Иммунодиагностика и иммунотерапия рака молочной железы

Министерство здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации

ВЛАДИВОСТОКСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

Кафедра микробиологии, вирусологии и иммунологии

Зав. кафедрой д.м.н., профессор Мотавкина Н.С.

Иммунодиагностика и иммунотерапия рака молочной железы.

(реферат)

Исполнитель:

Невожай Д.В., 301 гр. лечебного факультета

Владивосток, 1998 г.

Содержание

Введение. Актуальность темы.

Глава 1. Иммунодиагностика опухолей молочной железы.

Глава 2. Иммунотерапия больных раком молочной железы.

Заключение.

Список литературы.

3

4

9

16

18

Введение. Актуальность темы.

Рак молочной железы занимает первое место в структуре заболеваемости женщин, а частота его неуклонно растет осо­бенно в пожилом возрасте. Статистические данные последних лет свидетельствуют о неуклонном, интенсивном росте заболе­ваемости и смертности от рака молочной железы в различных странах.

Усилия онкологов, направленные на борьбу с раком молочной железы, еще не дают ожидаемого эффекта. В связи с тем что более 50 % больных злокачественными новообразованиями об­ращаются в медицинские учреждения при распространенном про­цессе, а общепринятые методы лечения недостаточно эффективны, в структуре смертности населения России онкологические заболева­ния продолжают занимать второе место после сердечно-сосудистых. Это обусловливает актуальность разработки новых и совершенст­вование существующих методов диагностики и лечения рака мо­лочной железы.

Чрезвычайная сложность канцерогенеза и трудности ранней диагностики рака молочной железы ставят задачу первостепен­ной важности - выбор оптимального варианта лечения рака молоч­ной железы у каждой больной. Это трудная задача, так как при лечении рака молочной железы применяются все современные ме­тоды онкологии: хирургический, лучевой, цитостатический, гормо­нальный, иммунологический и различные способы коррекции функ­ции отдельных органов и систем.

За последние 15 лет достигнуты успехи в исследовании имму­нологии и иммунотерапии рака, в том числе рака молочной желе­зы. Получены данные о том, что опухоли молочной железы развиваются на основе выраженных нарушений иммунной системы, возникающих уже при предопухолевых заболеваниях, определяют­ся распространенностью опухолевого процесса и усугубляются применяемым лечебным воздействием (операцией, облучением, хи­миотерапией, гормонотерапией). Эти данные и сведения о более благоприятном течении заболевания при сохраненном иммунитете побуждают многих исследователей к дальнейшему изучению со­стояния иммунной системы и разработке на этой основе более эф­фективных схем лечения больных раком молочной железы с вклю­чением иммунотерапии. Все методы иммунотерапии направлены на восстановление нарушенных функций иммунной системы.

Данный реферат является отражением современного уровня знаний, касающихся биологических особенностей тече­ния рака молочной железы и основных принципов его диагностики и лечения.

Глава 1. Иммунодиагностика опухолей молочной железы.

Наиболее критическим фактором, определяющим успех лечения рака молочной железы, является степень распространенности опу­холевого процесса в период постановки диагноза. Однако не менее чем у 50 % больных раком молочной железы при первом обраще­нии к врачу обнаруживается инвазивный локальный рост опухоли или метастазы в отдаленные органы. В связи с этим актуальную проблему представляет разработка методов раннего выявления злокачественных опухолей молочной железы.

Раннее обнаружение метастазов позволяет своевременно прово­дить радикальное лечение и повышать его эффективность. Однако определение распространенности рака молочной железы имеет мно­го трудностей. Микрометастазы в регионарных лимфатических узлах и отдаленных органах установить обычными клиническими ме­тодами практически невозможно. Поэтому важно выявлять опухо­левые маркеры для диагностики рака молочной железы в началь­ных стадиях, а также для оценки эффективности терапии и ранней диагностики рецидивов и метастазов.

Маркеры опухолевого роста - большая группа факторов, обнаруживаемых в злокачественных и ассоции­рованных со злокачественным ростом клетках.

Считается, что опухолевые мар­керы и практической онкологии должны отвечать нескольким требованиям:

быть селективно свя­занными с опухолевым ростом;

концентрация их в сыворотке крови или моче должна коррели­ровать с размером опухоли;

обнаруживаться до клинического проявления рецидивов.

