2. D - достовірність відмінностей з пацієнтами підгрупи В (p<0,05).
3. # - достовірність відмінностей порівняно з 1 стимуляцією (p<0,05).
Таким чином, дані реофалографії показують, що у пацієнтів підгрупи А відмічені більш низькі кількісні показники реофалограм. Все це свідчить про більш значні порушення кровобігу статевого члена у паціентів зі зниженою амплітудою систолічної хвилі (підгрупа А), які є слідством органічної (васкулогенної) ЕД з ураженням артериогенного компоненту ерекції. При аналізі параметрів варіабельності серцевого ритму в підгрупах А та В отримані наступні дані (табл.2).
Враховуючи отримані достовірно вищі показники симпатовагального балансу в обох підгрупах по відношенню до групи контролю, нами для виключення психогенної ЕД проводились повторні дослідження з аналізом всіх показників реофалограм та симпатовагального балансу. В підгрупі В мало місце достовірне послідовне зниження показника симпатовагального балансу від першого до третього дослідження з достовірним поліпшенням кількісних показників реофалограм. Проведений кореляційний аналіз між інтегральними показниками реофалографії (РСІ) і варіабельності серцевогосердечного ритму (LF/HF) ув, біля хворих зіз додатковими хвилями на реографічній кривій показав наявність тісного різноспрямованого взаємозв'язку між характеромвдачею кровобігу по судинахпосудинах статевого члена у спокої (r= - 0,58, p<0,05), при стимуляції ерекції (r= - 0,66, p<0,05), тобто у міру зростаннязросту (LF/HF) достовірно зменшується об'єктивний показник кровопостачання органу − РСІ.
Таблиця 2.
Показники ВСР в обстежених осіб у спокої та при стимуляції ерекції.
| Показники | У спокої | Стимуляція ерекції (3) | ||||
| Контр. гр. | А | В | Контр. гр. | А | В | |
| SDNN, мс | 84,22±3,12 | 44,56±4,32* | 40,29±4,06* | 105,82±3,54 | 46,56±4,29*** Δ | 62,39±5,07*** |
| rMSSD, мс | 85,05±1,04 | 48,26±5,94* | 45, 19±6,21* | 94,71±3,41 | 49,36±6,21*** Δ | 68,69±6,45*** |
| pNN50%% | 12,24±2,33 | 11,52±3,06 | 9,32±2,58 | 15,56±1,44 | 10,86±2,95 | 13,59±3,08 |
| LF, мс2 | 835±124 | 816±106 | 743±124 | 941±144 | 845±134 | 795±124 |
| HF, мс2 | 472±20 | 364±28* | 348±24* | 691±94 | 416±38*** Δ | 586±41 |
| LF/HF | 1,77±0,016 | 2,24±0,019* | 2,14±0,017* | 1,36±0,011 | 2,03±0,018*** Δ | 1,43±0,016 |
Примітки:
1. * - достовірність відмінностей з контрольною групою у спокої (p<0,05).
2. ***– з контрольною групою після третьої стимуляції (p<0,05).
3. Δ – достовірність відмінностей з групою В після третьої стимуляції (p<0,05).
В той же час у хворих, які характеризувалися зниженою амплітудою систолічної хвилі за даними реофалограм, статистично значущої взаємозалежності між вказаними параметрами зареєстровано не було. При 3-х кратному проведенні реофалографії у пацієнтів підгрупи В (з додатковими хвилями на реограммі) відмічалося достовірне зниження симпатичної активності на 20% в порівнянні першою стимуляцією з паралельним розвитком адекватної ерекції у 69% пацієнтів (31 паціент). Зниження показника симпатовагального балансу з 1,77 ум. од. до 1,43 ум. од., що дорівнювало значенню менш ніж розрахований нами інтегральний показник практично здорових чоловіків, який дорівнює 1,5 ум. од. було для нас критерієм кількості проведення повторних досліджень. Розвиток адекватної ерекції при третьому дослідженні, зникнення додаткових хвиль на реофалограмі та зниження показника симпатовагального балансу (LF/HF) до показників групи контролю дозволило нам виключити цих пацієнтів з групи васкулогенної еректильної дисфункції. Таким чином, можна зазначити, що метод реофалографії у комбінації зіз визначенням симпатовагального балансу дозволяє проводити діагностичне обстеження, динамічне спостереження за функцією судинного басейну статевого члена, оцінити ефективність лікування, що проводиться, з мінімальними незручностями для досліджуваного, а також скоротити використання інвазивного методу обстеження-кавернозографії.
