Ненаследственные болезни

2. Ненаследственные болезни.

Врожденные болезни ненаследственной этиологии связаны с влиянием неблагоприятных факторов внутренней и окружающей среды - физических (ионизирующее излучение), химических, биологических (различные инф. болезни, вызванные вирусами, бактериями, простейшими), действующих на протяжении беременности. Наиболее выраженно сказывается их влияние в особые периоды, к-рые получили название критических. К ним относят период имплантации (7-12-й день беременности), период образования зачатков органов (3-6-я неделя), формирование плаценты (3-й месяц беременности). При действии повреждающих факторов легко нарушаются характер и направленность обмена веществ, типичных для данного критического периода развития. В зависимости от срока возникновения выделяют гаметопатии, бластопатии, эмбриопатии, ранние и поздние фетопатии. Гаметопатии, бластопатии, эмбриопатии и ранние фетопатии проявляются у новорожденных в виде пороков развития различных органов и систем. Поздние фетопатии сходны с воспалительной реакцией зрелой ткани на действие повреждающего агента (напр., возбудителя инфекции) и проявляются у новорожденного в виде энцефалита, менингита, фетального гепатита и др. Наиболее тяжело протекают эмбриопатии, вызванные вирусами краснухи, герпеса, гепатита В, простейшими (токсоплазмы, листерии). химическими веществами, включая некоторые лекарственные препараты. Значительным повреждающим действием на плод обладают алкоголь (алкогольный синдром плода), никотин (табачный синдром плода) и наркотики (наркотический синдром плода).

Предупреждение рождения ребенка с врожденными болезнями включает устранение действия неблагоприятных факторов, которые могут их вызвать, проведение медико-генетического консультирования. Необходимо более полное обследование всех новорожденных с целью раннего выявления и коррекции нарушений[2].

2. РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ И КОНСТИТУЦИИ В ПАТОЛОГИИ

По мере того как человечество постепенно освобождается от инфекционных болезней, структура заболеваемости населения меняется и на первый план выступают болезни, в которых наследственный фактор играет ведущую роль.

Наследственный, или генетический, аппарат, как известно, представляет собой набор хромосом, состоящий из множества генов, который после оплодотворения полностью переходит потомству.

Главные функции наследственного аппарата заключаются в хранении наследственной информации; управлении биосинтезом белков; передаче наследственной информации в процессе размножения; восстановлении функции генов при их повреждении.

Функция генов регулируется клеточной средой, в том числе генетическими факторами этой же клетки, химическими факторами из других клеток, а также факторами внешней среды.

Наследственный аппарат характеризуется двумя противоположными свойствами — устойчивостью и изменчивостью. Первое свойство определяет постоянство видов, второе — способность их к развитию, эволюцию.

Стойкое скачкообразное изменение в наследственном аппарате клетки, не связанное с обычной рекомбинацией генетического материала, называется мутацией.

Виды. Различают генную и хромосомную мутацию. Генная мутация обусловлена изменением химического строения гена.

В настоящее время описано около 300 хромосомных синдромов. Некоторые из них изучены довольно подробно.

Синдром Дауна. Изучение кариотипа показало наличие трисомии по 21-й хромосоме. Общее число хромосом 47. Но может быть и 46, что означает, что лишняя 21-я хромосома слилась с одной из крупных, например 15-й. При этом наблюдаются умственная отсталость; характерная внешность — низкий рост, короткопалые руки и ноги, монголоидный разрез глаз, задержка физического развития; аномалии внутренних органов, особенно сердца. Синдром Дауна встречается относительно часто — один случай на 500—600 родов. Женщины с болезнью Дауна иногда имеют детей. Поскольку это доминантный признак, 50 % детей, родившихся от таких матерей, здоровы, а 50 % болеют той же болезнью.

Синдром Клайнфелыпера. Заболевание встречается у мужчин, частота его составляет 1 : 1000. Общее количество хромосом 47 (кариотип XXY, но встречаются 48,XXXY, 49.XXXXY). Наружные половые органы'сформированы по мужскому типу. Характерны высокий рост, астеническое телосложение, длинные ноги, снижение сперматогенеза. Как и для других хромосомных болезней, свойственна умственная отсталость. В соматических клетках обнаруживается половой хроматин (тельца Барра) в количестве, равном числу Х-хромосом минус 1.