В настоящее время не существует опухолевых маркеров, полностью отвечающих перечисленным требованиям. Диагностическая значимость многих опухолевых маркеров, которая определяется специфичностью и чувствительностью, различна. Только некоторые из большого числа обнаружен­ных маркеров имеют практический интерес.

Надо заметить, что именно динамика уровня маркера пред­ставляет больший интерес, нежели единичное значение уровня, взятое само по себе. Скорость возрастания опухолевого маркера обычно по­зволяет сделать заключение о природе прогрессирования заболевания, в частности, о метастазировании. Отметим, что рецидивирование или метастазирование может быть обнаружено при помощи опухолевых маркеров более чем за 6 месяцев до клинической манифестации.

Маркеры опухолевого роста объединяют в следующие клас­сы:

иммунологические - ассоциированные с опухолью антигены или антитела к ним;

гормоны - эктопические гормоны (ХГГ, адренокортикотропный гормон);

ферменты - фосфатазы, лактатдегидрогеназы и др.;

продукты обмена - креатин, гидроксипролин, полиамины, свободная ДНК;

белки плазмы - ферритин, церулоплазмин, β-микроглобулин;

белковые продукты распада опухолей.

К наиболее перспективным следует отнести опухолеспецифические антигены в связи с возможностью получения моноклональных антител в целях специфической диагностики и лечения.

Многочисленные исследования выявили ряд антигенов, ассоциированных с раком молочной железы человека, на поверхностной мембране и в цито­плазме опухолевых клеток.

Дифференцировочные антигены. Для оценки степени дифференцировки опухолевых клеток молочной железы, что необходимо при выборе тактики лечения и установлении прогноза, существуют се­рии моноклональных антител, выявляющих дифференцировочные антигены эпителиальных клеток молочной железы.

Маркером дифференцировки эпителиальных клеток молочной железы является антиген, обнаруживаемый моноклональными ан­тителами ДF3. Антитела ДF3 были полу­чены при иммунизации мыши фракцией, обогащенной мембранами клеток рака молочной железы. Эпителиальный антиген клеток мо­лочной железы - высокомолекулярный гликопротеид с молеку­лярной массой 300 кД. Повышенный уровень этого антигена определяется в плазме крови больных раком молочной железы. Радиоиммунологическим мето­дом установлено, что у 76 % больных содержание этого антигена в плазме крови составляет выше 150 ед/мл, а у 33 из 36 здоровых женщин - ниже 150 ед/мл. Поскольку высокое содержание антигена ДРЗ выявляли у 27 % больных гепатомой и 47 % боль­ных раком яичников, определение этого антигена в плазме крови можно использовать лишь для контроля течения рака молочной железы.

В клетках первичного рака молочной железы и метастазов этой опухоли содержится антиген эпителиальных мембран. Антисыво­ротку против этого антигена молочной железы человека получали иммунизацией кроликов обезжиренными мембранами лактирующих эпителиальных клеток. В нормальных тканях молочной железы антиген эпителиальных мембран локализуется на люминальных мембранах эпителиальных клеток, выстилающих протоки. В клетках рака мо­лочной железы этот антиген выявляют не только на люминальных мембранах, но и в цитоплазме эпителиальных клеток, а нередко и на мембранах прилегающих клеток. Аналогичные данные получены при исследовании метастазов рака молочной железы. Иммуногистохимический метод исследования аспиратов костного мозга позволяет обнаруживать микрометастазы рака молочной железы, не определяемые гистологическими ис­следованиями.

Органоспецифические антигены. Антигены, родственные структурным белкам вируса спонтанно­го рака молочных желез мышей. В срезах ткани рака молочной железы с помощью моноспецифического IgG непрямым иммунопероксидазным методом идентифицирован антиген, иммунологически идентичный гликопротеиду gp 52 вируса рака молочной железы мыши с молекулярной массой 52. Установлено, что антиген ра­ка молочной железы человека перекрестно реагирует с полипептидной частью gp 52. Положительную реакцию с антисывороткой про­тив антигена gp 52 наблюдали только в срезах ткани рака молоч­ной железы (приблизительно в 50 % случаев). В тканях доброка­чественных опухолей и нормальной молочной железы этот анти­ген не выявляется. Содержание антигена, перекрестно реагирую­щего с gp 52 вируса в опухолевой ткани, существенно выше при более агрессивных гистологических типах рака молочной железы. Иммуногистохимический метод для выявления этого антигена с успехом применяли для диагностики рака молочной железы, осо­бенно с внутрипротоковой локализацией. Но не всегда в заведомо малигнизированных клетках молочной железы обнаруживают этот анти­ген, в разных блоках из одной и той же опухоли можно получить отрицательную и положительную реакцию. Учитывая клеточную гетерогенность рака молочной железы, рекомендуется исследовать не менее 3 тканевых блоков.

