Современные тенденции в лечении шизофрении

. Место эглонила при терапии острых и хронических психозов

Лечение шизофрении является одной из важнейших задач современной психофармакологии, что обусловлено как ее высокой распространенностью в популяции, так и большой частотой инвалидизации пациентов, определяющей то значительное бремя расходов, которое ложится на общество в связи с этим заболеванием. Безусловно, начало психофармакологической эры в начале 50-х годов, открытие хлорпромазина и других нейролептиков революционализировало лечение больных шизофренией. До этого невозможно было себе представить, чтобы какие-либо лекарства могли воздействовать на бред или галлюцинации. Развитие нейролептической терапии привело к созданию психобиологического определения нейролептика, сформулированного еще на заре психофармакологической эры в 1957 г. французскими исследователями J.Delay и P.Deniker. Они выдвинули пять признаков, определяющих препарат нейролептического действия:
1) психолептическое действие без снотворного влияния;
2) купирование различных состояний психомоторного возбуждения;
3) способность редуцировать некоторые психозы (антипсихотическое действие);
4) способность вызывать характерные неврологические и нейровегетативные реакции;
5) преимущественное воздействие на подкорковые структуры мозга.
Наиболее важными из них, на которых я хотел бы сейчас остановиться, являются собственно антипсихотическое действие (способность редуцировать психоз) и способность вызывать характерные экстрапирамидные реакции. J.Delay и P.Deniker считали, что между этими двумя эффектами существует корреляция. В частности, в связи с этим был создан мажептил, который был заказан клиницистами как препарат с наибольшим неврологическим влиянием и который оказался действительно мощным или, по определению французских авторов, инцизивным антипсихотиком.
Таблица 1. Примерная доза некоторых нейролептиков, вызывающая дистонические экстрапирамидные побочные эффекты (по экспериментальным данным, у обезьян)

Препарат	Примерная доза, вызывающая дистоническую реакцию, мг/сут	Клиническая доза, мг/сут
Галоперидол	5-20	5-20
Сульпирид	2000-8000	6-1800
Рисперидон	5-20	4-8
Сертиндол	100-400	16-30
Клозапин	<1500	100-800
Оланзапин	24-96	10-30
Сероквел	1200-4800	300-900
Gerlach S., Peacock L. (1995)

Таблица 2. Дозы и аминазиновые эквиваленты

Нейролептик	Седативное действие	Антипсихотическое действие	Аминазиновый эквивалент(условн. ед.)	Средняя суточная доза	Суточные дозы, применяемые в стационаре
Хлорпромазин (аминазин)	++++	++	1,0	300	200-1000
Левопромазин (тизерцин)	++++	+	1,6	200	100-600
Клозапин (лепонекс, азалептин)	++++	+++	1,0	300	100-900
Хлорпротиксен (труксал)	+++	+	1,5	200	50-600
Перициазин (неулептил)	+++	+	5,0	60	300-100
Поксапин (покситан)	+++	++	4,0	75	200-250
Промазин (пропазин)	+++	+	1,0	300	100-800
Зуклопентиксол (цисординол, клопиксол)	+++	++	4,0	75	25-150
Климемазин (терален)	++	+	3,0	100	25-40
Перфеназин (этаперазин, трилафон)	++	++	6,0	50	20-100
Трифлуоперазин (трифтазин, стелазин)	++	+++	6,0	50	20-100
Галоперидол (галдол)	++	+++	30,0	10	6-100
Молиндол (мобан)	++	+++	3,0	100	50-250
Зипразидон	++	++	3,0	100	80-160
Сультоприд (барнетил, топрал)	++	+++	0,5	600	200-1200
Бенперидол (френактил)	++	+++	40,0	6	2-14
Флупентиксол (флуанксол)	++	+++	20,0	12	3-18
Трифлуоперидол (триседил)	++	++++	40,0	5	1-15
Дроперидол (дролептан)	++	++++	50,0	4	2-40
Кветиапин (сероквел)	++	++	1,0	400	75-750
Рисперидон (риспердал, рисполепт)	++	++	35,0	6-8	4-12
Зотепин (лодопин)	++	++	1,0	300	100-600
Прохлорперазин (метеразин)	+	++	3,0	100	75-200
Флуфеназин (модитен, фторфеназин)	+	+++	35,0	8	2-20
Пимозид (орал)	+	++	35,0	8	2-20
Пипотиазин (пипортил)	+	+++	7,0	40	30-120
Тиопроперазин (мажептил)	+	++++	15,0	20	5-60
Оланзапин (зипрекса)	+	+++	15,0	20	10-30
Сертиндол (сердолект)	+	+	20,0	12	8-24
Метофеназин (френолон)	+	++	7,5	40	10-100
Тиаприд (тиапридаль)	+	+	1,0	300	200-600
Сульпирид (эглонил)	-	++	0,5	600	400-2000
Амисульпирид (солиан)	-	++	1,0	300	200-600
Карбидин	-	+	3,0	100	50-200
Карпипрамин (празинил, дефектон)	-	++	3,0	100	50-200

