Cинтез нових поліциклічних систем з тіопірано[2,3-d]тіазольним каркасом на основі 5-ариліден- та гетериліден-4-тіоксо-2-тіазолідонів

1. Cинтез нових поліциклічних систем з тіопірано[2,3-d]тіазольним каркасом на основі 5-ариліден- та гетериліден-4-тіоксо-2-тіазолідонів

З метою вивчення впливу «фіксування» біофорного 5-іліден-4-тіазолідонового фрагменту у конденсованих гетеросистемах на зміну фармакологічного профілю сполук та кореляцію «структура-активність» одержано нові похідні тіопірано[2,3-d]тіазолів за реакцією гетеро-Дільса-Альдера на основі 5-ариліден-4-тіоксо-2-тіазолідонів (5-ариліденізороданінів) як ключових гетеродієнів.

Використання акролеїну як дієнофіла (схема 1) дозволяє синтезувати 2-оксо-7-арил-3,5,6,7-тетрагідро-2Н-тіопірано[2,3-d]тіазол-6-карбальдегіди 2.1-2.4 та функціоналізувати тіопіранотіазолове ядро для наступних хімічних перетворень. Так, взаємодією 2.2 з тіосемікарбазидом одержано тіосемікарбазон 2.5, який у реакції [2+3]-циклоконденсації з N-(4-етоксикарбонілфеніл)малеїнімідом утворює похідне тіопірано[2,3-d]тіазолу з 4-тіазолідоновим фрагментом у боковому ланцюзі (2.6). Структура одержаних сполук підтверджена ПМР спектрами, причому КССВ (J = 4,5-4,7 Гц) дублету протону в положенні 7 (д = 4,23-4,27 м.ч.) вказує на його відносне транс-розташування до протону в положенні 6.

Схема 1

Рис. 1. Віднесення сигналів і кореляції НМВС сполуки 2.14.

Ряд нових функціоналізованих тіопірано[2,3-d]тіазол-2-онів 2.7-2.20 (схема 2) одержано при використанні як дієнофілів диметилацетилендикарбоксилату, ароїлакрилових кислот, а також N-карбоксиметилмалеїніміду, одержаного іn situ тривалим кип’ятінням малеїнового ангідриду і гліцину в оцтовій кислоті.

Схема 2

Рис.2. РСА сполуки 2.23

Перебіг [4+2]-цикло-приєднання ароїлакрилових кислот, а саме утворення продукту А (схема 2), підтверджено інтерпретацією гетероядерної кореляції спектрів ¹Н-¹³С через один хімічний зв'язок (метод HMQC) та через 2-3 хімічних зв'язки (метод НМВС). За кореляціями аліфатичних протонів тіопіранового циклу з атомом карбону оксогрупи встановлено віднесення сигналів та кореляції НМВС на прикладі сполуки 2.14 (рис 1.). На основі спектрів ПМР сполук 2.11-2.17 за КССВ (J = 10,3 Гц) дублетів протонів 5-Н, 7-Н та триплету 6-Н протону (д = 3,28-4,67 м.ч.) можна констатувати взаємне цис-розташування усіх протонів водню, а для похідних 2.18-2.20 (д = 4,00-4,82 м.ч.) - цис-конфігурацію (J = 8,8 Гц) 5-Н і 6-Н та транс-розташування 6-Н і 7-Н протонів (J = 4,8 Гц).

Взаємодією 5-арил(гетерил)іденізороданінів з 2-норборненом одержано 9-Ar(Het)-3,7-дитіа-5-азатетрацикло[9.2.1.0^2,10.0^4,8]тетрадецен-4(8)-они-6 2.21-2.42 (схема 2), стерео-конфігурація яких доведена рентгеноструктурним аналізом (РСА) сполуки 2.23 (рис 2).

На основі ангідриду 5-норборнен-2,3-дикарбонової кислоти синтезовано арил- (2.43-2.51) та бензиліміди (2.52-2.58), імідоалканкарбонові кислоти (2.59-2.65), їх естри (2.66-2.69) і аміди (2.70-2.85) та ариліденпохідні циклічного гідразиду (2.86, 2.87), які використані як дієнофіли в [4+2]-циклоконденсаціях (схеми 3, 8), а також для вивчення протисудомної активності. При взаємодії імідів з 5-арил(гетерил)іденізороданінами одержані 3,7-дитіа-5,14-діазапентацикло[9.5.1.0^2,10.0^4,8.0^12,16]гептадецени-4(8) 2.88-2.144. Враховуючи попередні дослідження стереоселективності аналогічної реакції з 2-норборненом та відому стерео-конфігурацію дієнофілів – N-заміщених біцикло[2.2.1]гепт-5-ен-2,3-дикарбоксімідів, можна зробити висновок про аналогічну структуру 2.88-2.144 (схема 3).

Схема 3

При дослідженні взаємодії 5-арил(гетерил)іден-4-тіоксо-2-тіазолідонів з 1,4-нафтохіноном очікувані продукти [4+2]-циклоприєднання зазнають спонтанної оксидації надлишком нафтохінону, що дозволило одержати ряд 11-заміщених 3,5,10,11-тетрагідро-2H-бензо[6,7]тіохромено[2,3-d]тіазол-2,5,10-тріонів 2.145-2.156, які містять у своїй структурі біофорні фрагменти протиракових лікарських засобів - адріаміцину, даунорубіцину, мітоксантрону та мітоміцину С (схема 4).