Синдром Шерешевского — Тернера. Синдром развивается тогда, когда в женском организме вместо двух половых хромосом (XX) чаще всего имеется одна Х-хромосома. Общее количество хромосом 45 (кариотип 45, ХО). Наружные половые органы сформированы по женскому типу. Характерны низкий рост, широкая щитоподобная грудная клетка, недостаточное физическое и половое развитие. Внутренние половые органы недоразвиты, яичники представлены фиброзными тяжами. В клетках слизистой оболочки рта отсутствует половой хроматин, что помогает поставить диагноз.

Трисомия по Х-хромосоме (кариотип XXX). В неделящихся клетках видны два тельца Барра. У больных женщин наблюдается недоразвитие яичников, но менструальный цикл не всегда нарушен, бесплодие не наблюдается.

Носители хромосомного набора типа УО гибнут на ранних стадиях внутриутробного развития.

Изучение хромосомных аномалий приводит к заключению, что дефицит аутосом, по-видимому, более опасен, чем их избыток, так как случаи моносомии по какой-нибудь аутосоме пока не описаны. Не описаны трисомии по самым крупным аутосомам. Возможно, такая пере¬дозировка наследственной информации тоже смертельна. Наблюдались все же случаи трисомии по 13—15-м парам хромосом. При этом отмечались дефекты, со стороны глаз и сердца.

Часть хромосомных болезней обусловлена структурными аномалиями хромосом. Они встречаются реже и обычно приводят к более тяжелым по сравнению с количественными изменениями хромосом последствиям. Из-за наличия различных дефектов развития больные рано погибают. Более 40 % спонтанных абортов и около 6 % мертворождений обусловлены хромосомными аномалиями.

Генопит обладает пластичностью. Благодаря этому свойству организм изменяется в зависимости от меняющихся условий внешней среды. Степень этой зависимости различна. В одних случаях развитие болезни определяется наследственными факторами, а в других — факторами внешней среды. Между этими крайними состояниями находятся такие болезни, развитие которых детерминируется как генетическими, так и экзогенными факторами. В таких случаях говорят не о наследственных болезнях, а о наследственном предрасположении.

Изменяя условия внешней среды, можно в значительной степени влиять на проявление болезней, которые называются мультифакториальными. К ним относятся гипертоническая болезнь, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, ишемическая болезнь сердца, шизофрения и эпилепсия, сахарный диабет, по некоторым данным рак. Значение факторов внешней среды в развитии этих заболеваний общеизвестно. Однако исследование однояйцовых близнецов со всей очевидностью указывает на роль генетических факторов.

Нередко один и тот же внешний фактор вызывает разные болезни в зависимости от наследственного предрасположения. Так, например, психическое перенапряжение и отрицательные эмоции у одних людей способствуют развитию гипертонической болезни, у других — нервных и психических заболеваний, у третьих — сахарного диабета.

Примером патологического наследственного предрасположения являются патологические процессы, изучаемые иммуногенетикой. Может наследоваться дефект выработки, одного или нескольких иммуноглобулинов, недостаточность фагоцитарной активности лейкоцитов, дефицит В-, или Т-лимфоцитов, а клинически эти дефекты проявляются пестрой картиной предрасположения к инфекционным заболеваниям, снижением иммунологической реактивности, аутоаллергией.

Основу наследственного предрасположения нередко составляет гетерозиготное носительство. Известно, что рецессивный патологический ген проявляет себя болезнью в гомозиготном состоянии, а в гетерозиготном носитель обычно не болен. Но путем нагрузки на соответствующее звено метаболизма можно выявить его несостоятельность. В последнее время диагностируется около 200 патологических гетерозиготных состояний. В неблагоприятных условиях жизни дефект может проявить себя болезнью. Например, сахарный диабет юношей обусловлен рецессивным геном в гомозиготном состоянии. Гетерозиготы здоровы. Но при большой нагрузке на панкреатические островки этот ген может проявиться у гетерозигот в виде диабета лиц пожилого возраста. Повышенную чувствительность к лекарственным препаратам, в основе которой лежат обычно ферментопатии, можно также трактовать как наследственное предрасположение. Отсутствие контакта с лекарственным препаратом предотвращает развитие лекарственной аллергии.

3. ФЕНОКОПИИ И МЕХАНИЗМЫ ИХ ВОЗНИКНОВЕНИЯ

Фенокопии — изменения фенотипа, похожие на мутации под влиянием неблагоприятных факторов среды. В медицине фенокопии — ненаследственные болезни. Наиболее частая причина фенокопий — действие на беременных тератогенов различной природы, нарушающих эмбриональное развитие плода (генотип его при этом не затрагивается), т.е. действие определённых условий среды, копирующих проявление какого-либо известного наследственного изменения – мутации – у этого организма.