Як носії для трансдермальної лікарської форми досліджували різні гелеві композиційні основи, які застосовуються при виробництві гелів і мазей.
Одним із перших завдань було підібрати основу для трансдермального гелю, яка б забезпечувала максимальне проникнення лікарських речовин у тканини за мінімальний проміжок часу. Для цього в експерименті вивчали вивільнення папаверину гідрохлориду з основ – носіїв гелів методом рівноважного діалізу в буферний розчин з рН 6,2 через напівпроникну мембрану. Кількісний вміст речовини в діалізатах через 10 хвилин від початку діалізу встановлювали спектрофотометричним методом (табл.3). Максимальне вивільнення діючої речовини – 92% папаверину гидрохлориду за мінімально короткий проміжок часу (10 хв) забезпечила проксанолова основа. На підставі одержаних даних розраховували параметри фармацевтичної доступності − константи швидкості вивільнення і період напіввивільнення папаверину гідрохлориду з гелевихіз композицій, що вивчалися.
Таблиця 3
Матриця планування і результати визначення концентрації папаверину гідрохлориду (%) при його вивільненні з гелевих композицій.
| Гелева композиція | Концентрація папаверину гідрохлориду, що вивільню-ється%, інтервал 10 хв. | Сума % | Середнє% | ||
| 1 дослід | 2 дослід | 3 дослід | |||
| Гель на основі проксанолу | 92,02 | 91,73 | 92,25 | 276 | 92,0 |
| Гель на основі карбомеру | 80,04 | 79,13 | 80,23 | 239,4 | 79,8 |
| Гель на вазелін-ланоліновій основі | 22,78 | 22,51 | 22,75 | 68,04 | 22,68 |
Найменший період напіввивільнення папаверину гідрохлориду, одержаний нами з гелю на основі проксанолу – 3,1 хв., що в 6,2 разу менш такого для гелю на вазелін-ланоліновій основі і в 1,12 разу менш такого для гелю на основі карбомеру. Константа швидкості вивільнення була найбільшою для гелю на основі проксанолу – 0,22 хв. -1. Виходячи з вищевикладеного, доставку найбільшої кількості папаверину гідрохлориду в тканини за мінімальний час забезпечує проксанолова основа.