Онкофетальные антигены. К этой группе антигенов относят бел­ки, которые обычно обнаруживаются в норме в тканях и жидкос­тях плода, плаценте и во многих злокачественных новообразованиях (раковоэмбриональный антиген, тканевый полипептидный антиген, ферритин, β-микроглобулин). Онкофетальные антигены не яв­ляются специфичными к опухолевым клеткам, но могут содержаться в них в повышенных количествах.

Раковоэмбриональный антиген (РЭА) - гликопротеид с мо­лекулярной массой 200-250 кД. Его определяют в сыворот­ке крови, моче, плевральном экссудате, асцитической жидкости при злокачественных новообразованиях главным образом радиоиммунологическим методом. Верхний предел содержания РЭА в сыво­ротке крови практически здоровых некурящих лиц составляет 2,5 нг/мл, курящих - 5 нг/мл. Более высокая концентрация РЭА наблюдается при раке, особенно при локализации его в пищева­рительном канале. Среди больных раком молочной железы высо­кий уровень РЭА отмечается у 20-53% лиц.

По мере распространения опу­холевого процесса в молочной железе уровень РЭА в крови повы­шается, но это зависит не столько от размеров опухоли, сколько от массивности поражения метастазами регионарного лимфатиче­ского аппарата. Следовательно, повышенная концентрация РЭА в крови до операции дает основание заподозрить поражение регионарных лимфатических узлов.

Частота увеличения содержания РЭА у больных раком молоч­ной железы с метастазами зависит от их локализации. При локали­зации метастазов в мягких тканях уровень РЭА повышен у 66 % больных, в висцеральных органах - у 59 %, в разных органах од­новременно - у 82 %.

У некоторых больных увеличение содержания РЭА в крови на 2-10 мес предшествовало появлению клинических признаков рецидивирования опухоли. Таким образом, определение РЭА в сыворотке крови не может быть с успехом применено для диагностики I-II стадий рака мо­лочной железы из-за его низкой специфичности, но может оказать большую пользу для данного выявления рецидивов и метастазов в отдаленный период после операции, оценки эффективности лече­ния. При длительном наблюдении у 70—90 % больных раком мо­лочной железы с повышенным уровнем РЭА в крови обнаружена корреляция между этим показателем и клиническим течением за­болевания.

Тканевый полипептидный антиген (ТПА) присутствует в эмбриональных тканях и в различных типах злокачественных новообразований. Он представляет собой компо­нент клеточного эндоплазматического ретикулума и поверхностной мембраны.

При I-II стадиях рака молочной железы средние показатели концентрации ТПА в сыворотке крови не отличаются от нормы, но частота повышенных уровней растет по мере распространеннос­ти процесса. У больных раком мо­лочной железы с метастазами частота (60—64 %) повышенного его уровня в крови больше, чем у больных без метастазов. Содер­жание ТПА быстро уменьшалось после любой терапии, т. е. опреде­ление его может быть полезно при мониторинге за больными ра­ком молочной железы.

Определение содержания ТПА можно использовать для оценки прогноза и ранней диагностики отдаленных метастазов. У некото­рых больных возрастание концентрации ТПА в крови обнаружено за 1-7 мес. до клинического выявления рецидивов или метастазов.

При параллельном определении уровня РЭА и ТПА в крови больных раком молочной железы отмечено, что они слабо коррели­руют. Бывают случаи, когда содержание ТПА в крови повышено, а концентрация РЭА - в норме. Повышение уровня ТПА в крови чаще наблюдается при прогрессировании опухолевого процесса, а увеличение содержания РЭА - при регрессии новообразования. Поэтому одновременное определение концентраций РЭА и ТПА увеличивает точность диагностики рака, оценки эффективности лечения и прогноза.