В данном случае неспецифические, т.е. немутагенные, агенты внешней среды в ходе индивидуального развития особи нарушают нормальное протекание этого процесса без изменения генотипа. Таким образом, сегодня под термином "генотип" подразумевают не механический набор независимо действующих генов, а единую, взаимодействующую на разных уровнях систему генетических элементов, которая, функционируя в конкретных условиях внешней среды, и формирует фенотип.

Фенокопии - изменения признаков организма под влиянием факторов внешней среды в период эмбрионального развития, по основным проявлениям, сходные с наследственной патологией.

Причинами фенокопий являются:

1. Кислородное голодание плода.

2. Болезнь матери при беременности.

3. Психическая травма у беременной.

4. Эндокринные заболевания у беременной

5. Питание беременной (недостатки С, В, Р, РР вит., Со, Са, Fe).

6. Лекарственные препараты при беременности (антибиотики, сульфаниламиды).

К генетическим механизмам подавления действия аллелей можно отнести эпистаз. Это такой тип взаимодействия разных генов, при котором аллели одного гена подавляют (эпистатируют) действие другого. Эпистаз может быть доминантным, т. е. эпистатируют доминантные аллели, и рецессивный, когда эпистатируют рецессивные аллели. При длительном скрещивании расщепление у гибридов второго поколения изменяется с менделевского 3:3:3:1 при доминантном зпистазе на 12:3:1, или на 9:3:4 при рецесивном. Понимание механизма эпистаза кроется в биохимических процессах: при многоэтапном процессе биосинтеза продукта, участвующего в формировании анализируемого признака, ген, включающийся в работу раньше, может эпистатировать более "поздний" ген.

Помимо описанных генетических взаимодействий существуют и многие другие. Например, полимерия, когда степень развития данного признака обусловлена влиянием ряда проявляющих сходное действие генов (полигены).

Это явление было открыто еще в 1909 г. Г. Никольсоном-Эле. По типу полимерии у животных наследуются скорости биохимических реакций, скорость роста, масса тела и многое другое. Различают полимерию некумулятивную, в этом случае для полного проявления признака достаточно наличия доминантного аллеля одного из полигенов, и кумулятивную, когда степень выраженности признака зависит от количества доминантных аллелей полимерных генов.

Необходимо отметить и способность генетического материала к внезапным изменениям, естественным или вызванным искусственным способом, что приводит и к изменению соответствующих признаков. Такие изменения называются мутациями; они могут происходить как на уровне отдельной пары нуклеотидов ДНК, так и на хромосомном уровне. В соответствии с этим изменения признаков варьируют от очень слабых, внешне практически не выявляемых, до крайне резких, приводящих к сильным изменениям организма, вплоть до уродства и гибели (летальные мутации.

4. АНТЕНАТАЛЬНАЯ ПАТОЛОГИЯ

Антенатальная патология – нарушение нормального внутриутробного развития организма, возникающее с момента образования оплодотворенной яйцеклетки (зиготы) до начала родов в результате воздействия вредных факторов внешней (по отношению к зародышу и плоду) среды; к антенатальной относят также патологию половых клеток.

Среди многообразия воздействий, оказывающих вредное влияние на зародыш или плод, выделяют физические, химические и биологические. В первую группу входят механические и температурные факторы, ионизирующее излучение; во вторую - действие некоторых лекарственных препаратов, интоксикации химическими веществами (острые и хронические), кислородная недостаточность (напр., при декомпенсированном пороке сердца у беременной, нарушении маточно-плацентарного кровообращения); в третью - инфекции (бактериальные, вирусные, протозойные), нарушения питания (гиповитаминозы, белковый дисбаланс и др.), гормональная недостаточность (сахарный диабет, гипотиреоз и др.), неблагоприятные нервно-психические воздействия, наследственность.