Наступним етапом вивчали структурно-механічні характеристики гелевих основ-носіїв, тому що вони справляють помітний вплив на процеси вивільнення і всмоктування лікарських речовин з гелю, а також визначають такі властивості як намащуваність, адгезія. Для вирішення цього завдання проводили вивчення реологічних параметрів гелів на ротаційному вискозиметрі. На підставі одержаних даних з'ясовано, що реограми перебігу композицій на основі проксанолу проходить через область оптимуму консистенції гелів, що вказує на задовільні консистентні властивості досліджуваних систем. Встановлено, що «механічна стабільність» гелю на основі проксанолу складає 0,87, що за класифікацією дозволяє віднести їх до систем з абсолютним домінуванням в структурі тиксотропних зв'язків. Аналіз проведених досліджень виявив, що гелева композиція на основі проксанолу має найкращі фармакотехнологічні властивості, забезпечуючи максимально швидке вивільнення діючих речовин, комфортну намащуваність,, відсутність ефекту скачування, адгезії. Для обґрунтування вибору антисептику - консерванту трансдермального гелю проведене вивчення спектру антимікробної дії загально використовуємих антисептичних речовин, які мають широкий спектр антимікробної активності та використовуються у виробництві м'яких лікарських форм: ніпагін 0,1%, кислота бензойна 0,15%, етоній 0,08%, кислота сорбінова 0,15%, полігексаметиленгуанідину фосфат 0,1%, ніпагін: ніпазол (8: 2) 0,1%. При вивченні спектру антимікробної дії та оцінки отриманих результатів визначено, що найбільшу мікробіологічну стабільність гелю забезпечує полігексаметиленгуанідину фосфат у концентрації 0,1% від загальної маси лікарської форми. Загальна кількість мезофільних і факультативно анаеробних мікроорганізмів в 1 грамі гелю становила 3 ± 0,1 КОО/г. Цей рівень мікробної контамінації відповідає нормативним, а бактерії сімейств Pseudomonas aeruginosа і Staphylococcus aureus відсутні. Враховуючі отримані дані до складу трансдермального гелю нами був введений полігексаметиленгуанідину фосфат у концентрації 0,1% від загальної маси лікарської форми. У доклінічній фазі дослідження нами проведено вивчення безпеки, місцево-дратівливої, сенсибілізуючої дії, гострої і хронічної токсичності багатокомпонентного трансдермального гелю на тваринах (кролях, морських свинках і щурахпацюках). Як показали результати досліджень, застосування трансдермального гелю і гелю-плацебо впродовж 12 годин не викликало жодних відхилень від норми основних фізіологічних характеристик життєдіяльності відповідно до основної і контрольної груп тварин. Двотижневе спостереження показало, що ув, біля тварин контрольної і досліджуваної груп загальний стан і харчова поведінка були практично ідентичні. Вивчення хронічної токсичності трансдермального гелю показало, що впродовж трьох місяців аплікацій не спостерігалося жодних змін основних фізіологічних функцій в організмі тварин. Трансдермальний гель після тривалого нанесення (впродовж 3-х місяців) щодня до 100,0 - 150,0 мкг/кг не призвів до зміни показників периферичної крові щурів і кролів.
На підставі отриманих позитивних фармакокінетичних результатів на кафедрі технології ліків ЗДМУ був створений трансдермальний гель на проксаноловій основі для використання в клінічних дослідженнях. Проведені дослідження показників фармакокінетики і біологічної доступності речовин залежно від природи основи-носія, мікробіологічне і реологічне дослідження, а також вивчення безпеки, місцево-дратівливої, сенсибілізуючої, токсичної дії дозволило нам теоретично обґрунтувати використання розробленого трансдермального гелю в клінічній практиці.
Таким чином, розроблений нами склад трансдермального гелю, післяпотім тестових оцінок в експерименті ми використовували у клінічній практиці (патент України). До складу трансдермального гелю входили наступні речовини в (%): папаверину гідрохлорид - 5,0; алпростадил - 0,015; екстракт грени тутового шовкопряда - 5,0; екстракт пилку квіткового - 5,0; димексид - 5,0; гліцерин - 5,0; пропіленгліколь - 15,0; поліетиленоксид 400 - 35,0; проксанол 268 - 20,0; полігексаметиленгуанідину фосфат - 0,1; вода очищена - до 100,0.
Для вивчення результатів ефективності лікування трансдермальним гелем пацієнти були розподілені на дві групи. До першої групи увійшли 30 чоловіків, страждаючих васкулогенною еректильною дисфункцією. Всі пацієнти першої групи одержували терапію трансдермальним гелем місцево на статевий член. Техніка нанесення трансдермального гелю на статевий член: по 2 гр. одноразово за 10-20 хвилин до статевого акту 1 раз на день не частіше за 3 рази на тиждень, протягом 2-х місяців. Нанесення гелю проводилося таким чином: гель в кількості 2 гр. рівномірно наносився на поверхню статевого члена і головку пацієнтом самостійно після одноразового інструктажу. У другій групі був 21 чоловік, що страждав васкулогенною еректильною дисфункцією. Пацієнти другої групи отримували терапію трансдермальним гелем – плацебо, місцево на статевий член, за аналогічною схемою.
