Дозирование НПВС проводить с учетом наличия сопутствующей патологии

4. Дозирование НПВС проводить с учетом наличия сопутствующей патологии

печени или почек. При печеночной и почечной недостаточности, а также

больным пожилого возраста дозы препаратов необходимо уменьшать. У больных

с гипо- и диспротеинемиями (истощения, хронические инфекции) также

необходимо снижать дозы НПВС, потому что практически все они в высокой

степени связываются с альбуминами крови, и при снижении уровня последних

концентрации в крови свободных фракций НПВС возрастают, а соответственно

возрастают их эффективность и токсичность;

5. Нецелесообразно комбинировать НПВС между собой, так как терапевтиче

ский эффект препаратов в этих случаях не только не повышается, но и может

снижаться в результате негативного фармакокинетического взаимодействия.

Также, не рекомендуется совместное применение НПВС с глюкокортикостерои-

дами.

ПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Психофармакология - это раздел фармакологии ЦНС, изучающий средства, способные вмешиваться в психическую деятельность человека (психос - душа). Это наука молодая, однако быстро прогрессирующая. Годом рождения психо-фармакологии принято считать 1952 год, когда французские ученые А. Лабори и К. Дилей впервые описали случай лечения психически больного человека хлор-промазином, который был выписан из клиники через 20 дней в хорошем состоя-нии. Успехи психофармакологии очевидны - внедрение нейролептиков коренным образом изменило условия содержания и лечения в психиатрических клиниках, транквилизаторы стали одними из наиболее часто назначаемых препаратов не только в психиатрической практике, но и в большинстве остальных клиник. Как известно, психическую деятельность человека определяют сознание и эмоции. Психотропные препараты влияют на эмоции. Поскольку эмоции человека фор-мируются в коре головного мозга и некоторых подкорковых структурах (лимби-ческая система, таламическая область), то местом действия большинства психо-тропных препаратов являются именно эти области ЦНС.

Психотропные препараты можно разделить на четыре основных класса:

- психоседативные средства - оказывают успокаивающее влияние на ЦНС;

- психостимулирующие средства и антидепрессанты - оказывают возбуж

дающее влияние на ЦНС;

- ноотропные вещества - влияющие на процессы мышления (ноос - разум);

- психодислептики, галлюциногены - нарушают психическую деятельность

человека. Они не являются лекарствами, а используются как одурманивающие

вещества (наркотики) и являются потенциальными боевыми отравляющими ве

ществами - диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД), гашиш, марихуана.

Психоседативные средства

Психоседативными называются препараты, которые нормализуют, успокаивают нарушенную психическую деятельность человека с явлениями возбуждения. Выделяют три основные группы психоседативных средств: нейролептики, транквилизаторы и седативные средства.

Нейролептики, или антипсихотические средства

Нейролептики совершили революцию в психиатрии, и в частности в лече-нии шизофрении. Шизофренией страдают примерно 1% населения, причем очень часто с детских или юношеских лет. Типичными симптомами заболевания явля-ются маниакальные состояния, галлюцинации (часто - голоса, отдающие прика-зания), расстройства мышления, эмоциональная нестабильность. При острых приступах часто бывают психозы с сильным двигательным возбуждением.

В настоящее время большинство исследователей признают, что ведущей в патогенезе шизофрении является повышенная дофаминергическая активность в определенных областях ЦНС. В пользу этой гипотезы свидетельствуют следую-щие факты:

- большинство антипсихотических препаратов являются сильными блокатора-

ми постсинаптических дофаминовых Д2-рецепторов,

- вещества, повышающие дофаминергическую активность (левадопа), могут

спровоцировать приступ у больных шизофренией или даже вызвать симптомы

шизофрении у психически здоровых людей,

- количество дофаминовых рецепторов повышено в ЦНС больных шизофрени

ей, не леченых нейролептиками.

Нейролептики оказывают выраженное угнетающее влияние на нервную и психическую деятельность человека без нарушения сознания. Они обладают транквилизирующим (успокаивающим) и антипсихотическим действиями. Успо-каивающее действие проявляется уменьшением состояния психического, эмо-ционального и двигательного возбуждения. Антипсихотическое действие нейро-лептиков проявляется устранением бреда и галлюцинаций у психически больных людей.

Нейролептики классифицируются по химической структуре на 4 основные группы:

производные фенотиазина (аминазин, трифтазин),

- производные бутирофенона (галоперидол, дроперидол),

- производные тиоксантена (хлорпротиксен),

нейролептики других химических групп (резерпин, лепонекс, сульперид).

Аминазин - отечественный аналог препарата хлорпромазин - первого ней-ролептика в мире. До сих пор широко используется в психиатрии, хотя имеет много побочных эффектов. Механизм действия препарата не до конца выяснен, однако ясно, что основным в антипсихотическом действии аминазина является его способность угнетать дофаминовые рецепторы в различных отделах ЦНС. Аминазин угнетает передачу возбуждения с одних отделов ЦНС на другие, угне-тает спинальные рефлексы. Кроме того, аминазин обладает альфа-адреноблокирующей и ганглиоблокирующей активностью, антистаминным и антисеротонинным действием, уменьшает количество норадреналина в ЦНС.

Основным фармакологическим эффектом аминазина является вызывание т.н. нейролептического синдрома - эмоциональное оскуднение, безвольное, без-различное отношение к окружающему миру, двигательная заторможенность (апатия). Благодаря этому у психически больных снимаются агрессивность, бред, галлюцинации, двигательное возбуждение, то есть психоз, поэтому основное действие аминазина - антипсихотическое. Аминазин эффективен при психозах любой этиологии.

Снижая активность ЦНС в целом, аминазин потенцирует действие наркоти-ческих, снотворных и обезболивающих средств, поэтому может использоваться для премедикации перед операционными вмешательствами. Кроме того, он при-меняется для терапии сильно выраженных болей, стойких расстройств сна. Пре-парат оказывает противорвотное и противоикотное действие, связанное с угнете-нием триггерной зоны рвотного центра. Применяют при рвотах центрального происхождения - при токсикозах, менингитах, опухолях мозга и проч. Противо-икотное действие препарата может быть использовано при неукротимой икоте, сопровождающей, например, поддиафрагмальный абсцесс.

Интересно влияние препарата на температуру тела. Аминазин угнетает центр терморегуляции, вследствие этого понижает теплопродукцию в мышцах, повышает теплоотдачу и поэтому снижает температуру тела. Причем, в отличие от ненаркотических анальгетиков, препарат снижает и нормальную температуру, и конечный эффект его зависит от температуры окружающей среды. Аминазин используется для снижения температуры тела при тяжелых вирусных и септических состояниях при неэффективности обычной жаропонижающей терапии. Кроме того, этот гипотермический эффект препарата используется в хирургии -снижение температуры тела больного (примерно до 30 °С) при операциях на сердце или мозге повышает устойчивость тканей к гипоксии и позволяет на более длительное время отключать локальное кровоснабжение.

Аминазин обладает значительным периферическим альфа-адреноблоки-рующим действием, а также угнетает центральные прессорные реакции. Вследствие этого препарат снижает АД, особенно сильно при первых приемах. Это действие носит характер ортостатической гипотонии, поэтому правилом должно быть горизонтальное положение больного не менее чем на 2 часа после приема препарата. Антигипертензивное действие аминазина со временем снижается, поэтому для лечения гипертонической болезни он не показан, но может использоваться для снятия гипертонических кризов.