Далеко не всегда влияние какого-либо вредного фактора вызывает повреждение плода. Заболевание беременной (напр., инфекционное) в одних случаях может привести к гибели зародыша или плода, в других - пройти для них бесследно. Это обусловлено большой ролью, которую играют факторы, способствующие или препятствующие реализации потенциальных возможностей различного рода патогенных воздействий. В связи с этим необходимо учитывать климатические и бытовые условия, возраст женщины (старая или юная первородящая, т.е. соответственно лица старше 30 или моложе 18 лет), ее конституцию, состояние высшей нервной деятельности, а главное - срок беременности. Отклонение нормального внутриутробного развития организма определяется в первую очередь не характером повреждающего фактора, а его воздействием на ту или иную стадию этого процесса, в котором выделяют прогенез (гаметогенез) и киематогенез, состоящий из трех последовательных стадий - бластогенеза, эмбриогенеза и фетогенеза.

Патология прогенеза (гаметопатии) включает все изменения, происходящие во время закладки, формирования и созревания половых клеток, вплоть до их слияния в процессе оплодотворения. Основой патологии гамет являются мутации - качественные и количественные изменения генетического материала, возникающие спорадически или в результате наследования. Гаметопатии. обусловленные мутацией, могут быть причиной бесплодия, спонтанного аборта, врожденных пороков развития и наследственных болезней.

Патология бластогенеза (бластопатии) возникает с момента оплодотворения яйцеклетки до 15-го дня развития плодного яйца (стадии предимплантации и имплантации бластоцисты в децидуальную оболочку матки, происходящей в среднем на 7-8-й день после оплодотворения). Воздействие патогенных факторов в этот первый, критический для зародыша период развития может привести к аплазии или ранней гибели и последующей резорбции эмбриобласта (пустые зародышевые мешки), гипоплазии и аплазии внезародышевых органов (амниона, амниотической ножки, желточного мешка), нарушению ориентации эмбриобласта в бластоцисте, двойниковым порокам развития. К бластопатиям относят также внематочную беременность, имплантацию бластоцисты у внутреннего зева и в роге матки, нарушение глубины имплантации. Большая часть зародышей, поврежденных на этой стадии внутриутробного развития, выводится из организма в результате спонтанного аборта.

После завершения имплантации, начиная с 16-х суток и включая 10-ю неделю после оплодотворения, внутриутробное развитие вступает в очень ответственный период органогенеза и плацентации (образование амниона и хориона). Наиболее чувствительной фазой развития являются первые 3-8 нед. эмбриогенеза (второй критический период), когда в первую очередь поражаются те органы и системы, которые находятся в это время в процессе активной дифференцировки и повышенного обмена веществ. К основным видам эмбриопатий относятся врожденные пороки развития. Действие повреждающих факторов в период плацентации нарушает развитие аллантоиса и связанную с этим процессом васкуляризацию хориона, что тоже имеет исключительное значение для последующих этапов внутриутробного развития. Недостаточная васкуляризация хориона лежит в основе так наз. первичной плацентарной недостаточности, результатом которой является врожденная гипотрофия плода.

Патология плодного периода (фетопатии) возникает с 11-й недели после оплодотворения и до рождения ребенка. В этот период, подразделяемый на ранний (до 28-й недели беременности) и поздний (от 28-й недели беременности до родов), происходит дальнейшая дифференцировка тканей и созревание органов плода, а также заканчивается (к 12-й неделе беременности) формирование плаценты. При выраженной фетоплацентарной недостаточности. характеризующейся снижением продукции половых гормонов, беременность может закончиться внутриутробной смертью плода. Ранние фетопатии проявляются преимущественно в виде врожденных пороков развития. Поздние фетопатии имеют большое сходство с определенными нозологическими формами болезней, что облегчает распознавание их этиологии.

Во второй половине беременности, особенно в ее конце, чувствительность плода к повреждающим факторам снижается, что обусловлено созреванием и становлением его органов и систем и формированием адаптационно-защитных механизмов. В условиях патологии резервных возможностей этих механизмов оказывается недостаточно, вследствие чего возникает патологическое состояние, наиболее часто проявляющееся симптомами внутриутробной гипоксии.

Существуют различные методы выявления антенатальной патологии - прямые и косвенные. С помощью прямых методов изучают непосредственно плод. К ним относятся рентгенография скелета и мягких тканей (амниография и фетография); ультразвуковое и радиоизотопное исследования; фонокардиография и электрокардиография, наружная реогистерография; амниоскопия и фетоскопия; биопсия амниона, плаценты (например, для обнаружения изменений, свойственных инф. процессу); амниоцентез. позволяющий проводить цитологические, биохимические и другие исследования околоплодной жидкости. Косвенные методы включают исследования крови и мочи беременной (например, содержание и экскреция эстриола, хорионического гонадотропного гормона) и др. При выборе того или иного метода специального исследования руководствуются клиническими данными и учитывают форму патологии беременности или заболевания, на фоне которого беременность протекает. В связи с возможными осложнениями при некоторых исследованиях использование их должно быть максимально оправданным. Диагностическая ценность любого метода значительно повышается, если он применяется в динамике. В настоящее время все большее значение приобретают способы функциональной диагностики нарушений взаимосвязи в системе мать - плод. При этом исследуют реакции плода на дозированные воздействия, которым подвергается беременная.