Ферритин - это семейство железосодержащих белков, отли­чающихся по структуре и метаболизму, но имеющих сходные физико- и иммунохимические свойства. У здоровых людей в сыворот­ке крови содержится незначительное количество ферритина, зави­сящее от возраста и пола (в среднем 10—300 нг/мл). Уровень фер­ритина в сыворотке крови прямо пропорционален запасу железа в организме. Уровень ферритина в крови существенно повышен при наличии метастазов рака молочной же­лезы, особенно в печени. Концентрация ферритина в сыворотке крови особенно вели­ка (более чем в 10 раз превышает норму) при крайне неблагопри­ятной по прогнозу отечно-инфильтративной форме рака молочной железы.

У больных злокачественными опухолями появляются изоферритины, не встречающиеся в организме здоровых взрослых людей. Они представляют собой кислые изоформы, которые содержатся также в эмбриональных тканях.

Таким образом, определение уровня ферритина в сыворотке крови при раке молочной железы можно использовать лишь для диагностики метастазов, особенно в печени. Точнее разграничивать больных раком молочной железы с метастазами и без метастазов можно при одновременном определении содержания в крови фер­ритина и РЭА.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что диагности­ка рака молочной железы, его рецидивов и метастазов с помощью известных маркеров недостаточно эффективна. Это можно объяс­нить гетерогенностью морфологической и гистохимической струк­туры опухолей молочной железы, в том числе гетерогенностью на­личия и концентрации маркеров. Поэтому подход к применению определения содержания маркеров в целях диагностики, оценки эффективности лечения и прогноза должен заключаться в инди­видуальном подборе для больной комплекса продуцируемых опухолью маркеров. Отклонения уровня одного или более маркеров опухолевого роста отмечены у 80—90 % больных запущенным ра­ком молочной железы.

Глава 2. Иммунотерапия больных раком молочной железы.

Основными положениями иммунологии опухолей, которые создали теоретические предпосылки для иммунотерапии, являются следующие:

1) клетки опухолей экспрессируют на поверхностной мембране антигены, отличающиеся от нормальных;

2) при экспериментальном канцерогенезе и предраковых забо­леваниях человека наблюдается недостаточность иммунной системы;

3) клинически выявляемый рост новообразований происходит при нарушении состояния иммунной системы, которое усугубляется противоопухолевым лечением;

4) более высокая реактивность иммунной системы до и после лечения коррелирует с лучшим прогнозом.

Особенно часто показания для иммунотерапии возникают у больных раком молочной железы.

Иммунотерапия со временем может оказаться наиболее перспективным методом лечения опухолей, так как является физио­логически адекватным методом, восстанавливающим естественные силы организма больного для борьбы с неопластическим процес­сом и инфекционными осложнениями, нередко возникающими при лечении.

Применение уже апробированных и разработка новых методов иммунотерапии опухолей должны быть нацелены на коррекцию им­мунной системы при проведении специальной терапии и в отдален­ные сроки после нее для уменьшения осложнений лечения и эли­минации из организма оставшихся опухолевых клеток. Иммуноте­рапия требует динамического наблюдения за состоянием иммунной системы больного.

Активная иммунотерапия.

Активная специфическая иммунотерапия. Целью ее является ин­дукция в организме онкологического больного иммунных реакций против ассоциированных с опухолью антигенов. Вакцины готовят из нативных или, чаще, лизированных, убитых облучением, хими­ческими препаратами опухолевых клеток. Для усиления иммуногенности клетки неоплазм обрабатывают веществами, действующими на их мембрану (нейраминидазой, блокаторами сульфгидрильных групп, липоидальными веществами, вирусами и т.д.), а также применяют методы гибри­дизации опухолевых и нормальных клеток.

Применение специфической активной иммунотерапии ограничи­вается двумя трудностями:

специфический антиген рака молоч­ной железы не выделен, применение опухолевых клеток или их компонентов уменьшает терапевтический эффект и может вызывать побочные явления (аллергию, аутоиммунные реакции);

возмож­на индукция феномена иммунного усиления роста опухоли, блокирования функций эффекторных клеток гуморальными факторами, поэтому клинические исследования специфической активной имму­нотерапии не вышли за пределы эксперимента.