Так, після проведеного лікування при проведенні тестування за шкалою міжнародного індексу еректильної функції, було відмічене достовірне поліпшення всіх складових еректильної функції (частота досягнення ерекції, успішність введення статевого члена в піхву партнерки, здатність досягати ерекції, здатність зберігати ерекцію, здатність завершити статевий акт і т.д.) (табл.4). При аналізі всіх питань шкали МІЕФ, що характеризують еректильну функцію, було відмічене достовірне збільшення кількості балів у групі пацієнтів, одержуючих терапію трансдермальним гелем, у сумі на 5,3 балу за відношенням до початкового рівня, вказуючи на ефективність терапії трансдермальним гелем. В групі плацебо збільшення за сумою балів становило 0,2 бала і не набувало рис достовірності. У групі трансдермального гелю також відмічено достовірне поліпшення інших інтегральних показників МІЕФ (задоволеність статевим актом, оргазм, лібідопрагнення і т.д.). Середній приріст за шкалою МІЕФ склав від 1,2 до 3,0 балів.
Таблиця 4.
Ефективність впливу трансдермального гелю і плацебо на різні компоненти еректильної функції (динаміка відповідей на питання МІЕФ) (М±m).
| Показник | Трансдермальний гель (n = 30) | Плацебо (n = 21) | ||
| вихідно | 8 тижнів | вихідно | 8 тижнів | |
| МІЕФ 1 (частота досягнення ерекції) | 2,7±0,11 | 3,7±0,1 * | 2,7±0,14 | 2,9±0,13 |
| МІЕФ 2 (успішність введення статевого члена) | 2,6±0,12 | 3,5±0,13 * | 2,7±0,15 | 2,6±0,11 |
| МІЕФ 3 (здатність досягати ерекції) | 2,7±0,17 | 3,6±0,14 * | 2,9±0,14 | 2,8±0,12 |
| МІЕФ 4 (здатність зберігати ерекцію) | 2,3±0,14 | 3,2±0,10 * | 2,2±0,16 | 2,3±0,11 |
| МІЕФ 5 (здатність завершити статевий акт) | 2,0±0,11 | 3,0±0,13 * | 2,1±0,15 | 2,1±0,12 |
| МІЕФ 15 (упевненість в ерекції) | 2,0±0,10 | 2,6±0,13 * | 2,1±0,11 | 2,2±0,10 |
| Еректильна функція | 14,3±0,13 | 19,6±0,12 * | 14,7±0,12 | 14,9±0,11 |
Примітка: * - відмінність достовірна, р<0.05.
У групі пацієнтів, які одержували лікування трансдермальним гелем, отримані достовірні позитивні результати за всіма основними критеріями дослідження: пацієнти з приростом еректильної функції більше 3 балів склали 76,6%, що досягли нормальної еректильної функції (більше 20 балів) – 40%, що оцінили ефективність як «відміннуіншу» або «добрудобру» склали 70% пацієнтів (табл.5).
При проведенні кореляційного аналізу була відмічена достовірна прямо пропорційна позитивна залежність між збільшенням кавернозного кровобігу за даними реофалографії і характеристики еректильної функції за даними МІЕФ і бального показника «відповіді на лікування».
Таблиця 5.
Ефективність лікування в групах трансдермальний гель і плацебо
за основними критеріями дослідження.
| Показник | 8 тижнів | |
| Трансдермальний гель (n = 30) | Плацебо (n = 21) | |
| Частка пацієнтів з приростом еректильної функції (ЕФ) на > 3 бали | 76,6%* | 4,76% |
| Частка пацієнтів, що досягли нормальної ЕФ (> 20 балів) | 40%* | 0 |
| Частка пацієнтів, що оцінили ефективність як «відмінну» або «добру» | 70%* | 0 |
Примітка: * - відмінність від групи плацебо достовірна, р<0.01.