Основными побочными эффектами аминазина являются лекарственный паркин-сонизм, который проходит при отмене препарата, ортостатический коллапс и сильное раздражающее действие на месте введения - появление инфильтратов в местах инъекций, флебиты при внутривенном введении. Длительное применение аминазина может привести к развитию желтухи и агранулоцитоза..

Другим представителем фенотиазиновых производных является трифтазин. По эффектам сходен с аминазином, но примерно в 50 раз сильнее его по анти-психотическому действию.

Из производных бутирофенона чаще всего используется галоперидол. По эффектам очень сходен с аминазином, но сильнее по антипсихотическому дейст-вию и более выражен лекарственный паркинсонизм. На АД практически не влия-ет.

Дроперидол обладает очень сильным, быстро наступающим, но кратковре-менным действием. Препарат экстренной помощи при острых психозах. Чаще используется вместе с фентанилом для нейролептаналыезии - особая форма об-щей анестезии при сохраненном сознании пациента. Используется при болезнен-ных кратковременных лечебных или диагностических процедурах (вправление вывиха, вскрытие панариция и др.).

Из нейролептиков других химических групп следует отметить препарат ле-понекс. уникальность которого состоит в отсутствии лекарственного паркинсо-низма. К нейролептикам относится еще один препарат, знакомый вам из преды-дущих разделов фармакологии, - резерпин. Резерпин при длительном примене-нии в высоких дозах вызывает нейролептический синдром, но в психиатрии он является препаратом резерва. Основное его применение - лечение гипертониче-ской болезни.

Транквилизаторы

Транквилизаторы - это препараты, ослабляющие чувство страха, тревоги, беспокойства, внутреннего напряжения. Их часто называют анксиолитики (анксиоз - беспокойство). В отличие от нейролептиков они не обладают антипсихотическим действием, не вызывают лекарственного паркинсонизма, не влияют на периферическую нервную систему. Многочисленные исследования показывают, что в настоящее время транквилизаторы наиболее часто выписываются врачами для применения в амбулаторной практике, а также очень часто используются для лечения различных заболеваний в стационарных условиях.

Выделяют следующие основные группы транквилизаторов по химической структуре:

- производные бензодиазепина (хлордиазэпоксид, диазепам, феназепам, окса-

зепам),

- производные пропандиола (мепротан),

- производные дифенилметана (амизил),

- транквилизаторы разных химических групп (буспирон, триоксазин, мебикар).

Производные бензодиазепина являются в настоящее время наиболее часто назначаемыми транквилизаторами. Механизм действия препаратов бензодиазе-пинового ряда не до конца изучен. Установлено, что в ЦНС имеются специфиче-ские бензодиазепиновые рецепторы, с которыми взаимодействуют препараты этой группы. Это приводит к повышению уровня гамма-аминомасляной кислоты в ЦНС, являющейся медиатором торможения. Таким образом, бензодиазепины усиливают тормозные процессы в ЦНС.

Основными фармакологическими эффектами препаратов являются:

транквилизирующее действие - уменьшение уровня тревоги, эмоционально-го беспокойства. Этот эффект используется при терапии неврозов и неврозопо-добных состояний, лечении психосоматических заболеваний (язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, гипертоническая болезнь, стенокардия), при под-готовке больного к операции, при лечении наркоманий;

снотворное действие - облегчают наступление сна, существенно не влияя на структуру физиологического сна. Один из препаратов этой группы - нитразепам -обладает столь выраженным снотворным действием, что относится к группе снотворных средств;

усиление действия средств, угнетающих ЦНС. Усиление эффектов средств для наркоза и анальгетиков используется для подготовки к операции и снижения дозы наркотического вещества. Усиление действия алкоголя может привести к тяжелым отравлениям вплоть до гибели человека в результате угнетения дыха-тельного центра;

мышечно-расслабляющее действие - вялость, мышечная слабость, наруше-ние координации движений. Этот эффект помогает при лечении неврозов, бес-сонницы, однако в большинстве случаев является побочным эффектом;

противосудорожное действие - используется для снятия судорог при эпи-лепсии и других судорожных состояниях.

Побочными эффектами препаратов этой группы являются:

- привыкание и связанное с ним пристрастие, развивающиеся при длительном

бесконтрольном приеме препаратов, с выраженным синдромом отмены после

прекращения приема лекарства - резкое возбуждение, обострение невротической

симптоматики, судорожных проявлений. Синдром отмены может проявиться у

новорожденного, если мать ребенка во время беременности принимала бензодиа-

зепины;

вялость, сонливость, нарушение движений, мышечная слабость, поэтому эти препараты нельзя применять в амбулаторной практике для лечения лиц, работа которых связана с большими физическими нагрузками (кузнецы, шахтеры) или требует повышенного внимания (водители транспорта, монтажники-высотники);

- у некоторых больных могут вызвать падение АД (особенно у пожилых), на

рушение функции печени, почек, агранулоцитоз.

Производное пропандиола мепротан по химической структуре схож с бар-битуратами, поэтому, кроме транквилизирующего, обладает сильным снотвор-ным и противосудорожным действиями. Он не имеет существенных преимуществ перед бензодиазепинами.

Производное дифенилметана амизил по механизму действия является цен-тральным холиноблокатором. Транквилизирующее действие его сочетается с атропиноподобным, поэтому в основном используется при подготовке больного к операции.

Буспирон является одним из новых транквилизаторов, существенно отли-чающихся от остальных препаратов отсутствием снотворного, мышечно-расслабляющего и противосудорожного эффектов. Поэтому он относится к раз-ряду дневных транквилизаторов, то есть может быть использован в амбулаторной практике для применения больными в течение дня, а не только на ночь, как рекомендуются бензодиазепины. Препарат в меньшей степени вызывает пристрастие, не потенцирует эффекты средств, угнетающих ЦНС. Эффект препарата развивается медленно и достигает максимума в течение недели.

Из других дневных транквилизаторов вы должны знать препарат мебикар. По химической структуре он является производным бициклических бисмочевин. Изучен и внедрен препарат сотрудниками нашей кафедры фармакологии. Препа-рат обладает прекрасным транквилизирующим эффектом, не оказывая снотвор-ного и мышечнорасслабляющего действия, не вызывает каких-либо значитель-ных побочных эффектов (горький вкус - тошнота). Есть свидетельства благопри-ятного действия препарата на трофику миокарда при включении его в комплекс-ную терапию стенокардии. Выпускается в таблетках по 0,3, разовая доза - 0,6 (две таблетки), в сутки можно принимать до 4-5 граммов.

Седативные средства

До появления транквилизаторов это были средства терапии неврозов. В на-стоящее время, вследствие низкой эффективности, седативные препараты прак-тически утратили свое значение и имеют в основном исторический интерес.

Седативным эффектом обладают:

бромиды (бромид натрия, бромид калия),

снотворные в малых дозах,

препараты валерианы и пустырника (настои, настойки, экстракты). Механизм действия седативных препаратов на примере бромидов был изучен в лаборатории академика И.П. Павлова, который установил, что главным в действии бромидов является повышение тормозных процессов в ЦНС. Эффект препаратов не стабилен, он зависит от типа высшей нервной деятельности чело-века. При длительном применении бромиды кумулируют в организме - бромизм -кожные высыпания, раздражение слизистых, отечность носа, слезотечение, на-сморк. Лечение - отмена бромидов и назначение хлоридов, являющихся антаго-нистами этих препаратов. Седативные средства растительного происхождения малотоксичны и могут применяться длительно без каких-либо серьезных побоч-ных эффектов.

СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ

Сердечные гликозиды являются активными действующими веществами ли-стьев наперстянки, семян строфанта, плодов ландыша. Сердечные гликозиды применяются в течение уже нескольких веков в медицине, причем раньше их использовали для лечения самых разных болезней, например туберкулеза, сифи-лиса, эпилепсии и проч. В 1785 г. английский ботаник Уильям Уайтеринг впер-вые описал благоприятное влияние настоя травы наперстянки на состояние жен-щины, больной сердечной астмой. Это вызвало поистине бум применения сер-дечных гликозидов, однако очень скоро выяснилось, что сердечные гликозиды являются опасными веществами и при небольшой передозировке могут стать причиной сильнейший отравлений. В результате этого интерес к этим препаратам быстро угас, и лишь через 150 лет после открытия Уайтеринга произошло второе рождение сердечных гликозидов, которые в настоящее время являются одними из основных средств лечения сердечной недостаточности.

Главными симптомами сердечной недостаточности являются одышка осо-бенно сильная при физической нагрузке, отеки на нижних конечностях, тахикар-дия, увеличение размеров сердца, слабость. Применение сердечных гликозидов приводит к постепенному исчезновению всех этих симптомов.

В структуре сердечных гликозидов выделяют две основные части:

- сахаристая часть (гликон), представляющая собой цепочку Сахаров, кото

рых может быть от одного до четырех,

- несахаристая часть (агликон), в которую входит стероидный фрагмент и

лактонное кольцо.

Сахара, входящие в структуру сердечных гликозидов, определяют их водо-и липидорастворимость и поэтому существенно влияют на скорость развития и длительность действия препаратов. В свою очередь, агликон ответственен за весь спектр эффектов сердечных гликозидов, включая их ердечные ей

ные эффекты. Таким образом, можно заключить, что глиюн опредеалжЦ

кокинетику, а агликон - фармакодинамику сердечных глиюзидов. Основными эффектами сердечных гликозидов на серще являютссяповышение силы сердечных сокращений,брадикардия,затруднение атриовентрикулярной проводимости.Важнейшим из этих эффектов является первый, заключающийся i I увеличивается как скорость сокращения миокарда, так и иаксимальвнШ|Ц сокращения (положительное инотропное действие). Механизм этсэг«|состоит в следующем. Сердечные гликозиды оказывают угнетающее | активность Na+/K+-ATOa3bi - фермента, играющего на поверхности ца роль Na+/K+ насоса. В результате этого концентрация 8Нутриклеггоч|! натрия возрастает, что, в свою очередь, приводит к повышению внутриклеточного кальция. Повышенное количество кальция вну _ клетки и ответственно за повышение сократимости миокарда. В резнули;' сердечный выброс увеличивается, повышается эффективность се;рдцЦ тельности, нормализуется кровообращение по малому и большому :кр|^ ются одышка и отеки. Очень важно при этом, что, в отличие от ка/та сердечные гликозиды не повышают потребности миокарда в кислоркЩ!1^ Сердечные гликозиды вызывают урежение сердечных сокраиде», кар дня). Этот эффект связан с их активирующим влиянием на центр б);^;1 го нерва в ЦНС как непосредственно, так и в результате стимулировацу! цепторов в дуге аорты повышенным сердечным выбросом. Снижение1 дечных сокращений, сочетающееся с положительным инотропньям ? обеспечивает сердцу наиболее эффективный режим работы и отдыха. Далее, сердечные гликозиды затрудняют атриовентрикулярйЫ мость, вплоть до атриовентрикулярной блокады, при этом повыияаев тизм и возбудимость миокарда. Это особенно выражено бывает при a^j токсических дозах препаратов. Этот эффект сердечных гликозидов сматривается как побочное действие, однако имеет и самостоятельна тическое значение, обуславливающее применение этих препараговЦ. антиаритмических при пароксизмальных наджелудочковых тахикарД'Ау рилляциях предсердий. Следует отметить, что влияние сердечных глцатриовентрикулярную проводимость усиливается при снижении ионов калия в крови. Это важно помнить, поскольку при сочетанном сердечных гликозидов с калийнесберегающими диуретиками токсйчей,ты сердечных гликозидов значительно усиливаются.

Если суммировать все эффекты сердечных гликозидов на серд жении в электрокардиограмме. то будет происходить п овышение рочение интервала QRS (положительное инотропное действие), ув«тервала RR (брадикардия, влияние блуждающего нерва) и увеличение интервала g

PQ (замедление атриовентрикулярной проводимости).

Из внесердечных эффектов сердечных гликозидов важнейшими являются: ,-L повышение диуреза за счет улучшения почечного кровотока и угнетения ак-тивности 7К+-АТФазы в почках,

- снижение общего периферического сопротивления сосудов и повышение периферического кровообращения,

В результате этих эффектов уменьшается объем циркулирующей крови, снимаются отеки и застой в малом круге кровообращения, нормализуется поступление питательных веществ и кислорода в периферические ткани.

Важнейшими с клинической точки зрения сердечными гликозидами в на-стоящее время являются дигитоксин, дигоксин и строфантин. Они проявляют все вышеописанные эффекты и различаются лишь фармакокинетическими показателями. Строфантин применяется только внутривенно, это препарат экстренной терапии острой сердечной недостаточности. Эффект его развивается относительно быстро (около 60 минут), но длится относительно недолго (до 3 дней). Дигитоксин применяют внутрь, максимальный эффект его развивается через 10-12 часов и длится до 3 недель. Дигоксин имеет промежуточные показатели. Большая часть дигоксина выводится почками в неизменном виде, тогда как основная часть введенного в организм строфантина и дигитоксина подвергается метаболизму в печени. Характерной особенностью сердечных гликозидов является их способность к материальной кумуляции, особенно сильная - у дигитоксина. Это учитывают при назначении сердечных гликозидов при лечении хронической сердечной недостаточности. Курс лечения таких больных, как правило, состоит из насыщающей терапии, во время которой больному дают терапевтическую дозу препарата несколько раз в день, и поддерживающей терапии, когда бывает достаточно однократного в день введения препарата для поддержания терапевтических концентраций препарата в крови.

Характерными побочными эффектами действия сердечных гликозидов яв-ляются нарушения сердечного ритма, анорексия (отказ от пищи), тошнота, рвота (в основном центрального происхождения), нарушения цветного зрения, светобоязнь. Диспепсические расстройства являются, как правило, первыми признаками токсического действия сердечных гликозидов. При отравлении сердечными гликозидами все вызываемые ими эффекты, описанные выше, проявляются с большей интенсивностью и сочетаются еще с возбуждением ЦНС по типу острого психоза. В тяжелых случаях смерть наступает от нарушения сердечной деятельности (полная атриовентрикулярная блокада, фибрилляция желудочков, трепетание предсердий).

При появлении признаков передозировки следует немедленно отменить назначение сердечных гликозидов и, кроме общепринятых мероприятий по удалению невсосавшегося и всосавшегося яда из желудочно-кишечного тракта, назначить антагонисты эффектов сердечных гликозидов - лрепараты калия, унитиол (донор сульфгидрильных групп), препараты связывающих кальций (цитрат натрия, ЭДТА, трилон Б), антиаритмические препараты (лидокаин, дифенин), атропин.