Активная неспецифическая иммунотерапия. Применение неспецифической активной иммунотерапии основано на предположении, что противоопухолевая резистентность является частью общей резистентности организма и о ее эффективности в значительной мере можно судить по общему состоянию иммунной системы. Этот вид иммунотерапии направлен на активацию иммунологических реак­ций, опосредованных Т- и В-лимфоцитами, естественными килле­рами и макрофагами. В качестве неспецифических стимуляторов применяют бактериальные вакцины, полисахаридные препараты (зимозан, манозин, пропермил, глюкан, продигиозан, пирогенал), интерферон и биологически активные факторы тимуса, индукторы эндогенного интерферонообразования и тимической сывороточной активности и др. В настоящее время неспецифическая активная иммунотерапия более широко применяется в клинике и более раз­работана, чем другие виды иммунотерапии.

Бактериальные вакцины и препараты. Вакцина БЦЖ — один из наиболее распространенных иммуномодуляторов. Ее можно вводить накожно, внутрикожно, перорально и непосред­ственно в опухоль.

Препарат оказывает разностороннее влияние на иммунную си­стему больного. Реакция организма на вакцину БЦЖ многосту­пенчата. На первом этапе (специфическом) БЦЖ распознается защитными системами организма. Второй этап — это мобилизация и активация макрофагов под влиянием гуморальных факторов, продуцируемых сенсибилизированными Т-лимфоцитами. В дальней­шем активированные макрофаги неспецифически разрушают опу­холевые клетки и, в свою очередь, продуцируют фактор, активирующий лимфоциты. Под влиянием вакцины БЦЖ увеличивается выработка Т-лимфоцитами митогенной субстанции, что может иметь значение в усилении их цитотоксической активности. В то же время вакцина БЦЖ может повышать актив­ность клеток-супрессоров, что приводит к угнетению иммунитета. Увеличение интерферонообразования способ­ствует активации ЕКК.

БЦЖ-терапия может вызывать осложнения: активацию опухо­левого процесса, развитие диссеминированной инфекции (отмеча­ется редко, возможен летальный исход), лихорадку, дисфункцию печени, тошноту, рвоту. При введении больших доз БЦЖ возмож­ны реакции со стороны кожи (дерматиты и местный воспалитель­ный процесс). Вакцинация БЦЖ может осложниться лейко- и лимфопенией, число клеток нормализуется к 4-7-му дню лечения. Как правило, осложнения не требуют лечения. Иногда целесообразно назначать тонизирующие средства, препараты, стимулирующие диурез (в целях детоксикации), восполняющие объем крови.

Большое распространение в онкологической клинике получили полисахариды микробного и дрожжевого происхождения: пропермил, зимозан, глюкан, маннозин, лентинон, продигиозан, крестин. Препараты, изготовленные из дрожжевых полисахаридов, перспек­тивны. Они мало токсичны, мало пирогенны, не раздражают тканей и обладают значительной биологической активностью.

Многие полисахариды дрожжевого происхождения оказывают седативное действие, увеличивают продукцию гормонов надпочеч­ников и обусловливают гипергликемию, повышают неспецифичес­кую резистентность организма, стимулируют антителообразование. Среди дрожжевых полиса-харидов наиболее полно изучен зимозан.

Зимозан не оказывает прямого цитотоксического действия на опухолевые клетки, но угнетает рост опухолей, снижает метастазирование. Одновременное применение иммуностимуляторов и химиотерапии показало, что глюкан повышает противоопухолевое действие циклофосфана, при этом увеличивается эффективность химиотерапии и уменьшается ее токсичность для.

Производные имидазола. Из этой группы препаратов наибольшее распространение получил левамизол. Исследованы так­же иммуномодулирующие свойства дибазола, камизола, кобальт-содержащих производных имидазола.

Левамизол способен стимулировать интерферонообразование и активировать лимфоциты. Он почти избирательно стимулирует клеточный иммунитет, и в этом отношении имитирует действие гор­мона тимуса. Левамизол восстанавливает эффекторные функции пе­риферических Т-лимфоцитов и фагоцитов, стимулирует созревание Т-лимфоцитов аналогично действию гормонов тимуса.

Таким образом, левамизол восстанавливает нарушения клеточ­ного иммунитета и взаимодействия Т- и В-лимфоцитов.

Спленин - биологически активный препарат, небелковый эк­стракт селезенки крупного рогатого скота. Спленин широко апробирован в клинике, но при лече­нии онкологических заболеваний его эффективность изучена недостаточно. Отмечено, что этот препарат улучшает общее состояние иноперабельных больных онкологическими заболеваниями (умень­шает боль, улучшает клеточный состав крови, повышает аппетит), ослабляет тяжесть течения лучевых реакций, активирует антиток­сическую функцию печени Спленин оказы­вает противовоспалительное и противоаллергическое действие, опосредованное гормонами коркового вещества надпочечников. Многогранность действия препарата связывают со стабилизирую­щим влиянием его на плазматические мембраны клеток, лизосом и внутриклеточных образований.