У 76,6% пацієнтів у групі трансдермального гелю зіз приростом еректильної функції більше 3 балів виявлено поліпшення кавернозного кровообігу за даними реофалографії. Реографічний систолічний індекс збільшився в 1,8 разу, питомий кровобіг в 1,7 разу, порівняно з аналогічними показниками до лікування. При проведенні терапії трансдермальним гелем побічні ефекти мали місце в 16,6% випадків. У 5 пацієнтів відмічалася гіперемія шкіри статевого члена. У 2 з цих 5 пацієнтів, окрімкрім гіперемії шкіри статевого члена, відмічалося незначне свербіння в місці нанесення трансдермального гелю. У 1 пацієнта цієї групи, що склало 3,3% від загальної кількості хворих, відмічений незначний набряк шкіри статевого члена. Побічні ефекти характеризувалися короткочасною течією, купірувалися самостійно протягом 60 хвилин і не вимагали припинення терапії.
Таким чином, одночасне використання методу реофалографії з аналізом варіабельності серцевого ритму підвищує ефективність диференціальної діагностики судинної ЕД; трансдермальний гель на проксаноловій основі дозволяє створити високий рівень концентрації препаратів у тканинах через максимально короткий проміжок часу, що забезпечує терапевтичний ефект; результати вивчення фармакокінетики, біологічної доступності, безпеки трансдермального гелю дали обґрунтування його високої ефективності в лікуванні ЕД.
У дисертаційній роботі приведене теоретичне узагальнення і запропоноване нове вирішення актуальної наукової задачі – підвищення ефективності диференційної діагностики судинної еректильної дисфункції на підставі встановлення інтегральних реофалографічних показників та показників аналізу варіабельності серцевого ритму при їх одночасному використанні та обґрунтування засобу місцевого лікування, що має суттєве значення для урології.
Встановлено, що у хворих молодого віку (18-45 років) домінуючим є психогенний ґенез ЕД (73,2%), тоді як судинний ґенез ЕД має місце ув, біля 26,8% пацієнтів. У пацієнтів вікової групи старше 45 років переважає органічна ЕД судинного генезу, яка має місце у 87,8% хворих, тоді як психогенна ЕД є у 12,2% хворих.
Доведено, що одночасне використання методу реофалографії з аналізом варіабельності серцевого ритму дозволило знизити кількість помилково-позитивних результатів діагностики судинної еректильної дисфункції на 69% у пацієнтів з реофалографічними ознаками корпоральної веноокклюзивної дисфункції.
Встановлено, що зниження інтегрального кількісного показника (реографічний систолічний індекс) нижче за 0,5 ум. од. свідчить про порушення артеріального компоненту ерекції, що характер для ЕД органічного артеріогенного ґенезу. Для оцінки венозного компоненту ерекції найбільш інформативним є, являється якісний показник реофалограм – наявність додаткових хвиль, які характерні для корпоральної веноокклюзивної дисфункції.
Доведено в експерименті, що вивільнення 92% діючих речовин з трансдермального гелю за мінімальний час (10 хв) забезпечує проксанолова основа-носій. Розроблений склад гелевої композиції для лікування еректильної дисфункції яка містить: папаверин, алпростадил, екстракти грени тутового шовкопряда і пилку квіткового, димексид, проксанол 268, пропіленгліколь, гліцерин, поліетіленоксид 400, полігексаметіленгуанідину фосфат.
Використання трансдермального гелю ув, біля пацієнтів зіз органічною (судинною) ЕД покращує еректильну функцію у 76,6% пацієнтів, згідно з даними МІЕФ, що корелює з поліпшеннямпокращанням кавернозного кровообігу, за даними реофалографії (реографічний індекс збільшився в 1,8 разу).
Одночасне використання методу реофалографії з аналізом варіабельності серцевого ритму, рекомендовано використовувати в алгоритмі обстеження хворих страждаючих на ЕД.