Поскольку сердечные гликозиды являются высокотоксичными соединения-ми, в настоящее время ведется интенсивный поиск так называемых негликозид-ных кардиотонических средств. Ряд препаратов подобного действия уже внедрен в клиническую практику. Например, препарат дофамин, являясь предшественни-ком норадреналина, способен опосредованно стимулировать постсинаптические адренорецепторы, причем в терапевтических концентрациях у него проявляется относительная селективность к бета-1-адренорецепторам сердца. Другой препа-рат, применяемый с целью повышения сократимости миокарда, - добутамин, является селективным бета-1-адреномиметиком. К сожалению, оба препарата имеют существенные побочные эффекты - тахикардия, провоцирование аритмий, гипертензия и повышение потребления миокардом кислорода. Подобных по-бочных эффектов лишены сходные друг с другом по химической структуре и фармакологическим эффектам препараты амринон и милренон. Отличительными чертами их является то, что первый используется в основном внутривенно и дей-ствует кратковременно, второй может применяться внутрь и действует дольше. Это новые препараты, поэтому их клиническая значимость должна быть уточне-на более длительным опытом их применения. Однако уже сейчас ясно, что и они не лишены недостатков, в частности вызывают расстройства со стороны ЖКТ и системы крови.

АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

По электрофизиологическим свойствам клетки сердца подразделяются на два типа - проводящие клетки и сократительные клетки. Первый тип клетки обеспечивает генерирование и согласованное распространение импульса по всем отделам сердца, а второй обеспечивает собственно сократимость сердечной мышцы. Проводящие клетки составляют так называемую проводящую систему, состоящую из синоатриального узла, правого предсердия, атриовентрикулярного узла, пучка Гисса и волокон Пуркинье. Нормальным водителем ритма сердца (то есть генератором импульсов) является синоатриальный узел, от которого импульсы вначале достигают предсердий, которые, сокращаясь, наполняют кровью желудочки. Далее по атриовентрикулярному узлу импульсы передаются на пучок Гисса и волокна Пуркинье, которые вызывают сокращение желудочков и изгнание крови в аорту и легочную артерию. В норме синоатриальный узел обеспечивает сокращения миокарда с частотой 60-100 ударов в минуту.

Импульсы, достигающие сократительных клеток, вызывают на их мембране потенциал действия, который имеет своеобразный вид в сердце. В нем выделяют пять фаз, характеризующих различные электрофизиологические процессы и дви-жения ионов Na+, K+ и Са2+. С фармакологической точки зрения важно иметь понятие об эффективном рефрактерном периоде, включающем в себя фазы ноль, один и два. Во время эффективного рефрактерного периода клетка не может сокращаться в ответ на поступающие к ней импульсы.

Под аритмией миокарда принято подразумевать нарушения нормального ритма сокращений сердечной мышцы. Аритмии миокарда могут быть самостоя-тельной патологией, однако чаще всего сопровождают другие заболевания сердца. Так, например, аритмии наблюдаются при стенокардии в 50% случаев, при инфаркте миокарда - в 80% случаев. Клинически выделяют аритмии по месту происхождения (желудочковые и наджелудочковые) и по тому, снижается или повышается число сердечных сокращений (тахикардия или брадикардия). Аритмии возникают в результате либо появления эктопического (ненормального) очага возбуждения, либо нарушения проведения импульсов, либо сочетания двух этих причин.

Антиаритмические средства принято делить на четыре основных класса, которые обозначаются соответствующими римскими цифрами.

Класс I - средства, блокирующие натриевые каналы, они же еще называются стабилизаторы клеточных мембран. К препаратам этого класса относятся хи-нидин, новокаинамид, лидокаин и некоторые другие. Препараты этого класса действуют в основном на сократительные клетки миокарда, уменьшая их возбудимость. Однако они могут угнетающе влиять и на проводящую систему сердца.

Препараты класса II угнетают симпатические влияния на сердце, представлены они преимущественно бета-адреноблокаторами (анаприлин, метапролол, талинолол). Известно, что стимуляция бета-1-адренорецепторов сердца приводит к повышению автоматизма синоатриального узла. Бета-адреноблокаторы устраняют это действие. Кроме того, многие бета-адреноблокаторы повышают эффективный рефрактерный период и оказывают мембраностабилизирующее действие. Далее, эти средства препятствуют аритмогенному действию адреналина на сердце, что особенно часто бывает при инфаркте миокарда.

В III классе антиаритмических средств в настоящее время мало препаратов, а классическим представителем является амиодарон (кордарон). Антиаритмическое действие его связано с удлинением эффективного рефрактерного периода. Особенностью препарата является большая длительность развития эффекта -обычно около недели. Препарат обладает некоторым альфа- и бета-адреноблокирующим действием, является слабым антагонистом кальциевых каналов. Особенно благоприятно использование препарата при ишемической болезни сердца, поскольку он уменьшает потребность миокарда в кислороде.

Препараты IV класса представлены блокаторами кальциевых каналов (вера-| памил, дилтиазем, нифедипин). Антиаритмическое действие этих препаратов! связано преимущественно с их влиянием на синоатриальный и атриовентрику-| лярный узлы, где они уменьшают число возникающих импульсов и угнетают проведение импульсов, соответственно. Кроме того, уменьшение поступления кальция в клетку снижает ее сократимость, что, видимо, тоже играет роль в проявлении антиаритмического эффекта препаратов.

Эта классификация не включает в себя ряд препаратов, обладающих четким влиянием на ритм сердечных сокращений, например атропин или сердечные гликозиды. Связано это с тем, что эти препараты имеют другие, более специфические для них показания к применению, однако забывать об их антиаритмическом эффекте не следует.

Общим побочным эффектом для большинства антиаритмических препара-тов является их способность снижать сократимость миокарда, что в тяжелых случаях может привести к сердечной недостаточности. В настоящее время ведутся интенсивные научные разработки в этой области. Из внедренных достижений можно отметить появление бета-адреноблокаторов, сочетающих в себе эффект симпатомиметиков, в результате чего эти средства не оказывают кардио-депрессивного действия.

АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Ишемическая болезнь сердца (ИБС), или стенокардия, это заболевание сердца, основным симптомом которого являются приступы сильной боли в об-ласти сердца и/или в левой лопатке и руке. От латинского названия болезни Angina pectoris - грудная жаба, произошло название группы лекарственных пре-паратов, используемых для лечения стенокардии.

Классификация антиангинапъных средств

I. Органические нитраты и нитриты

нитроглицерин

препараты нитроглицерина продленного действия (нитронг, сустак)

изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат, амилнитрит

II. Блокаторы кальциевых каналов

нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил

III. Бета-адреноблокаторы

пропранолол, метопролол, атенолол, талинолол

IV. Коронарорасширяющие средства миотропного действия

дипиридамол, папаверин, но-шпа

Особенностью миокарда является то, что, получая всего лишь 4% крови сердечного выброса, миокард в норме потребляет 11% всего кислорода, посту-пающего с кровью в органы. При этом кровоснабжение его обеспечивается пре-имущественно во время диастолы. Соответственно, учащение работы сердца (при физических нагрузках) приводит к укорочению диастолы и к ухудшению кровоснабжения. Таким образом, миокард уже в физиологических условиях относительно его потребностей является одним из наиболее плохо кровоснабжаемых тканей организма. Кроме того, миокард имеет небольшой гемодинамический резерв, поскольку даже в покое потребляет V* кислорода, поступающего к нему с кровью, тогда как другие органы — не более половины. Видимо, подобное сочетание факторов определяет высокую частоту проявлений ишемических нарушений миокарда относительно других органов.