Профилактика антенатальной патологии заключается в диспансеризации всех беременных, главным принципом которой является индивидуальное их обслуживание, включающее наблюдение за состоянием здоровья женщины, течением беременности и т.д.[3].

5. НАРУШЕНИЕ ЭМБРИОНАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ

В определенные периоды внутриутробного развития плод особенно чувствителен к различным повреждающим воздействиям, в том числе мутагенным. Химические вещества, в частности лекарственные, а также вирусы, радиация, действуя прямо или через организм матери, могут вызывать у плода все виды мутаций, о которых говорилось выше. В результате родившийся ребенок может иметь различные пороки развития. Связь между организмом матери и плода очень тесная.

В некоторых случаях внутриутробное повреждение плода не связано с его хромосомным аппаратом. Причинами нарушения нормального развития плода могут быть травма, интоксикация, влияние вредных привычек матери — курение и алкоголизм, инфекция, неправильное расположение плода в матке и, наконец, травма во время родов. Таким образом, среди врожденных болезней, т.е. таких, которые обнаруживаются сразу после рождения, следует различать наследственную патологию и патологию, не имеющую наследственного генеза. Это имеет большое значение для прогноза потомства как у родителей больного ребенка, так и у него самого, когда он станет взрослым.

Выявление роли наследственности в происхождении заболевания имеет большое значение для выбора метода лечения данного больного, для прогноза потомства у него и у его родителей.

Например, у человека с брахидактилией (доминантный признак) вероятность появления этого дефекта у детей равна 50%. У гомозиготного обладателя этого гена все дети будут рождаться с этим же уродством. У женщины, носительницы гена гемофилии, в браке со здоровым мужчиной в среднем половина сыновей будет больна гемофилией, а все дочери будут здоровы (половина из них будет носительницами патологического гена). При выяснении таких обстоятельств женщине можно дать совет сохранять только ту беременность, при которой установлен женский пол плода. Если исследуемый случай относится к хромосомной патологии, то вероятность повторения ее у этих же родителей невелика: Если мутация возникла во время беременности, то повторение такой же мутации при очередной беременности маловероятно. Если установлено, что причина рождения больного ребенка заключается в акушерской патологии, то повторения этого можно полностью избежать при следующей беременности. Проявление мультифакториальных болезней, как уже говорилось, зависит от условий внешней среды. При этом большое значение приобретают средства гигиенической профилактики. Имеется множество болезней, развитие которых обусловлено только факторами внешней среды, а клиническая картина напоминает таковую при наследственных болезнях. Эти болезни называются фенокопиями. Наследственная передача их полностью исключена.

Методами генетического обследования являются:

Демографо-статистический метод предполагает сравнение частоты возникновения наследственного заболевания в семье больного с частотой возникновения его в популяции. Статистически достоверное различие доказывает наследственную природу заболевания.

При установлении наследственной природы заболевания необходимо изучить тип наследования, чтобы определить вероятность повторения его в потомстве. Это решается с помощью генеалогического метода, т.е. составления родословной.

Близнецовый метод дает возможность разграничить роль наследственных факторов и факторов внешней среды.

Цитологические методы. Исследование кариотипав ядрах делящихся клеток. В стадии профазы хромосомы становятся видимыми под микроскопом, а в стадии метафазы отчетливо выявляются их количество и морфологические особенности. Кариотип, как правило, исследуют в делящихся клетках костного мозга, но более подходящими для этой цели являются специально приготовленные культуры из лейкоцитов.

Исследование полового хроматина. Половой хроматин в интерфазных ядрах (тельца Барра) представляет собой X-хромосому в том случае, если в хромосомном наборе их две. Естествен¬но, что в норме половой хроматин можно обнаружить только у особей женского пола. При наличии в клетке нескольких Х-хромосом количество полового хроматина равно их числу минус один.

