Миелопролиферативные и лимфопролиферативные заболевания: эпидемиология, клиника, лечение

БЕЛОРУССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

РЕФЕРАТ

На тему:

«МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ И ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ: ЭПИДИМИОЛОГИЯ, КЛИНИКА, ЛЕЧЕНИЕ»

МИНСК, 2008

МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ (ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ, ИСТИННАЯ ПОЛИЦИТЕМИЯ)

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) – это опухоль, которая возникает из ранних клеток-предшественниц миелопоэза, дифференцирующихся до зрелых форм.

Клеточный субстрат ХМЛ:

•   преимущественно гранулоциты, в основном нейтрофилы.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

•   ХМЛ – распространенный вид лейкоза (20%);

•   по частоте распространения занимает 3-е место после острых лейкозов и ХЛЛ;

•   заболеваемость – 1-1,5 на 100 тыс. населения на протяжении последних 50 лет;

•   лица мужского пола составляют 55-60% больных;

•   начало заболевания – в возрасте 30-50 лет;

•   у детей – редко (1-2%).

Среди внешних воздействий, способствующих развитию ХМЛ, отмечают:

•   ИИ (например, пострадавшие от бомбардировки Хиросимы и Нагасаки; больные спондилоартритом, получавшие рентгенотерапию);

•   химические агенты (доказана роль бензола).

ПАТОГЕНЕЗ

•   происходит перенос большей части длинного плеча хромосомы 22 на длинное плечо хромосомы 9, а малая терминальная часть длинного плеча 9 хромосомы переносится на хромосому 22 [t (9;22) (q34;q11)];

•   хромосома из 22 пары с укороченным длинным плечом обозначается как Ph-хромосома («филадельфийская»);

•   на длинном плече хромосомы 9 (q34) расположен протоонкоген ABL (нормальный ген ABL кодирует образование белка с молекулярной массой 145 кДа, относящегося к семейству тирозинпротеинкиназ, которые участвуют в процессе фосфорилирования аминокислот в клеточном цикле);

•   при транслокации (9;22) часть гена ABL переносится с хромосомы 9 на длинное плечо хромосомы 22 в тот участок, где произошел разрыв и находится ген BCR (продукт нормального гена BCR – белок с молекулярной массой 160 кДа; при отсутствии гена BCR появляются дефекты функций нейтрофилов);

•   результатом этого слияния является образование на хромосоме 22 химерного гена BCR-ABL, который кодирует химерный белок с молекулярной массой 210 кДа, который имеет более выраженную тирозинкиназную активность, чем его нормальный прототип р145abl;

•   активация различных участков химерного гена обусловливает цепь событий, ведущих к увеличению клеточной пролиферации.

КЛИНИКА

По стадиям:

•   начальная стадия: ХМЛ практически не выявляется (только случайное исследование ОАК может выявить изменения: лейкоцитоз, базофильно-эозинофильная ассоциация), клиника отсутствует;

•   стадия акселерации (развернутых проявлений): быстрая утомляемость, потливость, субфебрилитет, потеря массы тела, тяжесть и боли в левом подреберье при увеличении селезенки (она может быть даже в малом тазу), бывают ее инфаркты с острыми болями, печень может быть немного увеличена, л/у практически не увеличены, геморрагический синдром обычно отсутствует, в легких – пневмонии, связанные с лейкемической инфильтрацией и вторичной инфекцией, сердце: может быть появление аритмий; диагностика в эту стадию:

­   характерные изменения ОАК: нормохромная анемия средней степени тяжести (ЦП = 0,9), лейкоцитоз, увеличение базофилов и эозинофилов, снижение лимфоцитов и немного – моноцитов, ускорение СОЭ, тромбоциты снижены, но без геморрагического синдрома; нейтрофилы: присутствуют все формы (миелобласты, промиелоциты, юные, палочки, сегменты, нет лейкемического провала);

­   пунктат КМ: увеличение числа мегакариоцитов, увеличен процент незрелых гранулоцитов с повышением миелоидно-эритроидного соотношения до 20-25 : 1 (в норме – 3-4 : 1);

­   снижение ЩФ нейтрофилов менее 25 ед;

­   обнаружение Ph-хромосомы в кроветворных клетка миелоидного ряда;

­   биохимия: увеличение витамина В₁₂ в 10-15 раз, увеличение мочевой кислоты (гиперурикемический синдром), может быть значительное повышение ЛДГ.