Рис. 1. Бимодальное распределение оценок глобальной эффективности эглонила (сульпирид) у больных шизофренией в зависимости от максимальной суточной дозы (n=36)

Таблица 3. Синдромы-мишени действия сульпирида (эглонила) у больных шизофренией - I

Диапазон суточных доз, мг
Депрессивные состояния	- постпсихотическая (постшизофреническая) депрессия	200-400
и депрессивно-бредовые	- депрессивно-параноидные состояния
	- депрессивно-ипохондрические
	- деперсонализационные
	- астено-анергические
Дефицитарные состояния	- апато-абулические	200-400
(негативная симптоматика)	- эмоциональная нивелировка
	- аутизм, социальная изоляция
	- когнитивные нарушения
	- психомоторные нарушения (манерность, кататоническая симптоматика)

Таблица 4. Синдромы-мишени действия сульпирида (эглонила) у больных шизофренией - II

Диапазон суточных доз, мг
Параноидные (галлюцинаторно-бредовые)	- параноидальный (ипохондрический)	1200-1800
	- галлюцинаторно-параноидный
	- параноидный (персекуторный)
	- парафренный
Острые бредовые (шизоэффективные)	- острый бредовый	800-1400
	- депрессивно-параноидный
	- онейроидно-кататонический
Гиперкинетический	- поздние дискинезии	200-600

Таблица 5. Феноменологическое сходство некоторых клинических синдромов с негативными расстройствами при шизофрении

Негативные симптомы	Депрессия	Побочное действие нейролептиков
Эмоциональное уплощение	Ангедония, психическое безразличие, анестезия	Психическая индифферентность, амимия
Апато-абулические нарушения (снижение психоэнергетического потенциала)	Моторная заторможенность	Акинезия, повышение мышечного тонуса
Когнитивные нарушения, бедность речи и ассоциативного мышления	Идеаторная заторможенность, трудности в сосредоточении внимания	Брадипсихизм, когнитивные расстройства, снижение вигилитета, нарушение концентрации внимания, затруднение речевой продукции
Аутизм	Социальная самоизоляция	Вынужденное ограничение социальных контактов

Рис. 2

Таблица 6. Нежелательные эффекты при лечении эглонилом 2851 больных, страдающих шизофренией, эндогенной или невротической депрессией
(Альбертс и соавт. Исследование побочных эффектов у пациентов, лечившихся догматилом. Sem. Hop. 1985; 60:1351-7)

Нежелательные эффекты	Число больных
	абс.	%
Неврологические
- тремор	147	5
- ригидность	125	4
- акатизия	66	2
- острая дистония	46	2
- саливация	17	1
Психиатрические
- тревога	86	3
- раздражительность	87	3
- колебания настроения	18	1

Таблица 7. Нежелательные эффекты при лечении эглонилом 2851 больных, страдающих шизофренией, эндогенной или невротической депрессией