Непосредственной причиной приступов стенокардии является нарушение кровоснабжения миокарда по коронарным артериям. Основными этиологически-ми факторами нарушения коронарного кровоснабжения миокарда являются ате-росклеротическая окклюзия коронарных сосудов (подавляющее большинство случаев) и спазм коронарных сосудов. Приступ стенокардии, как правило, воз-никает при повышенной сердечной деятельности при стрессе или физической нагрузке (стенокардия напряжения), однако в более тяжелых случаях может про-изойти и в покое (стенокардия покоя). В большинстве случаев приступы стено-кардии не сопровождаются необратимыми изменениями миокарда (т.е. инфарк-том миокарда), но вероятность развития инфаркта у подобных больных очень высока.

Итак, основной этиологический фактор развития ишемической болезни сердца - это системный атеросклероз, приводящий к закупорке коронарных ар-терий и в результате этого - к нарушению коронарного кровообращения. При этом методами рентгеновской ангиографии установлено, что закупорка просвета коронарных сосудов на 50% не отражается на кровоснабжении миокарда, что свидетельствует о существовании мощной ауторегуляторной шунтирующей сис-темы. При закупорке коронарного сосуда на 75% возникает стенокардия напря-жения, а при 90% и выше - возникает стенокардия покоя.

Основным патофизиологическим следствием нарушения коронарного кро-вообращения и непосредственной причиной развития приступа стенокардии яв-ляется несоответствие количества необходимого миокарду кислорода тому количеству кислорода, которое поступает с кровью по коронарным артериям, что обычно бывает при повышенной потребности миокарда в кислороде. Факторами, повышающими потребность миокарда в кислороде, являются повышение силы и/или частоты сердечных сокращений, повышение артериального давления, что обычно сопровождает стресс или физическую нагрузку.

Антиангинальные средства устраняют это несоответствие посредством двух основных механизмов действия:

- повышения доставки кислорода вследствие интенсификации коронарного

кровообращения за счет расширения коронарных сосудов;

— понижения потребности миокарда в кислороде вследствие снижения рабо

ты сердца за счет расширения периферических сосудов и/или прямого действия

на миокард.

Первый механизм имеют миотропные коронарорасширяющие средства (па-паверин, но-шпа, дипиридамол). Антиангинальное действие их довольно слабое из-за низкой реактивности пораженных атеросклерозом артерий. Применяют их чаще всего при начальных стадиях стенокардии и при стенокардии у молодых пациентов, у которых болезнь, как правило, связана со спазмом коронарных ар-терий.

Наиболее эффективным препаратом этой группы является дипиридамол, который на здоровых добровольцах вызывает хороший коронарорасширяющий эффект. Механизм этого эффекта связан с угнетением фермента аденозиндезами-наза, в результате чего снижается распад важного эндогенного сосудорасши-ряющего агента аденозина. Однако у больных ИБС дипиридамол вызывает син-дром обкрадывания, то есть перераспределение коронарного кровообращения в пользу здоровых, неишемизированных зон. Это происходит в результате того, что в зонах ишемии аденозина, играющего роль ауторегулятора коронарного кровоснабжения, и без того много, и его количество практически не увеличивает-ся при введении дипиридамола. Однако в зонах, не подверженных ишемии, под действием дипиридамола количество аденозина повышается существенно выше, что приводит к расширению сосудов в этих зонах, а значит к большему притоку крови к ним за счет ишемизированных участков. Дипиридамол поэтому не при-меняют для лечения ИБС, связанной с атеросклерозом. Иногда используют про-вокационную пробу с назначением дипиридамола для диагностики скрытой ко-ронарной недостаточности у пилотов, космонавтов и др. Следует отметить, что дипиридамол имеет выраженный антиагрегантный эффект, который находит более широкое применение, чем антиангинальный.

Таким образом, наиболее эффективными антиангинальными средствами в настоящее время являются препараты, которые, запуская разные механизмы, в конечном итоге, снижают потребность миокарда в кислороде. Преимущественно так действуют органические нитраты, антагонисты кальция и бета-адреноблокаторы.

Нитроглицерин является основным представителем большой группы нитра-тов и нитритов. На использовании нитроглицерина в качестве взрывчатого веще-ства (динамит) создал свой значительный капитал основатель самой престижной премии в мире науки Альфред Нобель, столетие Нобелевской премии отмечала мировая общественность в начале декабря 2001 года. Применению нитроглице-рина в медицине тоже более ста лет, однако следует признать, что, несмотря на свой возраст, препарат до сих пор является основным средством экстренной те-рапии острого приступа стенокардии.

При приеме внутрь нитроглицерин на 90-95% разрушается печеночными редуктазами уже при первом прохождении через печень. Поэтому для экстренной терапии принимают его под язык в виде быстро рассасывающихся таблеток или спиртового раствора, а для более длительного эффекта - в виде мази, трансбу-кальных или трансдермальных аппликаций, или внутрь в микрокапсулированном виде (нитронг, сустак). Кроме того, для быстрого эффекта можно использовать вдыхание паров амилнитрита (разбивается стеклянная ампула с раствором) или принимать подъязычную лекарственную форму изосорбида динитрата (нитро-сорбида). Для более длительного эффекта могут быть использованы таблетки изосорбида динитрата или мононитрата, или жевательные пластины, пропитанные ими.

Нитроглицерин быстро всасывается из подъязычной области и уже через 2-3 минуты оказывает свое действие. Однако эффект его длится не более 30 минут.

Антиангинальное действие нитроглицерина складывается из следующих компонентов:

- расширение периферических вен и уменьшение венозного возврата - сниже

ние преднагрузки на сердце;

расширение периферических аретериол и снижение общего периферического сопротивления сосудов - снижение постнагрузки;

- расширение коронарных сосудов и перераспределение коронарного кровооб

ращения в пользу ишемизированных зон (не у всех больных).

Таким образом, все это вместе приводит к тому, что под действием нитро

глицерина снижается венозное и артериальное давление, сердце начинает рабо- тать в режиме меньших нагрузок, поэтому снижается его работа, уменьшается метаболизм, а следовательно, и потребность миокарда в кислороде.

Глубинный механизм вазодилятаторного действия нитроглицерина связан с 8 высвобождением из его молекулы оксида азота II (NO), который стимулирует Ч образование цГМФ, который препятствует фосфорилированию легких цепей г миозина и снижает концентрацию внутриклеточных ионов кальция. Оксид азота является сильным эндогенным релаксантом гладкой мускулатуры сосудов, выде-ляющийся из эндотелия. Он способен расслабить и гладкие мышцы других орга-нов и тканей (бронхи, ЖКТ, МПС), однако, вследствие своего кратковременного эффекта, это не имеет существенного клинического значения.

Из побочных эффектов нитроглицерина следует отметить падение артериального давления (ортостатический коллапс!), головную боль, повышение внутриглазного и внутричерепного давления. Считается, что эти эффекты характерны для первых нескольких приемов препарата, а в последующем исчезают, при этом антиангинальный эффект не снижается. Часто в результате вызванного нитроглицерином снижения артериального давления стимулируются рефлексы с участием барорецепторов и гормонов по восстановлению АД, в результате чего может возникнуть тахикардия и повышение сократительной активности сердца. Гормонообусловленная задержка жидкости может стать существенной при применении длительно действующих нитратов.