Особый интерес представляют исследования влияния спленина на иммунную систему. В эксперименте показано, что введение пре­парата после инъекции антигена (чужеродных эритроцитов) угне­тает развитие аутоиммунной клеточной реакции, но стимулирует специфический иммунный клеточный ответ: инъекции препарата в период иммунизации животных усиливают антителообразование. С помощью спленина можно нормализовать количественные и фун­кциональные показатели Т-системы иммунитета, активность фагоцитирующих клеток, обмен гистамина и комплементарную актив­ность сыворотки крови больных.

Интерферон хорошо известен как неспецифический фактор противовирусной природы. В онкологической клинике интерферон стали применять сразу после успешных экспериментальных исследований. Положитель­ный терапевтический эффект получен при включении лечения интерфероном в комбинированную терапию больных различными злока­чественными новообразованиями, в том числе раком молочной же­лезы. У 29 % больных раком молочной железы, получавших лечение с примене­нием интерферона, отмечена полная или частичная ремиссия.

В механизме противоопухолевого действия интерферона выде­ляют его иммуномодулирующие свойства и непосредственное влия­ние на опухолевые клетки. Получены данные о том, что интерферон стимулирует киллерную активность Т-лимфоцитов, ЕКК и макро­фагов, продукцию антител. Интерферон также активирует неспецифи­ческие факторы противоопухолевой защиты. Прямое действие его на клетки неоплазм связано со способностью тормозить пролифе­рацию, влиять на взаимодействие стромы и опухоли, усиливать эк­спрессию опухолеассоциированных антигенов. Кроме того, интерферон оказывает различ­ные биологические эффекты на организм. Практическое значение могут иметь данные о том, что комбинированное применение β- и γ-интерферонов во много раз повышает их противоопухолевое дей­ствие.

Таким образом, применение интерферона в клинике было эф­фективно у некоторых больных, но следует помнить, что необосно­ванная дозировка препарата может привести к стимуляции опухо­левого роста. Необходимы дальнейшие исследования в целях оценки противоопухолевого действия интерферона, разработки оптимальных доз и схем введения пре­парата, рационального сочетания его с лучевой терапией и химио­терапией. Дальнейший прогресс в этом виде иммунотерапии будет связан с получением высокоочищенных препаратов интерферона на основе биотехнологии.

Деблокирующая терапия заключается в предотвращении (или замедлении) образования сывороточных блокирующих факторов или элиминации их из организма. Этот вид неспецифической имму­нотерапии включает замену плазмы (плазмаферез), отмывание аутологичных лейкоцитов, а также «деблокаду» выработки антител против блокирующих антител. С помощью таких методов можно добиться частичной регрессии опухолей и метастазов.

Пассивная иммунотерапия - вид терапии, при котором в орга­низм вводят извне готовые эффекторы противоопухолевых реакций (противоопухолевые антитела, сенсибилизированные к антигенам клетки, ассоциированным с опухолью).

Иммуноглобулинотерапия разработана раньше других методов, но занимает в онкологической клинике небольшое место, если не считать широко распространенной гемотрансфузионной терапии, ко­торую в определенной степени можно рассматривать как пассивную неспецифическую иммунотерапию ввиду того, что больной получа­ет с перелитой кровью готовые антитела к множеству антигенов. Специфическая пассивная иммунотерапия разрабатывается пока только в эксперименте и успехи ее зависят от выделения специфи­ческого опухолевого антигена и, следовательно, от получения воз­можности выработки специфических (в том числе моноклональных) антител. С помощью противоопухолевых антисывороток удавалось достичь торможения или предотвращения развития эксперимента­льных опухолей, чаще вирусиндуцированных. Экспериментальные исследования по этой проблеме не привели к значительным дости­жениям: эффект от лечения аллогенными и гетерогенными антисы­воротками был непостоянен и непредсказуем. Кроме того, проведе­ние иммуноглобулинотерапии иногда вызывало усиление опухоле­вого роста у животных. Это препятствовало широкому внедрению специфической пассивной иммунотерапии в клинику.