Нежелательные эффекты	Число больных
	абс.	%
Вегетативные
- сухость во рту	55	2
- головокружение	49	2
- потливость	23	1
Сердечно-сосудистые
- гипотензия	24	1
Эндокринные
- аменорея	27	1
- галакторея	23	1
Прочие
- гастроинтестинальные	120	4
- увеличение массы тела	79	3

Таблица 8. Идеальный нейролептик

Более широкий спектр биохимического и клинического действия Одновременная эффективность при различных синдромальных вариантах и стадиях течения шизофрении Быстрое купирование психомоторного возбуждения и галлюцинаторно-бредовой симптоматики при поддержании нормального уровня бодрствования больных Коррекция негативной симптоматики Возможность длительного применения без развития явлений адаптации Возможность назначения 1 раз в день или реже (для пролонгированных форм) Хорошая переносимость (отсутствие экстрапирамидных и других соматоневрологических побочных эффектов) Минимальное число лекарственных взаимодействий

После введения в практику различных групп фенотиазинов в 1958 г. появился первый бутирофеноновый нейролептик галоперидол, а затем в 1966 г. - родоначальник группы бензамидов сульпирид (эглонил). Хочу обратить внимание на то, что уже на протяжении более чем 30 лет эглонил успешно применяется в психиатрической практике. В 1968 г. началась эра “атипичных нейролептиков”, как их теперь называют, к которым относятся клозапин, зотепин, рисполепт и другие препараты. Основной чертой атипичных нейролептиков является малая выраженность или отсутствие экстрапирамидных побочных эффектов. Именно в силу этого было подвергнуто ревизии психобиологическое определение нейролептиков J.Delay и P.Deniker (1957). Вместе с тем если рассматривать этот вопрос более детально, то в целом определение остается верным. Все дело в том, что ученым удалось "развести" дозы препаратов, вызывающие экстрапирамидный побочный эффект и собственно антипсихотическое действие. Экспериментальные данные S.Gerlach, L.Peacock (1995), полученные на макаке-резус, позволяют судить о клинической дозе, вызывающей антипсихотический эффект, и примерной дозе, вызывающей дистоническую экстрапирамидную реакцию (табл. 1). Для классического бутерофенона - галоперидола эти диапазоны доз приблизительно одинаковы, т.е антипсихотический эффект всегда сопровождается экстрапирамидной симптоматикой той или иной степени выраженности. Для антипсихотиков нового поколения эти диапазоны доз как бы "перекрываются". Например, 4-6 мг рисполепта - достаточно эффективная доза для купирования практически любых психотических состояний, в то время как экстрапирамидные побочные эффекты развиваются при превышении этой дозы. Именно поэтому в свое время фирма скорригировала терапевтическую дозу препарата в сторону ее понижения до 6-8 мг. То же самое касается и других современных нейролептиков. Примечательно, что для сульпирида клинически эффективная доза варьирует очень широко от 600 до 1800 мг, а доза, при которой возникает выраженная дистоническая реакция, превышает 2 г. В широком смысле по этому показателю сульпирид может быть отнесен к атипичным нейролептикам.
Бензамидная моноциклическая структура является облигатным фрагментом всех нейролептиков. Для химической классификации нейролептиков большее значение имеет стереохимическая структура молекулы, и в соответствии с этим сейчас выделяют ряд основных групп препаратов. Это фенотиазины, бутирофеноны, бензамиды. К последним относятся сульпирид (эглонил), сультоприд (топрал или барнетил), тиаприд (тиапридал), метоклопрамин (реглан), практически не применяемый в психиатрической практике, но хорошо известный в гастроэнтерологии, новый представитель группы бензамидов - амисульприд или сольян, который уже зарегистрирован в Европе, но пока еще не вошел в практику в России, и некоторые другие.
Важнейшее значение для реализации антипсихотического эффекта действия и экстрапирамидных побочных явлений имеет значение блокада D2 дофаминовых рецепторов в нигростриальных и лимбической областях мозга. К вероятным клиническим проявлениям такой блокады относятся антипсихотическое и седативное действия, экстрапирамидные явления, а также усиление выработки гормона пролактина и как следствие галакторея, нарушения менструального цикла, нарушения водного обмена, остеопороз и некоторые другие эффекты, связанные с воздействием на туберинфондибулярную систему, а также развитие феномена гиперчувствительности и малокурабельных поздних дискинезий при длительной блокаде D2-рецепторов.