Вследствие того что нитроглицерин действует очень кратковременно, разработаны его препараты продленного действия. Таблетки для приема внутрь сустак и нитронг содержат микрокапсулы нитроглицерина, которые постепенно растворяются в ЖКТ и, всасываясь, обеспечивают постоянную концентрацию препарата в крови. Тринитролонг представляет собой пластину, содержащую нитроглицерин, которую закрепляют на десне или внутренней стороне щеки, что обеспечивает действие на 3-4 часа. Нитродерм является трансдермальной терапевтической системой, закрепляется на внутренней стороне плеча, длительность эффекта зависит от используемой площади, обычно это 6-8 часов. Недостатком всех этих средств является то, что они все менее эффективны, чем нитроглицерин для приема под язык, и то, что к ним довольно быстро возникает привыкание (толерантность, нечувствительность), которое распространяется на всю группу нитратов. Профилактикой этой толерантности является правильный режим дозирования длительно действующих нитратов с установлением в течение каждого дня, по крайней мере, 8-часового безнитратного периода.

Более 200 лет тому назад стало ясно, что ионы кальция необходимы для мышечного сокращения, однако механизм проникновения ионов кальция в клет-ку стал понятен много позже, а реальное использование этих знаний стало воз-можным с появлением примерно 30 лет назад первых препаратов из группы антагонистов (блокаторов) кальциевых каналов. К этим препаратам относятся такие препарату как нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил и др. Препараты непосредственно связываются с потенциалзависимыми кальциевыми каналами преимущественно трех типов - L, Т и N, препятствуя поступлению ионов кальция внутрь клетки. В результате выраженного замедления трансмембранного кальциевого тока происходит расслабление гладких мышц и уменьшение сократимости миокарда (равномерно во всех отделах), снижение активности синусного водителя ритма и уменьшение скорости проведения импульса в атриовентрику-лярном узле. Все гладкомышечные структуры расслабляются под действием блокаторов кальциевых каналов, однако наиболее чувствительными являются гладкие мышцы сосудов. Среди них в большей степени расслабляются артерио-лы, а не вены, в связи с чем ортостатическая гипотензия не является типичным побочным эффектом.

Все блокаторы кальциевых каналов дозозависимо снижают сократимость миокарда и сердечный выброс, то есть обладают кардиодепрессивным действи-ем. В суммарный кардиодепрессивный эффект верапамила вносит вклад умерен-ная блокада натриевых каналов. Верапамил и дилтиазем эффективно блокируют рецепторы кальциевых каналов проводящей системы сердца (в частности, атрио-вентрикулярного узла), что не характерно для нифедипина и других дигидропе-ридиновых блокаторов кальциевых каналов. При этом дигидропиридины блокируют кальциевые каналы гладких мышц сосудов в значительно меньших концентрациях, чем необходимы для блокады рецепторов миокарда, что объясняет их значительно меньшую кардиодепрессивность. Поэтому в качестве антиангиналь-ных средств чаще всего из этой группы используются дегидроперидиновые производные (нифедипин, никардипин). Верапамил (изоптин) является эффективным антиаритмическим препаратом.

Группа бета-адреноблокаторов вам уже хорошо знакома, к ним относятся пропранолол (анаприлин), метапролол, атенолол. Антиангинальный эффект бета-адреноблокаторов проявляется вследствие того, что они блокируют симпатические влияния на сердце и предупреждают эффект циркулирующего в крови адреналина. Вследствие этого бета-адреноблокаторы предупреждают вызываемые

стрессом или физической нагрузкой тахикардию, повышение сердечной сокра-тимости и подъем артериального давления. Таким образом, бета-адреноблокаторы снижают потребность миокарда в кислороде. Многочисленными исследованиями было установлено, что применение бета-адреноблокаторов больными стенокардией существенно снижает у них риск развития инфаркта миокарда, то есть они обладают не только лечебным, но и профилактическим действием. Из группы бета-адреноблокаторов в качестве антиангинальных препаратов предпочитают кардиоселективные бета-1-адреноблокаторы - метапро-лол, атенолол, которые в отличие от анаприлина не вызывают бронхоспазм, повышение тонуса миометрия и гладких мышц сосудов поперечно-полосатой мускулатуры. Сочетание бета-адреноблокаторов с препаратами нитроглицерина или блокаторами кальциевых каналов (нифедипин) предупреждает тахикардию, вызываемую этими группами препаратов.

В закючение хотелось бы сказать несколько слов по поводу препарата валидол, представляющего собой 25% раствор ментола в ментиловом эфире изовале-риановой кислоты. Считается, что при нанесении под язык валидол, раздражая холодовые рецепторы дна полости рта, рефлекторно расширяет коронарные сосуды и оказывает антиангинальное действие. Этот рефлекс действительно отмечается у некоторых людей в молодом возрасте, однако после 45-50 лет он исчезает, особенно быстро у людей с атеросклерозом коронарных артерий. Поэтому следует признать, что валидол кроме дезодорирующего и определенного психотерапевтического не имеет никакой доказанной антиангинальной клинической эффективности, и его применение в нашей стране обусловлено привычками определенного контингента пациентов и косностью ряда практикующих врачей.

Принципы терапии острого инфаркта миокарда

Инфаркт миокарда является наиболее грозным осложнением ишемической болезни сердца, угрожающим жизни больного. В комплекс лечебных мероприя-тий острого инфаркта миокарда входит назначение анальгетиков (морфин, про-медол) или закиси азота, нитроглицерина в виде внутривенных капельных вливаний, антиаритмических средств (лидокаин), антикоагулянтов (гепарин), средств поддержания нормального АД (адреномиметики или адреноблокаторы по показаниям), других противошоковых агентов (глюкокортикоиды).

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА

По статистическим расчетам, примерно у 15% процентов всей популяции людей артериальное давление (АД) таково, что оно требует лекарственной коррекции, хотя это зависит от возраста, национальности, образования и ряда других факторов. Стабильновысокое АД повреждает сосуды почек, сердца, мозга и ведет к повышению риска почечной недостаточности, инфаркта миокарда и инсульта. В то же время, правильная лекарственная коррекция АД значительно снижает заболеваемость и последующую смертность.

Диагностика гипертонической болезни базируется на многократно повто-ренных стабильно высоких показателях АД. При этом лишь в 10-15% случаев можно выявить истинную причину повышения АД - это, например, стеноз по-чечных артерий, феохромоцитома, первичный альдостеронизм и т.д. В подав-ляющем же большинстве случаев имеет место так называемая эссенциальная гипертония, когда одной определенной причины выявить не удается.

АД в норме прямо пропорционально работе сердце, общему перифериче-скому сопротивлению сосудов (ОПСС) и объему циркулирующей крови (ОЦК). Соответственно, в создании и поддержании АД участвуют четыре основных зве-на: сердце (ударный и минутный объемы), артериолы и капилляры (создают ОПСС), посткапиллярные венулы (емкостные сосуды, определяют емкость кро-веносного русла) и почки (определяют объем циркулирующей крови).

Антигипертензивные вещества действуют на одно или больше звеньев, кон-тролирующих АД. Все эти препараты можно разделить на 4 большие группы:

- диуретики, снижающие АД за счет уменьшения количества натрия в организме

и снижения ОЦК, а также, возможно, некоторыми иными механизмами;

- средства, снижающие симпатическую импульсацию на периферию, которые

снижают АД за счет снижения ОПСС, угнетения работы сердца и увеличения

емкости кровеносного русла (расширения венул);

- вазодилятаторы, снижают артериальное давление за счет расслабления гладких

мышц сосудов, таким образом, снижая ОПСС и в некоторой степени повышая

емкость кровеносного русла;

- средства, блокирующие синтез или эффекты ангиотензина, снижающие АД за

счет уменьшения ОПСС и в некоторой степени объема циркулирующей крови.