Исследование "барабанных палочек" в ядрах сегментоядерных нейтрофильных гранулоцитов. В норме у женщин около 3 % нейтрофильных гранулоцитов имеют эти характерные выросты в ядре. Иногда количество их в клетке может быть более одного; оно равно количеству Х-хромосом минус единица.

Биохимические методы. По мере изучения наследственных заболеваний появляются все новые методы их биохимической идентификации. Ферментопатии устанавливаются путем определения активности фермента или продуктов реакции, катализируемой этим ферментом.

В настоящее время разработано несколько экспресс-методов диагностики наследственных аномалий обмена веществ при помощи исследования мочи младенца или капли крови, взятой из пятки. Например, фенилкетонурию обнаруживают при помощи реактивного карандаша, которым проводят по мокрой пеленке младенца. Исследование эритроцитов младенца на наличие фермента, необходимого для обмена галактозы, помогает раннему обнаружению галактоземии.

6. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ СОМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У БЕРЕМЕННЫХ

Стоявший когда-то перед врачами вопрос: лечить или не лечить женщину в период беременности, теперь рассматривается в иной плоскости - каким должно быть это лечение. Раньше его проводили и не думали о плоде, полагая, что ему повредить нельзя: природа позаботилась о его безопасности. По этой же причине не было ограничений в использовании методов исследования у беременных. Ситуация изменилась после "талидамидовой катастрофы" в 1961 г.

Тогда впервые заговорили о лекарственных эмбриопатиях в связи с возникшей в ряде стран Европы и Америке "эпидемией" врожденных пороков нижних конечностей у ребенка, если женщина принимала в ранние сроки беременности снотворный препарат талидамид. Многие врачи после этого перестали лечить беременных медикаментозными средствами. Минуло 35 лет, но этот страх окончательно не прошел. Он поддерживается отсутствием четких представлений о влиянии того или иного препарата на организм плода. Возникает вопрос: чем можно лечить беременную?

За 35 лет химиками, фармакологами, клиницистами проделана огромная работа. Появилась возможность лечить не вслепую, а четко осознавая достоинства и опасности применяемых средств.

Выяснялось влияние химиопрепаратов не только на развитие плода, но и на течение гестационного процесса у женщины, на тономоторную функцию матки. Оказалось, что ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные средства (индометацин, ибупрофен, напросин) способствуют перенашиванию беременности. Ампициллин, угнетая биосинтез эстриола, может усугублять угрозу прерывания беременности; он не показан при угрозе выкидыша. Линкомицин, тормозя процесс передачи импульсов с нерва на мышцу, способствует мнорелаксации и тем самым пролонгированию беременности, его не рекомандуется применять в конце беременности.

Но основной проблемой при любых лечебных мероприятиях во время беременности является их побочное действие на плод. Это в полной мере относится к медикаментозным средствам.

Фармакокинетика лекарственных веществ у беременных имеет свои особенности: всасывание, распределение в органах и тканях, выделение медикаментов изменяются в соответствии с физиологическими условия¬ми беременности.

В это время уменьшается адсорбция лекарств из желудочно-кишечного тракта. Гормональные влияния (прогестерон и другие гормоны) и механические воздействия (сдавление увеличенной маткой) снижают подвижность кишечника, способствуют его релаксации, замедлению продвижения пиши и большей продолжительности разрушительного воздействия пищеварительных соков на лекарственные вещества. Увеличение объема жидкости тела приводит к повышению объема распределения препарата и тем самым влияет на другие фармакокинетические параметры (уменьшение концентрации препарата в сыворотке крови, увеличение выделения почками). Повышение объема распределения лекарственных веществ обусловливает необходимость увеличения дозы препарата.

У беременных происходит более интенсивное разрушение медикаментов в печени. Это связано с большим накоплением в ней препаратов за счет лучшей диффузии свободной не связанной с протеинами фракции, а также увеличением метаболической активности печени в результате стимуляции ее энзимов прогестероном, уровень которого во время беременности повышается.

Существенно влияет на фармакокинетику лекарственных веществ во время беременности уменьшение альбуминовой фракции крови. Большинство препаратов связывается белками крови, причем степень связывания очень варьирует: от нескольких процентов до почти полного связывания. Снижение в III триместре беременности концентрации альбуминов в крови на 1 г на 100 мл плазмы ведет к падению давления плазмы на 20% и, следовательно, к ослаблению ее белковосвязывагощей способности. Степень связывания в значительной мере определяет циркуляцию вещества в организме - уровень в крови, диффузию в органы и ткани, метаболизм, скорость выделения из организма. Биологической активнос¬тью и способностью к диффузии обладает лишь несвязанная с протеинами фракция препарата. Чем больше препарата находится в связанном си стоянии, тем менее он активен.