Из пяти выделенных в настоящее время дофаминовых рецепторов первые два типа являются постсинаптическими. Блокада этих рецепторов прерывает дофаминергическую передачу в синапсе. В то же время существуют подтипы этих рецепторов и на пресинаптической мембране, взаимодействие с которыми оказывает прямо противоположный - стимулирующий (дезингибирующий эффект), развивающийся вследствие выхода в клеточную мембрану дофамина, с чем ученые связывают наличие у некоторых препаратов, особенно при применении в малых дозах, так называемого психостимулирующего действия.
Современные методы исследования (например, техника связывания радиоизотопных лигандов) позволили практически полностью определить степень связывания нейролептика с различными рецепторами не только дофаминовыми, но и другими. Все нейролептики в соответствии с их влиянием на дофаминовые рецепторы можно разделить на пять групп. В первую группу попадают препараты, блокирующие D2-рецепторы и практически не действующие на другие типы. Клинически это проявляется прежде всего антипсихотическим действием и при применении препарата в малых дозах, стимулирующим, связанным с воздействием и на пресинаптические рецепторы, а также отсутствием серьезных адренолитических и холинолитических побочных эффектов.
Переходя к клиническим воззрениям на антипсихотическое действие нейролептиков, следует обратиться к концепции Г.Я. Авруцкого о спектре клинической активности нейролептика, которая остается актуальной и сегодня. Она включает в себя семь параметров:
1. Глобальное антипсихотическое или “инцизивное” действие.
2. Первичное седативное (затормаживающее) действие.
3. Избирательное или селективное антипсихотическое действие.
4. Активирующее (растормаживающее), дезингибирующее и антиаутистическое антипсихотическое действие.
5. Депрессогенное действие.
6. Нейротропное действие.
7. Соматотропное действие.
Рассматривая три из этих параметров: глобальное антипсихотическое (инцизивное) действие, первичное седативное действие (затормаживающее) и активирующее (растормаживающее, дезингибирующее или антиаутистическое) действие, следует обратиться к биполярной классификации нейролептиков P.-A.Lamber и E.Revol (1966), представленной в табл. 2. Французские авторы расположили все нейролептики в порядке убывания седативного эффекта и нарастания растормаживающего (дезингибирующего) и антипсихотического действия. В соответствии с этой классификацией препараты седативной группы, к которым относятся хлорпромазин, аминазин, клозапин и др., независимо от дозы вызывают седативный эффект. При нарастании антипсихотического действия, особенно при применении малых доз, клинически проявляется дезингибирующее (растормаживающее) действие нейролептика, которое связано с воздействием небольших доз на рецепторы пресинаптической мембраны, вследствие чего происходит некоторая дофаминергическая стимуляция.
К дезингибирующим нейролептикам можно отнести много препаратов, но в настоящее время на нашем рынке остался только сульпирид. Эффективность эглонила в свете теоретических воззрений на зависимость клинического эффекта от применяемой дозы была проанализирована на материале наших предшествующих исследований. Как видно из рис. 1, в распределении оценок глобальной эффективности (по шкале Авруцкого, Зайцева “Оценка общей выраженности психоза - ОВП”) эглонила у больных шизофренией в зависимости от максимальной суточной дозы обращает на себя внимание прежде всего его бимодальность, т.е. максимальный терапевтический эффект наблюдался в интервале доз 200-400 мг/сут. При применении доз выше 500 мг/сут наблюдался некоторый “провал”, и эффективность вновь нарастала при использовании дозы 1200-1400 мг/сут. Этот эффект очень интересен, так как других нейролептиков с таким бимодальным распределением неизвестно. Обычно эффективность нарастает плавно вместе с дозой. Анализ случаев, в которых имела место эффективность в этих диапазонах доз, показал, что в первый пик (дозы 200-400 мг) попали два рода состояний (табл. 3) - депрессивные и депрессивно-бредовые, т.