Диуретики

Давно известно, что снижение потребления натрия с пищей способно сни-зить повышенное артериальное давление и даже оказать профилактическое дей-ствие на повышение АД. Антигипертензивное действие диуретиков также связы-вают в основном с выведением избыточных количеств натрия из организма. При введении диуретиков первоначально АД снижается за счет снижения объема циркулирующей крови и в некоторой степени - работы сердца, ОПСС может несколько возрасти. Через 6-8 недель работа сердца нормализуется, тогда как ОПСС заметно снижается. Это приводит к тому, что АД снижается в среднем на 10-15 мм рт. ст., и этого бывает достаточно при умеренных гипертониях. В более тяжелых случаях диуретики комбинируют с другими антигипертензивными средствами.

При умеренных гипертониях используются обычно тиазидные диуретики. Более сильные диуретики (например, влияющие на петлю Генле) используются при тяжелых гипертониях, сопровождающихся сердечной недостаточностью или циррозом. Калийсберегающие диуретики показаны особенно больным, принимающим сердечные гликозиды.

Побочным действием большинства диуретиков (кроме калийсберегающих) является снижение уровня калия в организме. Хотя умеренная гипокалиемия обычно хорошо переносится больными, она может превратиться в большую проблему у лиц, принимающих сердечные гликозиды, склонных к аритмиям, и при остром инфаркте миокарда. Профилактикой этого осложнения может быть не только прием калия с пищей, но и ограничение приема натрия.

Средства, угнетающие функцию симпатической нервной системы

Это самая многочисленная группа антигипертензивных препаратов. По точкам приложения эти вещества делятся на:

средства, влияющие на вазомоторные центры в ЦНС (клофелин, метилдофа),

- ганглиоблокаторы (гигроний, пирилен),

симпатолитики (октадин, резерпин),

периферические альфа-1-адреноблокаторы (празозин),

- бета-адреноблокаторы (анаприлин, метапролол).

Большинство из этих препаратов вам хорошо знакомо из предыдущих раз-делов фармакологии, поэтому мы дадим здесь лишь общую характеристику групп.

Клофелин и метилдофа снижают симпатическую импульсацию из ЦНС на периферию. Этот эффект обусловлен их активирующим влиянием на пресинап-тические альфа-2-адренорецепторы, которые запускают механизм отрицательной обратной связи и уменьшают количество выделяющегося норадреналина. С другой стороны, они способны возбуждать постсинаптические альфа-2-адренорецепторы в ЦНС, что приводит к угнетению активности соответствующих нейронов.

Антигипертензивный эффект метилдофы обусловлен в основном снижени-ем ОПСС при некотором снижении работы сердца. Обычно метилдофа используется для лечения умеренных гипертоний, достоинством препарата является то, что эффект, достигая максимума через 4-6 часов после приема через рот, держится до 24 часов, то есть в большинстве случаев прием раз в сутки бывает достаточен.

Клофелин вызывает снижение АД за счет снижения сердечного выброса и расслабления емкостных сосудов, снижение ОПСС тоже происходит, но имеет меньшее значение. Препарат часто вызывает побочные эффекты в виде сухости рта и сильного седативного действия. Часто первые приемы препарата вызывают преходящее повышение АД.

Ганглиоблокаторы исторически были одними из первых действительно эф-фективных средств лечения гипертонической болезни. Однако в настоящее время с этой целью они практически не применяются вследствие их низкой селективности. Из-за блокады не только симпатических, но и парасимпатических ганглиев ганглиоблокаторы вызывают запоры, задержку мочи, сухость во рту, нарушают эрекцию.

Симпатолитики (октадин и резерпин) предупреждают выброс норадренали-на из нервного окончания. В результате этого снижается тонизирующее влияние симпатической нервной системы, сосуды расслабляются, ОПСС падает, АД снижается. Антигипертензивный эффект октадина достигает максимума через 10-12 дней, резерпина - через 5-7 дней. Частым побочным эффектом этих препаратов является диарея, а у резерпина еще и усугубление язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки.

Альфа-адреноблокаторы понижают АД за счет блокирования альфа-1-адренорецепторов на артериолах и венулах, и, вследствие этого, снижается ОПСС и повышается емкость сосудистого русла. Из группы альфа-адреноблокаторов для лечения гипертонической болезни предпочитают исполь-зовать селективные альфа- 1-адреноблокаторы, например празозин. Не влияя на пресинаптические альфа-2-адренорецепторы, празозин не нарушает механизма отрицательной обратной связи в синапсе, следовательно не вызывает излишнего выхода норадреналина в синаптическую щель, а значит - не вызывает тахикар-дии. Празозин чаще всего назначают в комбинации с диуретиками, так как без них он вызывает задержку солей и жидкости в организме.

Анаприлин, блокатор бета-адренорецепторов, широко используется для снижения артериального давления при умеренной гипертонии. При тяжелых гипертониях он особенно полезен для профилактики рефлекторной тахикардии, вызываемой лечением вазодилятаторами. Анаприлин при начальном введении больному снижает артериальное давление преимущественно за счет снижения сердечного выброса, сопровождаемого заметной брадикардией. С продолжением терапии сердечный выброс постепенно возвращается к нормальным цифрам, а АД остается сниженным, что связывают преимущественно с угнетением синтеза ренина в почках. Считается, что анаприлин также снижает симпатическую им-пульсацию из ЦНС на периферию. Анаприлин особенно эффективен при повышенном содержании ренина в сыворотке крови, однако стабильный антигипертензивный эффект проявляется и при нормальном или даже сниженном содержании ренина. Главное побочное действие анаприлина связано с провоцированием бронхоспазма в связи с угнетением бета-2-адренорецепторов гладких мышц бронхов. Этого побочного эффекта лишены селективные бета-1-адреноблокаторы типа метапролол и атенолол, которые являются препаратами выбора при сочетании гипертонии и бронхиальной астмы. Далее, при длительном лечении анаприлином и резкой отмене может проявиться синдром отмены в виде нервозности, тахикардии, повышения АД, иногда частых приступов стенокардии.

Вазодилятаторы

В эту группу объединяются препараты, оказывающие свое действие не че-рез взаимодействие с определенными рецепторами, а непосредственно с механизмами сокращения в гладких мышцах сосудов. Здесь можно выделить следующие группы:

- пероральные вазодилятаторы (гидралазин и миноксидил), использующиеся

для длительного амбулаторного лечения гипертонической болезни,

- парентеральные вазодилятаторы (нитропруссид натрия, диазоксид, магния

сульфат), использующиеся для снятия гипертонических кризов,

- блокаторы кальциевых каналов (верапамил, нифедипин), которые могут ис

пользоваться в обоих случаях,

папаверин и дибазол, которые чаще всего используются для купирования гипертонического криза, но в комбинации с другими средствами могут приме-няться и перорально для амбулаторного лечения больных.

Механизм действия вазодилятаторов различен. Например, миноксидил и диазоксид активируют калиевые каналы, гиперполяризируют мембрану и за счет этого затрудняют сокращение гладких мышц сосудов. Натрия нитропруссид стимулирует образование цГМФ за счет высвобождения из своей молекулы сильного вазодилятатора оксида азота. Блокаторы кальциевых каналов препятствуют проникновению кальция внутрь клетки, что снижает сократительные возможности гладких мышц. Сульфат магния также имеет кальциевый механизм - ионы магния замещают ионы кальция внутри клетки. Механизм действия некоторых препаратов (гидралазин, дибазол) до конца не изучен.

