только через 24 ч после развития острого ИМ.

Прогностическая значимость уровня СРП в плазме у лиц с ИБС определяется наличием прямой его зависимости от состо­яния атеросклеротической бляшки. Так, при постмортальном ис­следовании 302 случаев внезапной смерти уровень СРП составлял в среднем 3,2 мг/л при остром разрыве бляшки, 2,9 мг/л - при ее эрозии, 2,5 мг/л — при стабильной бляшке и 1,4 мкг/мл — в кон­троле. Состояние бляшки коррелировало с уровнем СРП независ­имо от возраста, пола, курения и индекса массы тела (ИМТ). Интенсивность окрашивания макрофагов атеросклеротических поражений по СРП была достоверно более высокой в случаях увеличенного его содержания в плазме, означая наличие у паци­ентов с ИБС прямой связи содержания СРП в плазме и в атероск­леротической бляшке. Существование этой связи патогенетичес­ки обусловлено тем, что СРП может синтезироваться не только в печени, но и непосредственно в макрофагах в зоне воспаления. Показано что в атеросклеротических бляшках СРП локализуется в пенистых клетках или связан внеклеточно с белками компле­мента [34]. Помимо этого, установлена также способность сосу­дистых ГМК продуцировать и высвобождать СРП при стимуля­ции провоспалительными цитокинами. Так, инкубация ГМК венечной артерии человека с ФНО-а, ЛПС или сочетанием ИЛ-1 и ИЛ-6 на протяжении 48 ч сопровождалась возрастанием про­дукции СРП в 3 раза. В аналогичных условиях продукция СРП гепатоцитами возрастала в 10 раз, а в культуре эндотелиоцитов пупочной вены продукцию СРП не обнаруживали. Эти данные позволили сделать заключение, что усиленное образование СЩ сосудистыми ГМК под действием провоспалительных цитокинов может являться одним из факторов прогрессирования атеросклеротического поражения стенки сосуда [38].

Увеличенное содержание СРП в плазме у лиц с ИБС мож определяться наличием у большинства из них избыточной ма тела или ожирения, которое в настоящее время рассматривают как одну из важнейших причин развития системного воспали­тельного процесса. У 83 здоровых женщин с ожирением в усло­виях диеты с низким содержанием жира на протяжении 12 нед отмечали четкую корреляционную зависимость между потерей веса и уменьшением содержания СРП: и при потере веса в сред­нем 8 кг содержание СРП в плазме уменьшилось на 26 % [103]. Повышенная продукция СРП у лиц с ожирением связана с воз­растанием концентрации ИЛ-6 в плазме, одним из основных источников которого являются адипоциты, и потому она про­порциональна жировой массе. Это подтверждается тем, что при уменьшении массы тела первично уменьшается продукция ИЛ-6 и только затем — содержание СРП.

Фундаментальные исследования позволили установить, что СРП является не только маркером, но и медиатором системы воспаления и фактором риска развития атеросклероза и ИБС, не уступающим по значимости содержанию ХС ЛПНП в плазме. Отсутствуя в стенке нормальных венечных артерий, СРП обнару­живается в утолщенной интиме под эндотелием на всех этапах атерогенеза в тесной связи с отложением липидов как внутри-, так и внеклеточно. Локализация СРП в стенке сосуда идентична локализации цероида, а содержание положительно коррелирует с толщиной интимы и отрицательно — с величиной сосудистого просвета.

