Реакції амідування діетоксалілантранілогідразиду

1. Реакції амідування діетоксалілантранілогідразиду

При обробці антранілогідразиду (2.1) подвійною кількістю етоксалілхлориду в присутності триетиламіну одержано етиловий естер 2-(N`-етоксалілгідразино-карбоніл)оксанілової кислоти (2.2).

Амідування діестеру (2.2) проводили подвійною кількістю бензиламіну у середовищі етанолу при кімнатній температурі. В результаті одержали бензиламонієву сіль бензиламіду 2-(N`-етоксалілгідразинокарбоніл)оксанілової кислоти (2.3). Утворення солі (2.3) обумовлено кислотними властивостями естерів N‑ацил-гідразидів шавлевої кислоти, які, як відомо, здатні утворювати з аліфатичними амінами відповідні солі як NH-кислоти. Результат реакції не змінився і при збільшенні кількості бензиламіну – (1:3).

Ключовим фактором перебігу цієї реакції можна вважати температуру, оскільки вже при незначному нагріванні діестеру (2.2) з потрійною кількістю бензил-аміну було одержано бензиламонієву сіль бензиламіду 2-(N`-бензиламіно-оксалілгідразинокарбоніл)оксанілової кислоти (2.4). При підкисленні бензил-амонієвих солей (2.3, 2.4) хлоридною кислотою до рН=1 виділено відповідний амідоестер (2.5) та діамід (2.6).

ЯМР ¹Н-спектри солей (2.3, 2.4) характеризуються наявністю синглетного сигналу метиленової групи (3,96 м.ч. (2.3) та 3,93 м.ч. (2.4)), сигналів ароматичних протонів бензиламонію та відсутністю сигналів протонів NH₃-групи і гідразинового фрагменту внаслідок швидкого дейтерообміну. В ЯМР ¹Н-спектрі амідо-естеру (2.5) та діаміду (2.6) з’являються відповідно синглетні сигнали протонів гідразидного фрагменту (10,85 і 11,03 м.ч. (2.5) та 10,75 і 10,83 м.ч. (2.6)) та зникають сигнали протонів бензиламонію.

Кип’ятіння діаміду (2.6) в дифеніловому етері протягом 30 хв. приводить до утворення N-бензил-N`-(2‑бензилкарбомоїл-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)оксаміду (2.7). При збільшенні тривалості нагрівання до 6 год. із реакційного середовища було виділено суміш двох продуктів, як показали хроматографічні дослідження. Для встановлення структур цих сполук, ми провели розрахунки зарядів на реакційних центрах молекули оксаміду (2.7) (АМ1, ChemOffice 2005). Згідно з якими, можна передбачити, що замикання третього циклу може відбуватися за двома напрямками.

Взаємодія N₂₇ та С₁₂ приводить до утворення структури (2.8), в той же час реакція між N₁₆ та С₂₅ веде до формування семичленного циклу – сполука (2.9). Виходячи з величини зарядів друге перетворення є більш ймовірним, в той час як перше більш можливе з точки зору утворення меншого циклу – шестичленного. Наявність конкуренції між цими процесами, на нашу думку, і є причиною утворення двох продуктів даної реакції.

З аналізу ЯМР ¹Н-спектрів одним із продуктів реакції є N-2,3-дибензил-4,10-діоксо-4,10-дигідро-3Н-[1,2, 4]триазіно[6,1-b]хіназолін-2-карбоксамід (2.8), на що вказує наявність триплетного сигналу NH-протону при 9,35 м.ч. та дублетного сигналу СН₂-групи бензиламідного фрагменту при 4,32 м.ч. Про утворення структури (2.9) в ЯМР-спектрі свідчать уширений синглетний сигнал NH‑протону (12,67 м.ч.), а також присутні сигнали АBCD-системи хіназолонового фрагменту в області 7,60...8,23 м.ч. та протонів бензенових ядер у вигляді складного мультиплету при 7,10...7,45 м.ч.