Адоптивная иммунотерапия. Различают неспецифическую и спе­цифическую адоптивную иммунотерапию. Первая рассчитана на увеличение возможностей иммунокомпетентных клеток за счет пе­релитых донорских, вторая - на разрушение опухоли в организме реципиента перелитыми лимфоцитами, обладающими специфичес­кими противоопухолевыми детерминантами.

Адоптивная (от англ. to adopt - усыновлять, присваивать) им­мунотерапия предусматривает инфузию в организм клеток или фрак­ций этих клеток, способных опосредовать цитолитическое действие на антигенизмененные или чужеродные клетки. Этот вид иммуно­терапии имеет преимущество перед активной иммунотерапией, так как не требует иммунокомпетентности организма, что очень важно при проведении ее у больных онкологическими заболеваниями, у зна­чительной части которых наблюдается выраженный иммунодефицит.

Местная иммунотерапия направлена на активацию иммунных реакций в самой опухоли. Хорошо изученным методом является вве­дение вакцины БЦЖ в узел опухоли и в область, прилегающую к новообразованию. В опухолях, инъецированных вакциной БЦЖ или остатком ее метанольной экстракции, развивается воспалительная реакция с инфильтрацией моноцитами и гистиоцитами, что приводит к дистрофическим и некротическим изменениям и заканчивается образованием гранулярной ткани, замещающей опухолевую.

Комбинированная иммунотерапия. Развитие недостаточности иммунной системы при росте злокачественных новообразований обу­словливает целесообразность двухэтапной иммунотерапии; I этап - иммунореабилитация, II - активация клеточно-опосредованных про­тивоопухолевых иммунных реакций. Правомерность такого подхода к планированию иммунотерапии подтверждают данные о том, что методы специфической или неспецифической иммунотерапии не да­ют положительного эффекта у больных онкологическими заболева­ниями на фоне значительного ослабления иммунокомпетентности организма. Нарушения иммунной системы при раке затрагивают функции клеток-эффекторов.

Разработаны различные варианты комбинированной иммуноте­рапии, включающие введение левамизола, вакцины БЦЖ, опухолевых вакцин и других иммуномодуляторов. Клиничес­кие исследования свидетельствуют о том, что комбинация различ­ных видов иммунотерапии более эффективна, чем каждый из них в отдельности. Однако комбинированная иммунотерапия проводится еще эмпирически. Определение оптимальных доз препаратов, по­следовательности различных воздействий на иммунную систему, их длительности требуют много усилий исследователей.

Иммуномодулирующая терапия рассчитана на повышение ак­тивности эффекторных клеток иммунной системы. Однако при этом может развиться блокирование функций иммунокомпетентных кле­ток сформировавшимися в повышенных количествах антителами против опухолеассоциированных антигенов, комплексами антиген - антитело, а также вследствие повышения активности функций клеток-супрессоров. В таких случаях рекомендуется назначать средст­ва, способствующие выведению комплексов антиген - антитело из организма: купренил (D-пеницилламин), спленин, унитиол и др. По­вышать эффективность полихимотерапии, лучевого лечения, сни­жать явления интоксикации и кратковременно уменьшать содержа­ние ЦИК можно проведением гемосорбции угольными сорбен­тами.

Заключение.

Рак молочной железы является системным заболеванием, уже на ран­них стадиях связанным с нарушениями состояния иммунной систе­мы. Прогрессирующий рост опухоли сопряжен с нарастанием сдви­гов клеточно-опосредованного и гуморального иммунитета, с пре­валированием иммунодепрессирующих механизмов: с активацией клеток-супрессоров, повышением уровня блокирующих факторов в сыворотке крови, угнетением эндокринной функции тимуса, усиле­нием глюкокортикоидной функции коркового вещества надпочеч­ников.

Важным аспектом лечения рака молочной железы является обы­чно проводимое удаление регионарных лимфатических узлов. Име­ются разные мнения о роли регионарных лимфатических узлов при развитии рака молочных желез. С помощью исследования актив­ности лимфоцитов in vitro (РБТЛ на ФГА, торможения миграции лейкоцитов в присутствии ассоциированных с опухолью антигенов и др.), показано, что функциональная активность лимфоцитов ре­гионарных лимфатических узлов без метастазов значительно выше, чем клеток периферической крови. Это различие особенно выражено в реакциях на опухолевые антигены. На основании этого R. Ellies и соавторы (1975) рекомендуют при I стадии рака молочной желе­зы проводить лишь мастэктомию без удаления регионарных лимфа­тических узлов.