Показано, что возрастание содержания СРП в плазме сопро­вождается нарушением функции эндотелия, и инкубация эндо­телиоцитов с рекомбинантным СРП человека в концентрации более 5 мг/л в течение 24 ч сопровождалась значительным умень­шением экспрессии мРНК и белка еМО5, угнетением базальной и стимулированной продукции N0. При этом отмечалось также угнетение ангиогенеза, как базального, так и стимулированного VЕСР, в сочетании с активацией апоптоза эндотелиоцитов, возрастанием экспрессии в 10 раз 1САМ-1, УСАМ-1 и Е-селектина. В высокой концентрации (100 мг/л) СРП в 7 раз увеличивал продукцию МСР-1 культурой эндотелиоцитов пупочной вены. Эти эффекты были опосредованы способностью СРП активировать продукцию эндотелиоцитами ЭТ-1 и ИЛ-6 [208] и резко угнетались моноклинальными антителами к ИЛ-6 и бозертаном — блокатором рецепторов ЭТ-1. Динамика и выраженность экспрессии молекул адгезии под действием СРП были аналогичны тако-при действии ИЛ-1Установлено также, что СРП принимает непосредственное участие в дестабилизации атеросклеротической бляшки, что обус­ловлено его способностью стимулировать продукцию ММР§ вос­палительными клетками. В исследовании, проведенном на гисти­оцитах и макрофагах человека, показано, что их инкубация на протяжении 24 ч в среде, содержащей СРП в концентрации 100мкг/мл, сопровождалась возрастанием в 3—5 раз продукции ММР-1 при том, что продукция Т1МР-1 не изменялась [294].

СРП также играет существенную роль в иммунитете в качестве опсонина; связываясь с полисахаридами микроорганизмов и мем­бранами поврежденных клеток, он способствует их удалению. СРП принимает участие в образовании пенистых клеток, так как .] он способен связываться с апоВ-содержащими липопротеинами (ЛПНП и ЛПОНП), опсонизируя их и делая доступными для I захвата макрофагами через специфические мембранные иммуно-глобулиновые рецепторы СО32. Связываясь с Рс-рецепторами на макрофагах, СРП повышает их активность, стимулирует эксп­рессию ТФ и продукцию радикалов кислорода, способствуя ок­сидации ЛПНП в местах скопления макрофагов [208].

Однако основным механизмом проатерогенного действия СРП является его способность в комплексе с ЛП активировать систему комплемента по классическому пути — через связывание с компо­нентом С1я, так как именно нерегулируемая активация макрофа­гов и системы комплемента лежит в основе повреждения стенки сосуда, накопления в ней липидов и потому является важнейшим механизмом атерогенеза. Показано, что дефицит С6 компонента комплемента, как и уменьшение высвобождения М-С8Р и нару­шение функции макрофагов предупреждают развитие атероскле­роза у мышей и кроликов, находящихся на атерогенной диете [153]. Помимо этого, локализация КМА, С5(3-9 компонентов комплемента в стенке сосуда совпадает с отложениями ХС и предшествует развитию поражения у кроликов с наследственной ГХЕ. При иммунохимическом исследовании ранних атероскле-ротических поражений венечных артерий человека, полученных при аутопсии, также установлена сочетанная локализация СРП с КМА в фиброзномышечных образованиях интимы.

Эти данные свидетельствуют о возможности активации систе­мы комплемента с образованием КМА непосредственно в бляшке. Это осуществляется преимущественно по классическому пут*¹ с участием СРП, который локализуется совместно с компонентами комплемента на мигрировавших в бляшку ГМК, Практически все компоненты классического пути активации комплемента, как и СРП, продуцируются непосредственно в клетках стенки арте­рии, и выраженность их экспрессии в бляшке значительно возра­стает по мере прогрессирования атеросклеротического пораже­ния. Клетки нормальной стенки сосуда продуцируют также ингибиторы комплемента, но их содержание в бляшке в условиях ГХЕ не увеличивается.

Положительное окрашивание по СРП, но изолировано от комплемента, установлено также в пенистых клетках [273], где наличие СРП связано со способностью макрофагов осуществ­лять его синтез [144]. В связи с этим локальная концентрация СРП в атеросклеротических поражениях значительно превыша­ет его уровень в плазме, который только частично отражает выраженность воспалительного процесса в бляшке и склонность ее к разрушению.