Циклізацією діестеру (2.2) здійснений синтез 2-карбетокси-3-N-етоксаліл-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліна (2.10).

2. Синтез похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну на основі антранілогідразиду та дикарбонових кислот

Послідовним ацилюванням антранілогідразиду (2.1) янтарним ангідридом та етоксалілхлоридом в льодяній оцтовій кислоті в присутності триетиламіну одержували естерокислоту (2.12). При нагріванні естерокислота (2.12) в оцтовій кислоті циклізувалася в похідне хіназолінону (2.13), обробка якого оцтовим ангідридом приводила до цільового іміду (2.14). Останній отримували також при дії оцтового ангідриду на сполуку (2.12); реакцію проводили без виділення проміжного продукту (2.13).

Імід (2.14), окрім сукцинімідного циклу містить в своєму складі естерну групу, обидві вони, як відомо, легко вступають в реакції з N– і О–нуклеофілами. В реакції іміду (2.14) з алкіламінами були виділені відповідні аміди (2.15 а-в), що свідчить про більшу реакційну здатність імідного циклу порівняно з естерною групою.

Проведені розрахунки електронної густини методом АМ1 на атомах вуглецю карбонільних груп показали, що вони відповідно становлять +0.428 на атомі вуглецю естерної групи і +0.394 і +0.378 на карбонільних атомах вуглецю імідного ядра. Це свідчить на користь більш високої реакційної здатності естерної групи по відношенню до імідного циклу. Різниця в зарядах на карбонільних атомах вуглецю імідного ядра обумовлена, скоріш за все, порушенням спряження в ньому. Аналогічну закономірність одержали і при розрахунках іншими методами (MINDO/3, MNDO, PM3). Те, що реакція амідування протікає не за естерною групою, а по імідному кільцю можна пояснити просторовими факторами.

В реакції іміду (2.14) з гідразингідратом був виділений один з продуктів реак-ції – гідразид (2.17) з виходом 30%. Ймовірно, на початку реакції проходить, як і у випадку реакції амідування, розкриття імідного циклу а далі відщеплюється залишок янтарної кислоти. В силу більшої нуклеофільності гідразину паралельно перебігає й реакція гідразинолізу за естерною групою. При обробці іміду (2.14) надлишком лугу з реакційного середовища була виділена кислота (2.16), продукт декарбоксилювання по положенню 2.

Наявність в молекулі антранілогідразиду фталевої кислоти поряд із залишками інших дикарбонових кислот є вирішальним фактором напрямку реакції; багато чого залежить і від того, яку саме групу проацильовано фталевим ангідридом. Якщо залишок фталевої кислоти знаходиться в гідразидному фрагменті молекули, то в реакції спостерігається замикання в першу чергу фталімідного цикла – сполуки (2.20, 2.21). Так, при ацилюванні кислоти (2.19) етоксалілхлоридом на холоді одержували імід (2.20). Якщо реакцію проводити при нагріванні, як у випадку ацилювання кислоти (2.19) янтарним ангідридом, то утворюється імідокислота (2.21). Фталева кислота досить легко (порівняно з іншими дикарбоновими кислотами) утворює імідний цикл, а крім того гідразидна група також сприяє утворенню цього циклу в силу її підвищених нуклеофільних властивостей (a–ефект).

Напрямок реакції змінюється якщо фталевим ангідридом проацильована аміногрупа антранілогідразиду; так, ацилювання кислоти (2.11) фталевим ангідридом і наступним кип‘ятінням в оцтовій кислоті веде до утворення хіназолінону (2.22). Останній був також отриманий при послідовному ацилюванні гідразида (2.1) янтарним і фталевим ангідридами в оцтовій кислоті. Утворення хіназолінону (2.22) є результатом першочергового замикання хіназолінонового циклу, а наступне замикання фталазинового циклу супроводжується одночасним витисненням залишку янтарної кислоти.