Поиск информативных маркеров рака молочной железы пока не завершается разработкой метода ранней специфической диагности­ки заболевания. Однако определение некоторых из них в поражен­ных тканях гистохимическими методами позволяет выявить даже единичную опухолевую клетку, что невозможно при применении обычных исследований. Для каждой больной можно подобрать ин­дивидуально комплекс маркеров, который позволил бы объективи­зировать оценку эффективности лечения, своевременно сигнализи­ровал бы о развитии рецидивов и метастазов.

С большими надеждами связаны исследования по разработке методов специфической и неспецифической, активной и пассивной иммунотерапии. Данные литературы последних лет подтвердили положение, выдвинутое Ж. Матэ о том, что иммунотерапия может быть эффективна у больных, у которых удалена основная масса опухолевых клеток.

Применение неспецифической активной иммунотерапии у боль­ных раком молочной железы позволяет не только улучшить непо­средственные результаты лечения, но и увеличить продолжитель­ность безрецидивного периода и выживаемость больных, подверг­шихся радикальному лечению. Это является основанием для более широкого использования и рационального комбинирования средств, повышающих функциональную активность иммунной системы.

Список литературы.

Александер С. К. // Изучение мембранного антигена эпителиальных клеток молочной железы человека как маркера для радиоиммунной коррекции рака молочной железы. Сборник: Иммунологические аспекты диагностики злокачественных новообразований. Москва, 1988.

Александров Н.Н., Григорович Н.А., Рисина Д.Я., Фрадкин С.З. // Изучение иммунологической реактивности больных дисгормональными гиперплазиями и раком молочной железы и влияние на нее некоторых видов лечения. Сборник: Иммунология опухолей. Рига, "Зинатне", 1982.

Боева М., Хаджикирова М., Дончев Т. // Изменение иммунного статуса у больных раком молочной железы в процессе лечения. Сборник: Иммунология опухолей. Рига, "Зинатне", 1982.

Виторган Ю.Е. // Клиническое применение иммунологических тестов при ранних формах рака молочной железы. Сборник: Иммунологические аспекты диагностики злокачественных новообразований. Москва, 1988.

Городилова В.В., Мандрик Э.В., Ермошина М.В. // Опухолеассоциированные антигены из ткани рака молочной железы. Сборник: Иммунология опухолей. Рига, "Зинатне", 1982.

Гриневич Ю.А., Каменец Л. Я., Билынский Б.Т., Лобода В.И. Иммунология и иммунотерапия опухолей молочной железы. Киев, "Здоровья", 1990.

Закенфельд Г.К., Берзиня В.Ю., Лея Д.П. // Иммунокомпетентность организма больных диссеминированными формами рака молочной железы при полихимиотерапии. Сборник: Иммунология опухолей. Рига, "Зинатне", 1982.

Коханова И.Д, Соркин Э.Е. // Иммуногистохимическое изучение некоторых антигенов молочной железы человека. Сборник: Иммунологические аспекты диагностики злокачественных новообразований. Москва, 1988.

Кочеткова В.А, Джубалиева С.К. // Иммунологический тест в диагностике рака молочной железы. Сборник: Иммунологические аспекты диагностики злокачественных новообразований. Москва, 1988.

Куницына Т.А., Еремина О.Ф. // Иммунокомпетентность организма больных раком молочной железы в процессе лечения и реабилитации. Сборник: Иммунология опухолей. Рига, "Зинатне", 1982.

Мандрик Э.В., Островцев Л.Д., Куприянов А.А. // Иммунный ответ организма больных раком молочной железы на оперативное удаление опухоли. Сборник: Иммунология опухолей. Рига, "Зинатне", 1982.

Летягин В.П., Лактионов К.П., Высоцкая И.В., Котов В.А. Рак молочной железы. Москва, 1996.

Пол. У. Иммунология. Москва, "Мир", 1989.

Трапезников Н.Н., Кадагидзе З.Г., Купин В.И. // Исследование показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных раком молочной железы. Сборник: Иммунология опухолей. Рига, "Зинатне", 1982.

Уманский Ю.А., Гудим-Левкович К.А., Мосиенко М.Д., Евсеева А.И. // Соотношение специфических и неспецифических показателей иммуного ответа организма больных раком молочной железы. Сборник: Иммунология опухолей. Рига, "Зинатне", 1982.