Отмечено значительное сходство процессов, протекающих в атеросклеротической бляшке и в ткани мозга при болезни Альцгеймера. Отложения (3-амилоида активируют макрофаги, стиму­лируют усиленную продукцию ими СРП, компонентов компле­мента с его активацией по классическому пути. В результате КМА локализуется на поврежденных нейронах, вызывая их деструкцию. Аналогичным образом при ИМ в сердце синтезируются все ком­поненты комплемента, и КМА повреждает кардиомиоциты не только в инфарктной зоне, но и за ее пределами. При этом также отмечают сочетанную локализацию СРП и КМА Однако мнение о самостоятельном патогенетическом значе­нии СРП в прогрессировании и дестабилизации ИБС разделяют не все исследователи. Так, при наблюдении в течение 5 лет у 1395 мужчин установлена прямая зависимость между содержани­ем в плазме СРП и частотой развития кардиальных событий, пре­имущественно с развитием летального исхода, и отношение их частоты между верхним и нижним квинтилями содержания СРП составило 2,2. В то же время, содержание СРП коррелировало с большим числом факторов риска возникновения ИБС, и после учета таких факторов, как курение и ожирение, связь СРП с ИБС становилась недостоверной. В исследовании, включавшем ] 1008 участников без признаков ИБС, СРП и фибриноген как мар­керы воспаления коррелировали с большим количеством факто­ров риска возникновения атеросклероза такими как ожирение, резистентность к инсулину и его содержание в крови натощак [78], но не имели самостоятельной прогностической ценности. Это дало основание для предположения, что увеличенное содер­жание СРП не имеет патогенетического значения и является только отражением системной воспалительной реакции, прежде всего, повышенной реактивности моноцитов и увеличенной продук­ции провоспалительных цитокинов, включая ФНО-сс, ИЛ-1 и ИЛ-6. Известно, что эти цитокины не только индуцируют об­разование СРП в печени, но и обладают самостоятельным по­вреждающим действием на клетки стенки сосуда.

Помимо этого, на протяжении 12 мес после проведения анги­опластики развитие рестеноза отмечали практически у всех боль­ных, у которых при выписке уровень СРП был повышен, тогда как у пациентов с нормальным его содержанием рестеноз не воз­никал. Однако, по мнению авторов, остается неясным, в какой степени эта зависимость является патогенетическим следствием возрастания концентрации СРП (в 100-1000 раз через 24-48 ч после повреждения стенки сосуда), а в какой — отражает повреж­дающее действие воспалительных цитокинов ИЛ-1(3 и ИЛ-6, ко­торые являются, с одной стороны, активаторами секреции СРП клетками печени, с другой — мощными стимулами клеточной пролиферации, лежащей в основе развития неоинтимы.

Уровень циркулирующей секретированной фосфолипазы А₂ (сФЛА) также является чувствительным и достаточно высоко спе­цифичным индикатором активности атеросклеротического про­цесса и риска развития острых коронарных событий у лиц с ИБС. Циркулирующая сФЛА₂ — реактант острой фазы, экспрессирует-ся в стенке артерий при локальном воспалении, наряду с ФНО-а является мощным активатором моноцитов и играет существенную роль в атерогенезе. Способность сФЛА₂ вызывать снижение уровня ХС ЛПВП и апоА-1 в плазме является одним из ведущих механиз­мов проатерогенного действия воспаления. У мышей с генетиче кой гиперэкспрессией сФЛА^ ассоциированной с ЛПВП, отмечен' значительное уменьшение содержания в плазме фосфолипиД⁰ > ХС ЛПВП, апоА-1. ЛПВП этих животных характеризовались меньшим размером, содержали уменьшенное количество фосфолипидов и эфиров ХС, но были обогащены ТГ. Ответ острой фазы, воспроизведенный у этих животных внутрибрюшинным введе­нием ЛПС, сопровождался значительным возрастанием содержа­ния сФЛА₂ и 5АА в плазме, а через 12 ч отмечали уменьшение содержания в плазме ХС ЛПВП, апоА-1, фосфолипидов более чем в 2 раза [270].

Провоспалительные цитокины, эндотоксин, окисленные ЛПНП многократно усиливают образование сФЛА₂ в моноцитах; высокий ее уровень обнаруживают в атеросклеротической бляш­ке, где она связывается с протеогликанами и обеспечивает, по­добно ЛПЛ, фиксацию ЛПНП к коллагену. Помимо прямого гидролитического действия на фосфолипиды клеточных мембран с образованием СЖК, СФЛА2 также способна взаимодействовать с соответствующими рецепторами на моноцитах и активировать их, что сопровождается возрастанием продукции МСР-1, высвобождением ИЛ-6 и усилением метаболизма арахидоновой кислоты в результате как активации цитозольной ФЛА₂ , так и экспрессии ЦОГ-2