При використанні методу реофалографії в діагностиці ЕД для оцінки артеріального компоненту ерекції слід використовувати інтегральний кількісний показник (реографічний систолічний індекс), зниження якого нижче за 0,5 ум. од. свідчить про порушення артеріального компоненту ерекції і наявності у хворого органічної (артеріогенної) ЕД. Для оцінки венозного компоненту ерекції слід використовувати якісний показник реофалограм – наявність додаткових хвиль, які характерні для корпоральної веноокклюзивної дисфункції. При одночасному використанні методу реофалографії з аналізом варіабельності серцевого ритму наявність додаткових хвиль на реофалограмі та підвищення показника симпатовагального балансу більше 1,5 ум. од. потребує повторення досліджень для виключення психогенної ЕД.
Багатокомпонентний трансдермальный гель, запропонованого складу, доцільно застосовувати в лікуванні хворих ЕД органічного (васкулогенного) генезу.
Особливу перевагу при призначенні розробленого методу місцевого лікування слід віддавати хворим на органічну (васкулогенну) ЕД с супутньою патологією, яка обмежує пероральне та внутрішньо кавернозне застосування лікарських препаратів.
1. Сагань А.С. Диагностика расстройств кровообращения полового члена у пациентов с различными механизмами развития эректильной дисфункции / А.С. Сагань // Актуальні питання медичної науки та практики: Зб. наук. праць ЗМАПО. - Запоріжжя, 2006. – Вип.69. Кн.1. – С.389-394.
2. Сагань А.С. Исследование клинической эффективности трансдермального геля при лечении больных эректильной дисфункцией органического (васкулогенного) генеза / А.С. Сагань // Здоровье мужчины. – 2007. - № 4. – С.102-106.
3. Сагань О.С. Підбір основи-носія і оцінка клінічної ефективності трансдермального гелю у хворих з еректильною дисфункцією / О.С. Сагань // Урологія. – 2007. - №2. - С.38-42.
4. Сагань А.С. Функциональные методы диагностики эректильной дисфункции / А.С. Сагань, Е.И. Макар, Э.С. Оверченко // Актуальні питання медичної науки та практики: Зб. наук. праць ЗМАПО. - Запоріжжя, 2006. – Вип.70. Кн.1. –– С.76-83.
5. Здобувач самостійно проводив обстеження хворих та аналіз отриманих результатів.
6. Гладышев В.В. Изучение реологических показателей гелей с папаверином гидрохлоридом и алпростадилом / В.В. Гладышев, А.А. Люлько, Б.С. Бурлака, А.С. Сагань // Запорожский медицинский журнал. – 2007. №4. - С.140 – 144.
7. Здобувач самостійно провів відбір, обстеження чоловіків для проведення експерименту, брав участь у проведенні експерименту та аналізі отриманних результатів.
8. Патент №17113 Україна, МПК (2006) А 61К 9/00. А 61К 35/64. А 61Р 15/00. Засіб для профілактики і лікування еректильної дисфункції / Люлько О.О., Сагань О.С., Головкін В.В. - № 200602420; Заявл.06.03. 2006; Опубл.15.09. 2006 // Промислова власність. – 2006. - №9. - С.5.
9. Здобувач приймав участь у відборі, обстеженні та лікуванні хворих, самостійно провів патентний пошук та підготував матеріали до друку.
10. Люлько А.А. Возможность использования реофаллографии в диагностике эректильной дисфункции / А.А. Люлько, А.С. Сагань // Здоровье мужчины. – 2006. - №2. – С.216.
11. Здобувач самостійно провів відбір, обстеження пацієнтів та попередній аналіз отриманих результатів.
12. Сагань О.С. Вибір аплікаційного лікарського засобу для корекції еректильної дисфункції / О.С. Сагань,, Б.С. Бурлака, А.А. Пазинич // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики: Зб. наук. статей. – 2006. – Вип. ХV. Т.2. - С.413-414.
0 комментариев