е. связанные с гипотимным аффектом, и состояния с преобладанием негативной симптоматики - аутистические, эмоциональные расстройства, когнитивные нарушения, а также кататоническая симптоматика, которая также вошла в этот кластер дефицитарных синдромов. Второй пик (дозы 600-1800 мг/сут) приходился собственно на бредовые психозы (табл. 4). Было выделено два вида состояний, т.е. параноидные галлюцинаторно-бредовые психозы, объединяющие разные синдромы: и парафренный, и персикуторный, и галлюцинаторно-бредовой, и паранояльный (в основном ипохондрический). В этих случаях дозы не только приближались к максимальным, но и соблюдалось правило нарастания клинического эффекта с увеличением дозы. В эту группу попали случаи и острых бредовых психозов (по типу шизоаффективных), хотя здесь эффективны были несколько более низкие дозы (800-1400 мг/сут). При отдельном анализе такого признака, как гиперкинетический синдром, в том числе поздняя дискинезия, было установлено, что эглонил существенно уменьшает выраженность симптоматики, хотя, конечно, и не излечивает полностью.
Исходя из современных воззрений, полученные данные можно трактовать как воздействие на два различных типа шизофрении в соответствии с классификацией Т.Кроу - на негативную и позитивную шизофрению. И действительно, в первом кластере преобладали негативные синдромы, во втором - позитивные.
Противоречивым, на первый взгляд, представляется включение в первый кластер депрессивных расстройств. Из литературы известно, что эглонил обладает некоторыми тимоаналептическими (антидепрессивными) свойствами. Вероятно, речь идет не об истинном тимоаналептическом действии и эффективности при типичных эндогенных депрессиях. В данном случае в настоящем исследовании речь идет о том, что мы не смогли феноменологически четко разграничить эти депрессивные синдромы от негативных расстройств при шизофрении. Из табл. 5 видно, что многие психопатологические феномены депрессивной, негативной и психопатологической симптоматики пересекаются и их очень сложно разделить. По-видимому, речь идет прежде всего о глобальном дезингибирующем или растормаживающем действии малых доз эглонила, в связи с чем он оказался эффективным для коррекции негативной и вторичной депрессивной симптоматики. Думается, что речь идет о коррекции именно вторичных негативных расстройств, не столько собственно дефекта в крепелиновском понимании, как некоего необратимого “рубца”, сколько о вторичной симптоматике. На рис. 2 показано, что ядерная дефицитарная симптоматика составляет меньшую долю негативной симптоматики, большая часть которой связана с развитием психоза, паркинсонизма и депрессии.
Из данных литературы известна достаточно высокая переносимость эглонила. При применении в малых дозах процент развития как психиатрических, так и неврологических побочных эффектов близок к плацебо-эффекту (табл. 6). Вегетативные и сердечно-сосудистые эффекты также минимальны (табл. 7). Конечно, при нарастании дозы появляются и побочные эффекты, но это касается больше антипсихотического эффекта.
В заключение позвольте проанализировать свойства эглонила в свете концепции идеального нейролептика (табл. 8). Эглонил не соответствует идельному нейролептику лишь по признаку более широкого биохимического действия, так как он, наоборот, оказывает в большей степени селективное действие в основном на второй тип, а в малых дозах - на третий тип дофаминовых рецепторов. Однако в остальном для него, так же как и для других атипичных нейролептиков, характерна эффективность при различных вариантах и стадиях шизофрении; достаточно типична способность корригировать негативную симптоматику, прежде всего вторичную; возможность длительного применения с профилактической или противорецидивной целью без развития явлений адаптации; хорошая переносимость. Отдельно следует подчеркнуть отсутствие риска серьезных лекарственных взаимодействий с эглонилом. Его фармакокинетическое действие не связано с ферментативной системой печени, эглонил выводится почками, что изначально предполагает отсутствие взаимодействий через систему цитохромов P450.

Статья С.Н. Мосолова "Современные тенденции в лечении шизофрении. Место эглонила при терапии острых и хронических психозов"