•   терминальная стадия (бластный криз): характеризуется появлением в клетках костного мозга дополнительных хромосомных нарушений; в период ремиссии бластного криза эти дополнительные хромосомные нарушения исчезают; ухудшение самочувствия, стойкое повышение температуры, истощение больного, увеличение селезенки и в меньшей степени – печени, дистрофические изменения внутренних органов, рефрактерность к проводимой терапии, может появляться геморрагический синдром, частые инфекционные осложнения, болезнь приобретает черты острого лейкоза.

Лейкемоидная реакция – чрезмерный ответ на какой-либо стимул, проявляющийся гиперлейкоцитозом и появлением в избытке незрелых клеток в периферической крови и исчезающий после устранения причины. Возникает при следующих состояниях:

•   туберкулез;

•   гнойно-септический заболевания;

•   вирусный гепатит, цирроз печени;

•   злокачественные опухоли;

•   лекарственная болезнь;

•   уремия;

•   тяжелые ожоги;

•   отравление ртутью.

При лейкемоидных реакциях:

•   не бывает базофильно-эозинофильной ассоциации;

•   повышена активность ЩФ нейтрофилов;

•   никогда не выявляется Ph-хромосома.

ЛЕЧЕНИЕ ХМЛ

•   TARGET-терапия (прицельная);

•   первым в лечении ХМЛ применялся миелосан (бусульфан, милеран) из группы алкилирующих препаратов;

•   в 1966 появилось сообщение о гидроксимочевине (hydroxyurea, гидрэа, литалир) – ингибиторе рибонуклеотидазы – фермента, необходимого для синтеза ДНК;

•   в 1980-х гг. началась новая эра в терапии ХМЛ с появлением α-интерферона; он позволяет получить гематологическую, цитогенетическую ремиссию, понижает уровни ЛДГ и витамина В₁₂;

•   цитозар (Cytozar), Cytosine-arabinoside (Ara-C) – это пиримидиновый нуклеозид; его активный метаболит угнетает ДНК-полимеразу, что ведет к нарушению синтеза ДНК и подавлению роста Ph-позитивных клеток;

•   в фазу акселерации и терминальную фазу применяется схема 3+7 (рубомицин-антрациклин + цитозар (ara-C)) каждые 1,5-2 месяца;

•   новые препараты в терапии ХМЛ:

­   гомохаррингтонин – синтетический аналог китайского растительного алкалоида (+ ara-C при резистентности к α-интерферону);

­   децитабин – ингибитор гиперметилирования в клеточных циклах (данный процесс наблюдается при прогрессировании опухолей, в период бластного криза);

­   полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA – all-trans-retinoic acid) + IFNα;

­   топотекан – ингибитор фермента топоизомеразы I, необходимой для репликации ДНК, + ara-C + циклофосфан (в стадии акселерации и бластного криза);

­   ГМ-КСФ (GM-CSF) + IFNα;

­   ингибитор мутантной тирозинкиназы: STI-571 (signal transduction inhibitor, ингибитор путей передачи сигналов), препарат – Гливек (иматиниб мозилат), механизм его действия: соединяясь с активными центрами BCR-ABL-тирозинкиназы (белка р210), он нарушает процессы взаимодействия субстратов внутри клетки, что приводит к гибели клеток, содержащих белок р210, т.е. Ph-позитивных; лечение Гливеком значительно превосходит все существовавшие ранее подходы по возможности восстановления Ph-негативного гемопоэза;

•   ТКМ – в период клинико-гематологической ремиссии.

Истинная полицитемия (эритремия, болезнь Вакеза) – это хронический лейкоз с поражением на уровне клетки-предшественницы миелопоэза с характерной для опухоли неограниченной пролиферацией этой клетки с сохранением способности дифференцироваться по трем ростками, преимущественно по красному.

На определенных этапах заболевания, иногда с самого начала, к пролиферации в костном мозге присоединяется миелоидная метаплазия в селезенке.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

•   частота заболеваемости – 0,6-1,6 на 100 тыс. населения;

•   5-6 случаев на 1 млн. населения в год.

КЛИНИКА

В клинической картине – 2 синдрома:

•   плеторический (плетора – полнокровие): увеличение в крови количества эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов;

•   миелопролиферативный: обусловлен гиперплазией всех трех ростков кроветворения в КМ и экстрамедуллярно.

Стадии болезни:

•   I стадия – начальная (5 и более лет):

­   умеренная плетора, селезенка не пальпируется, умеренный эритроцитоз, в КМ – панмиелоз, АД может быть увеличено, могут быть тромбозы.

•   IIА стадия – эритремическая (развернутая) без миелоидной метаплазии селезенки:

­   простой вариант плеторы без увеличения селезенки, продолжается 10-15 лет и более; состояние нарушено: головные боли по типу мучительных мигреней с нарушением зрения, боли в сердце по типу стенокардиальных, часто кожный зуд, эритромелалгии, (жгучие приступообразные боли в кончиках пальцев рук и ног с покраснением кожи).