Схема 4

Підтвердженням проходження спонтанної дегідрогенізації є синглет протону у положенні 11 при 5,40-5,75 м.ч. у спектрах ПМР.

2. Синтез нових тіопірано[2,3-d]тіазолів на основі 5-(цикло)алкіліден- та етоксиметиліден-4-тіоксо-2-тіазолідонів

Сучасні вимоги до нових біологічно-активних сполук обґрунтовують створення «лікоподібних молекул» з невисокою молекулярною масою (до 500). Тому з метою заміни арильних та гетерильних субституентів тіопірано[2,3-d]тіазолів на структурно простіші, як гетеродієни у реакції гетеро-Дільса-Альдера досліджено серію 5-алкілідензаміщених ізороданінів (схема 5). 5-Eтоксиметиліденізороданін 3.5 синтезовано за відомим методом (Ead, 1987), 5-(цикло)алкіліденізороданіни (3.1-3.4) одержано взаємодією ізороданіну з 10-15-кратним надлишком відповідного кетону при кімнатній температурі у присутності моноетаноламіну, а для синтезу 5-метоксикарбонілметиленізороданіну 3.6 використано тіонування його 4-оксоаналогу (Р.Б. Лесик, Б.С. Зіменковський, 2004).

Схема 5

Нові 7-(цикло)алкілтіопірано[2,3-d]тіазол-2-они 3.7-3.22 одержані взаємодією 3.1-3.4, 3.6 з малеїнімідами, ароїлакриловими кислотами та 1,4-нафтохіноном (схема 6).

В спектрах ПМР сполук 3.7-3.14 та 3.19-3.21 протони груп СН у положеннях 5 і 6 тіопірано[2,3-d]тіазольного циклу проявляються двома дублетами при 3,07-5,38 м.ч. з КССВ J = 8,7-10,8 Гц, що свідчить про їх цис-розташування. Крім того, на основі ПМР- та хромато-мас-спектрів сполук 3.8 та 3.9 встановлено, що реакція гетеро-Дільса-Альдера 5-ізопропеніліденізороданіну 3.1 з малеїнімідами проходить з утворенням пари діастереомерів у співвідношенні ~1:1. Стереохімію наведеного процесу можна пояснити симетричністю іліденового фрагменту гетеродієну (2 метильні групи), а отже відсутністю переваги стосовно утворення (4aR,7aR)- чи (4aS,7aS)-аддуктів (схема 7).

5-(Цикло)алкіліденізороданіни 3.1, 3.2, 3.4 та 3.6 реагують з такими дієнофілами як 2-норборнен та іміди 5-норборнен-2,3-дикарбонової кислоти (схема 8), на відміну від 5-циклопентиліденізороданіну 3.3, що можна пояснити його низькою конформаційною гнучкістю, утрудненням наближення дієнофілу та утворення перехідного стану.

У реакції гетеро-Дільса-Альдера 5-етоксиметиліден-4-тіоксо-2-тіазолідону 3.5 з дієнофілами в середовищі оцтової кислоти утворений [4+2]-аддукт зазнає відщеплення молекули етанолу з утворенням додаткового ендоциклічного подвійного зв’язку, що підтверджується мас- та ПМР-спектрами (схема 9). Так, при взаємодії 3.5 з акролеїном та кротоновим альдегідом синтезовано гетероциклічні альдегіди 3.46 і 3.47, а використання як дієнофілів 2-норборнену та ряду норборненвмісних імідопохідних дозволило одержати тетра- (3.48) та пентациклічні (3.49-3.58) похідні 3,5-дигідротіопірано[2,3-d]тіазол-2-ону.

При взаємодії ацетилендикарбонової кислоти з 3.5 спостерігається не тільки елімінація молекули етанолу, а й декарбоксилювання інтермедіату з одночасним перегрупуванням системи кратних зв’язків з утворенням 2-оксо-2Н-тіопірано[2,3-d]тіазол-6-карбонової кислоти 3.60. На відміну від 3.60, приєднання диметилового естру ацетилендикарбонової кислоти відбувається лише з елімінацією етанолу та перегрупуванням системи спряжених подвійних зв’язків з утворенням сполуки 3.59. Реакція 3.5 з ароїлакриловими кислотами також супроводжується декарбоксилюванням [4+2]-аддуктів з утворенням сполук 3.61 та 3.62. Взаємодія 5-етоксиметиліден-4-тіоксо-2-тіазолідону з 1,4-нафтохіноном проходить з дегідруванням інтермедіату надлишком гідрохінону і утворенням додаткового ендоциклічного подвійного зв’язку та перегрупування системи спряжених подвійних зв’язків (3.63). Перебіг наведених реакцій підтверджено методами ¹Н-, ¹³С-ЯМР та мас-спектроскопії. Процеси декарбоксилювання при одержанні 3.60-3.62 ймовірно можна пояснити утворенням водневого зв’язку в інтермедіаті і протонуванням атому сульфуру, що ініціює перенесення заряду та відщеплення діоксиду карбону (схема 10).