Большинство медикаментов элиминируется из организма почками. Во время беременности их выделительная функция повышается за счет клубочковой фильтрации (по нашим данным, на 35% в I триме-тре). Возрастание диффузии свободной фракции лекарства в почечную ткань ускоряет его выведение. Эта закономерность нарушается вследствие снижения суммарной функции почек при ряде их заболеваний.

Важное влияние на содержание лекарственных веществ в организме беременных оказывает их переход через плаценту к плоду. Данный фактор не играет заметной роли на ранних стадиях беременности, когда масса матки невелика, а диффузия препарата ограничена. Однако по мере увеличения срока беременности к плоду переходит все возрастающее количество препарата, и это влияет на содержание медикамента в организме матери.

Наиболее важен вопрос о влиянии фармакотерапии на плод. Лекарственные препараты переносятся от матери к плоду трансплацентарно: диаплацентарно (с кровью но сосудам пуповины) и параплацентарно (путем заглатывания плодом околоплодных вод, в которые лекарства по¬пали при мочеиспускании плода).

Переход лекарственных веществ от матери через плаценту осуществляется путем простой диффузии вследствие разницы концентрации препарата в сыворотке крови матери и плода. Меньшее значение имеют активный транспорт препарата с помощью энзимов плаценты (таким образом проникают через плаценту аминокислоты, водорастворимые витамины и иммуноглобулины) и пиноцитоз. Проницаемость плаценты возрастает до 32-35-й недели беременности в связи с истончением плаценты, увеличением количества ворсин и площади обмена.

Скорость диффузии через плацентарный барьер прямо пропорциональна величине поверхности плаценты и обратно пропорциональна ее толщине. Тканевой слой, находящийся между капиллярной сетью плода и материнским кровотоком, уменьшается от 25 мкм в ранние сроки беременности до 2 мкм в конце ее, что приводит к увеличению проницаемости плаценты для лекарственных веществ.

Трансплацентарно лучше диффундируют препараты с низкой молекулярной массой - менее 1000 Д, (а таких большинство), хорошо растворимые в липидах, с низкой степенью ионизации. Повышают проницаемость плаценты внеплацентарные факторы (например, стрессовые состояния). В течение беременности проходимость плаценты для равных препаратов различна.

Кровоток через плаценту влияет на скорость перехода лекарств от матери к плоду. К концу беременности происходит снижение кровотока в матке. При экстрагенитальной патологии (например, сахарном диабете, гипертензии) и гестозе его скорость падает. В результате ограничивается поступление к плоду лекарств от матери, и в то же время уменьшается обратный отток лекарств, уже попавших в организм плода. Введение женщине средств, стимулируюших маточно-плацентарное кровообращение (глюкоза, трентал, сигетин) способствует более интенсивному пере¬ходу к плоду лекарственных веществ.

Играет также роль интенсивность материнского кровотока. Во время беременности кровоток в матке значительно возрастает.

Большое значение имеет степень связывания препарата с белками крови, так как диффундирует только свободная, не связанная его часть. Оксациллин связан с белками крови на 80-90% и плохо проходит через плаценту. А тетрациклин связывается альбуминами крови на 25% и поэтому в значительно большей мере проникает к плоду (как барбитураты, анальгетики).

Повреждающее действие медикаментозных препаратов на плод вызывает несколько эффектов.

1. Эмбриолетальный эффект.

2. Тератогенный эффект (возникают аномалии развития плода - анатомические пороки развития, поздние нарушения поведенческих реакций, метаболических процессов и общего развития ребенка).

3. Эмбрио- и фетотоксический эффекты (морфофункциональныс нарушения отдельных клеточных систем эмбриона и плода).

Частота врожденных пороков развития в популяции равна 2-3%, при этом в 25% случаев они объясняются наследствененными причинами, » 10% - отрицательным влиянием факторов внешней среды. В 65% причи¬на пороков неизвестна, полагают, что в значительной мере они могут быть связаны с влиянием лекарств, принимаемых беременными.

Времени назначения лекарственного препарата (сроку беременности) принадлежит решающая роль в характере повреждений эмбриона и плода.