•   IIВ стадия – эритремический процесс с миелоидной метаплазией селезенки:

­   спленомегалия, умеренная гепатомегалия, кожа красно-цианотичная, достаточно стабильно повышенное АД с выраженной церебральной симптоматикой, тромбозы коронарных и церебральных сосудов, сосудов нижних конечностей с соответствующей клиникой, могут появиться и кровотечения (хронический ДВС-синдром с потреблением) из десен, носа и др., появляются (впервые) язвы желудка и 12-перстной кишки с соответствующим болевым синдромом, нарушение обмена мочевой кислоты (клиника подагры), мочекаменная болезнь; в крови: панцитоз, обилие клеток крови забивает микроциркуляторное русло, начинается истощение больного, шок, реакции в органах и тканях с потерей их функции.

•   III стадия – терминальная, анемическое перерождение доброкачественной опухоли в злокачественную:

­   появляется типичная клиника ХМЛ, который, в свою очередь, дает бластный криз (черты ОМЛ); если исход в миелофиброз (т.е. фиброз стромы КМ) – снижение уровня эритроцитов (анемия), тромбоцитов, лейкоцитов.

В ОАК: повышение эритроцитов, гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов, СОЭ резко замедлена (1 мм или прочерк), гематокрит 0,7.

Трепанобиопсия подвздошной кости проводится с целью морфологического подтверждения диагноза.

Эритроцитозы

Основные формы	Клинические формы
I. Абсолютные
•            первичные	•            эритремия
•            вторичные:
­               вызванные гипоксией	•            «высотная болезнь», обструктивные заболевания легких, врожденные «синие» пороки, синдром Пиквика, карбоксигемоглобинемия, гемоглобинопатии с повышенным сродством к кислороду
­               связанные с повышенной продукцией эритропоэтина	•            гипернефроидный рак почек, гемангиобластома мозжечка, рак печени, миома матки, опухоли коркового и мозгового слоя надпочечников
II. Относительные	•            потеря жидкости организмом (инфекции, панкреатит и др.), эмоциональные стремы, алкоголизм, системная гипертензия

Лечебные мероприятия при эритремии

Основные направления	Лечебные средства
•            ликвидация плеторы	•            кровопускание (по 300-500 мл за раз через день до Hb 150, после – реополиглюкин и дезагреганты (трентал) в/в), дезагреганты, эритроцитаферез (1-2 процедуры через 5-7 дней, забирается 1-1,5 л крови, возвращается плазма)
•            борьба с миелоидной пролиферацией	•            цитостатическая терапия (гидроксимочевина, интерферон-α, анагрелид (сдерживает гиперпродукцию тромбоцитов))
•            лечение исходов болезни:
­               миелофиброз	•            гемотрансфузии (эритроцитная, тромбоцитная масса), спленэктомия, анаболики
­               острый лейкоз	•            полихимиотерапия
­               ХМЛ	•            цитостатическая терапия
•            лечение осложнений:
­               сосудистые тромбозы	•            антикоагулянты, дезагреганты
­               гиперспленизм	•            удаление селезенки
­               гиперурикемия	•            аллопуринол 300-1000 мг/сутки

ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ (ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ, ПЛАЗМОЦИТОМА, ЛИМФОГРУЛЕМАТОЗ)

Все лимфопролиферативные заболевания имеют общее происхождение из клеток лимфатической системы (т.е. иммунной). К ним относятся:

•   хронический лимфолейкоз (ХЛЛ);

•   плазмоцитома;

•   лимфогранулематоз (ЛГМ).

Хронический лимфолейкоз

 

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

•   составляет 30% от всех лейкозов;

•   заболеваемость: 3-35 на 100000;

•   20/100000 в возрасте старше 60 лет;

•   М : Ж = 2 : 1;

•   В-клеточный иммунофенотип обнаруживается в 96%, Т-клеточный – в 2,5%.

В 100% случаев обнаруживаются хромосомные абберации, в т.ч.: делеция длинного плеча 13-й хромосомы (55%), 11-й (18%). При Т-клеточном лейкозе – трисомия 7 пары хромосом.

Стадия ХЛЛ	Клинические проявления	Продолжительность жизни
0	Т-лимфоцитоз	> 150 мес.
1	Лимфоцитоз и ЛАП	100 мес.
2	Сплено- или гепатомегалия	71 мес.
3	Анемия, Hb < 110 г/л, Ht < 33%	19 мес.
4	Тромбоцитопения	19 мес.

Лимфоузлы размерами с грецкий орех, мягкие, тестоватой консистенции, не спаяны между собой, шея сглажена.

ОАК: лейкоцитоз, лимфоцитоз, есть пролимфоциты, ускоренная СОЭ, тени Гумпрехта, снижение уровня эритроцитов и гемоглобина, нейтрофилы – лишь 1-2%.

Тени Гумпрехта:

•   характерный лабораторный признак ХЛЛ;

•   представляют собой разрушенные ядра лимфоцитов;

•   их количество не является показателем тяжести процесса (т.е. артефакт);

•   в жидкой крови их нет, но есть на стекле (появляются при проведении по этому стеклу другим стеклом, в результате чего лимфоциты разрушаются);

•   имеют диагностическое значение на ранних этапах.

Дифференциальная диагностика:

•   проводится с другими заболеваниям лимфопролиферативной группы, такими как ЛГМ, макроглобулинемия Вальденстрема (макроглобулин – это пентамер IgM), плазмоцитома;

•   решить: это лимфома с лейкемизацией или лейкоз с отсевом.

Осложнения:

•   повышение восприимчивости к инфекциям: дефект иммунного ответа – нарушение взаимодействия Т- и В-лимфоцитов;

•   при гиперплазии лимфатических фолликулов бронхиального дерева и инфильтрации опухолевыми клетками самой легочной ткани – ателектазы, нарушение вентиляции, а при присоединении анаэробной флоры – гангрена;

•   частые флегмоны (в т.ч. от инъекций), присоединение внутрибольничных инфекций;

•   плеврит (парапневмонический, туберкулезный);

•   туберкулез (вследствие иммунодефицита);

•   лимфатическая инфильтрация плевры; при разрыве лимфатического протока – хилоторакс;

•   генерализованный герпес (вплоть до летального исхода);

•   в терминальной стадии – саркомный рост (гипертермия, отдифференцировать от ТБ и др.);

•   при инфильтрации паренхимы почек – ХПН;

•   синдром цитолиза: гемолиз и анемия, ретикулоциты в крови, тромбоцитопения вплоть до геморрагического синдрома.

ЛЕЧЕНИЕ ХЛЛ

•   первоначальная цитостатическая терапия:

­   при лейкоцитозе и умеренной ЛАП: лейкеран (хлорбутин) 4-10 мг 1 раз в день; контроль лейкоцитоза, размеров л/у; терапия поддержания: 4-8 мг через день – индукция клинической компенсации;

­   при умеренном лейкоцитозе и выраженной ЛАП: циклофосфан (эндоксан) 200-400 мг внутрь 1 раз в сутки; прерывистая терапия 200-300-400 мг 1 раз в день 10 дней внутрь (5 приемов), после двухнедельного перерыва – повторить курс.

•   программы ПХТ ХЛЛ:

­   СНОР – циклофосфамид, винкристин, адриамицин, преднизолон;

­   СОР – циклофосфамид, винкристин, преднизолон;

­   САР – циклофосфамид, адриамицин, преднизолон;

­   М₂ – циклофосфамид, кармустин, винкристин, мелфалан, преднизолон.

•   флударабин (FAMP);

•   новые препараты:

­   гемцитабин;

­   кладрибин (2-chlorodesoxyadenosine);

­   мабтера (ритуксимаб – химерные антитела против поверхностного В-клеточного CD20);

­   антитела Campath-1H (анти-CD52).

Парапротеинемические лейкозы – это опухоли, секретирующие моноклональные Ig или их фрагменты, хорошо выявляющиеся при электрофорезе.

Клинические особенности:

•   синдром белковой патологии:

­   нефропатия (вторичный амилоидоз);

­   полинейропатия;

­   гипервискозность крови до комы;

­   нарушения гемостаза;

­   нарушения гуморального иммунитета;

­   гиперурикемический синдром (типа вторичной подагры).

Иммуноглобулин-секретирующие лимфомы:

•   множественная миелома;

•   солитарная плазмоцитома;

•   макроглобулинемия Вальденстрема;

•   лимфомы с моноклональной секрецией Ig;

•   болезни тяжелых Ig;

•   трудноклассифицируемые Ig-секретирующие опухоли.

Плазмоцитома

 

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

•   самая распространенная из вышеперечисленных – множественная миелома (плазмоцитома, болезнь Рустицкого-Калера) (10-15%);

•   летальность = 18%;

•   М : Ж = 1 : 1.

Способствуют:

•   генетическая предрасположенность;

•   дефекты Т-клеточной супрессии;

•   влияние хронической антигенной стимуляции;

•   повреждение генома: радиация, химия (в т.ч. ЛС), вирусы.

КЛИНИКА

Клиническая характеристика плазмоцитомы:

•   1) Моноклональный Ig:

­   в 70% случаев – это IgG;

­   в 20% случаев – IgA;

­   в 5% – L-цепи.

•   2) Повреждения костей и гиперкальциемия:

­   остеопороз и литические повреждения кости из-за усиления резорбции;

­   частые патологические переломы, особенно позвоночника;

­   при уровне кальция 2,6-3,5 ммоль – легкая форма, более 3,5 ммоль – токсическая форма (необходим прием внутрь более 3 л минеральной воды + NaCl + форсированный диурез).

•   3) Почечные нарушения:

­   миеломный белок (легкие цепи) накапливается в почечных канальцах и реабсорбируется клетками почечных канальцев, вызывая их повреждение;

­   гиперкальциемия может вызвать повреждение почек;

­   при плазмоцитоме может присутствовать амилоид, вызывающий повреждение клубочков.

•   4) Инфекция:

­   пациенты с миеломой плохо продуцируют антитела при стимуляции антигеном, что ведет к повышению риска развития инфекций, особенно инкапсулированными бактериями;

­   заполнение КМ миеломными клетками может приводить к нейтропении;

­   химиотерапия, используемая для лечения миеломы может вызывать нейтропению.

•   5) Вторичная подагра.

•   6) Полинейропатия.

Фазы:

•   бессимптомная (вялотекущая);

•   симптоматическая:

­   активная,

­   ремиссии (1-3 года),

­   рецидивы;

•   рефрактерный рецидив.

Лабораторные показатели при плазмоцитоме:

•   общий белок: увеличен за счет γ-глобулиновой фракции (не столь увеличен при протеинурии);

•   М-градиент во фракции γ-глобулинов (миеломный моноклональный белок);

•   очень высокая СОЭ;

•   гиперкальциемия, повышение мочевины и креатинина.

ЛЕЧЕНИЕ

•   основной метод – химиотерапия:

­   алкилирующие препараты: алкеран, мелфалан, сарколизин, циклофосфан, препараты нитрозомочевины + их сочетание с преднизолоном;

­   мелфалан + преднизолон (режим М + Р) – стандарт терапии первой линии, 6-12 курсов → ремиссия → поддерживающая терапия интерфероном-α в дозе 3 млн. ЕД/м² 3 раза в неделю, но рецидивы неизбежны; можно использовать мелфалан в высоких дозах;

•   симптоматическое лечение:

­   переломы – лечение у травматолога;

­   НПВС;

­   бисфосфонаты при остеопорозе;

­   гидратация при гиперкальциемии;

­   лечение ХПН;

­   плазмаферез (снижение гипервязкости и предотвращение парапротеинемической комы);

­   лечение анемии (эритроцитарная масса, если причина анемии – ХПН, то эритропоэтин);

­   антибактериальная терапия;

­   аллопуринол (терапия гиперурикемического синдрома).

Лимфогранулематоз

 

Субстрат опухоли: клетки Штернберга-Рид (CD23) (ретракция цитоплазмы, мелкие ядра).

ЭТИОЛОГИЯ

Факторы:

•   ионизирующее излучение;

•   химические вещества: бензол, ТНТ, инсектициды и др.;

•   лекарственные препараты: цитостатики, сульфаниламиды, амидопирин, мерказолил, левомицетин и др.;

•   аутоиммунные факторы;

•   вирусы.

КЛИНИКА

•   циркуляторно-гипоксический синдром (одышка, тахикардия, слабость, систолический шум над сердцем, бледность кожных покровов);

•   инфекционно-токсический синдром (лихорадка, ангины, пневмонии, инфекции мочевых путей, вплоть до развития септического состояния);

•   геморрагический синдром (петехии, экхимозы, гематомы, носовые и маточные кровотечения);

•   исследование КМ: угнетение всех ростков кроветворения.

ЛЕЧЕНИЕ

•   этиотропная терапия: прекращение контакта с этиологическими факторами;

•   патогенетическое и симптоматическое лечение: гемотрансфузии, ТКМ, ГКС, анаболические гормоны, спленэктомия, антибиотики.

ЛИТЕРАТУРА

Радужный Н.Л. Внутренние болезни Мн: ВШ, 2007, 365с

Пирогов К.Т Внутренние болезни, М: ЭКСМО, 2005

Сиротко В.Л, Все о внутренних болезнях: учебной пособие для аспирантов, Мн: ВШ, 2008 г.