Все вазодилятаторы расслабляют периферические сосуды и, в связи с этим, снижают ОПСС, а некоторые (натрия нитропруссид) и повышают емкость сосу-дистого русла. При этом все они запускают компенсаторный механизм повыше-ния АД, опосредуемый преимущественно барорецепторами и симпатической нервной системой, с вовлечением также ренина, ангиотензина, альдостерона. Поэтому рациональная терапия должна сочетать вазодилятаторы с другими анти-гипертензивными средствами, например диуретиками или блокаторами симпатических влияний.

Ингибиторы АПФ и антагонисты ангиотензиновых рецепторов

Почки участвуют в регуляции АД не только за счет прямого влияния на ОЦК. Снижение почечного кровотока, симпатическая стимуляция или уменьше-ние поступления натрия вызывает выделение ренина из коркового слоя почек. Ренин приводит к высвобождению ангиотензина-I, который в легких под дейст-вием ангиотензинпревращающего фермента превращается в ангиотензин-П, который обладает выраженной сосудосуживающей активностью за счет возбуждения ангиотензиновых рецепторов в гладких мышцах сосудов. Ангиотензин-П, кроме прессорного действия на сосуды, стимулирует выброс альдостерона из коркового слоя надпочечников и, тем самым, задерживает натрий и воду в организме и, следовательно, повышает ОЦК. Все это вместе вызывает повышение АД. Таким образом, ангиотензин-П может быть причиной повышения АД при стенозе почечных артерий, при некоторых заболеваниях почек, а также при эссенциальной гипертонии после приема диуретиков и ограничения потребления натрия.

Выделяют две группы антагонистов действия ангиотензина-И:

ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы ангиотензиновых рецепторов.

Ингибиторы АПФ предупреждают образование ангиотензина-П из ангио-тензина-I. Кроме того, эти препараты угнетают разрушение брадикининов, кото-рые сами или через стимулирование синтеза простагландинов вызывают вазоди-лятацию, а следовательно, снижение ОПСС. В результате, АД снижается. В отличие от вазодилятаторов, ингибиторы АПФ не вызывают рефлекторной компенсаторной стимуляции симпатической нервной системы и, соответственно, могут безопасно использоваться лицами, страдающими стенокардией. Из ингибиторов АПФ чаще всего используется препарат каптоприл. Другой представитель этой группы - эналаприл - является пролекарством, то есть неактивным веществом, из которого в результате метаболизма в печени образуется активный метаболит (эналаприлат), являющийся ингибитором АПФ. Интересно отметить, что, хотя ингибиторы АПФ наиболее эффективны при повышении уровня ренина в сыворотке крови, они проявляют свой эффект и при его нормальных показателях. Побочными действиями препаратов могут быть резкая гипотония при первых введениях, острая почечная недостаточность и гиперкалиемия.

К современным антагонистам ангиотензиновых рецепторов относится пре-парат лозартан, который устраняет все эффекты ангиотензина-И - сосудосужи-вающее, альдостеронстимулирующее и симпатомиметическое. В связи с этим лозартан снижает АД за счет снижения ОПСС и повышения диуреза. Кроме того, препарат оказывает благоприятное действие при сердечной недостаточности и стенокардии, поскольку снижает постнагрузку на сердце.

Принципы терапии гипертонического криза

Несмотря на огромное число больных гипертонической болезнью, количе-ство случаев гипертонических кризов относительно невелико. Спровоцированы они бывают, чаще всего, резкой отменой приема длительно используемого анти-гипертензивного средства. Однако в связи с тем,что острое повышение АД явля-ется серьезной угрозой для жизни больного, своевременное лечение этого со-стояния является очень важным. Общими принципами являются быстрое лечение без чрезмерного понижения АД, при контроле поступающей и выделяемой жид-кости. Желательно постоянное мониторирование АД в палате интенсивной тера-пии. Парентеральное введение антигипертензивных средств является обязатель-ным в начале терапии для быстрого купирования криза, однако при достижении контролируемого уровня АД переключение на пероральные средства является желательным для мягкого и длительного снижения АД. Препаратами выбора для парентеральной терапии криза являются нитропруссид натрия, магния сульфат,диазоксид, в последующем желательными пероральными средствами являются каптоприл, празозин, нифедипин.

БРОНХОДИЛЯТАТОРЫ

Бронходилятаторы являются средствами, расширяющими просвет бронхов

и бронхиол, и используются для терапии бронхообструктивного синдрома, кото

рый является основным клиническим проявлением бронхиальной астмы. Брон- '

хообструктивный синдром характеризуется приступами экспираторной одышки, *

то есть затрудненного выдоха, вследствие бронхоспазма и гиперсекреции брон- *'

хиальных желез. Бронходилятаторы не являются единственными средствами J

лечения бронхиальной астмы - наряду с ними используются противовоспали- '<

тельные средства, глюкокортикоидные гормоны, муколитики и отхаркивающие *

препараты. Однако бронходилятаторы используются наиболее часто из всех этих '*'

препаратов. *'

К бронходилятаторам относят следующие группы препаратов: )

- стимуляторы бета-адренорецепторов, *

- М-холиноблокаторы (группа атропина), |;

препараты миотропного действия (пуриновые производные). Ij*

Аэрозольный метод введения бронходилятаторов имеет ряд преимуществ. г, Препарат поступает непосредственно в бронхи, минуя систему кровообращения. При этом не происходит инактивации и разрушения препарата в печени. Это позволяет достигать значительной местной концентрации лекарственного препарата при небольшой дозе и уменьшить его токсические влияния. Лечебный эффект при аэрозольном введении достигается очень быстро. Однако у тяжелобольных с ослабленной мощностью вдоха или при выраженной обструкции бронхов накопившейся слизью затруднен контакт аэрозоля со слизистой оболочкой бронхов. В таких случаях рекомендуют назначать препараты парентерально.

Бета-адреномиметики

Стимуляторы бета-адренорецепторов являются одними из наиболее мощных бронходилятаторов. По сродству адренергическим рецепторам эти препараты можно разделить на следующие группы:

- средства, стимулирующие альфа- и бета-адренорецепторы бронхов (адре

налин, эфедрин и препараты, куда он входит, - антасман, солутан),

-средства, стимулирующие бета-1- и бета-2-адренорецепторы (изопротере-нол),

- средства, селективно стимулирующие бета-2-адренорецепторы (сальбута-

мол, орципреналин, фенотерол).

Ткань легкого содержит 25% бета-1- и 75% бета-2-адренорецепторов. В связи с этим становится ясно, что наиболее предпочтительными средствами являются препараты последней группы, селективно стимулирующие бета-2-адренорецепторы и не имеющие многочисленных побочных эффектов, характерных для препаратов первых двух групп.

Орципреналин (алупент, астмопент) исторически один из первых селектив-ных бета-2-адреномиметиков. Используется в виде аэрозоля, в таблетках и парентерально, действие его проявляется уже на первых минутах и длится до 3-5 часов. Из побочных эффектов характерны тремор и тахикардия, являющаяся следствием его некоторого влияния на бета-1-адренорецепторы сердца.

Сальбутамол - селективный бета-2-адреномиметик, выпускается в виде карманных ингаляторов по 200 доз и в таблетках. Используется для профилактики и купирования приступов бронхиальной астмы, при применении внутрь эффект сохраняется до 4-6 часов.

Фенотерол (беротек). Отличительными особенностями препарата являются большая продолжительность бронхолитического действия (7-8 часов), высокая эффективность при минимальной токсичности. Фенотерол купирует приступы бронхиальной астмы (легкие, средней тяжести и тяжелые) через 3-5 минут после ингаляции, эффект достигает максимума через 30-40 минут. Выпускается в виде дозированного аэрозоля и порошка для ингаляций. Для купирования острого приступа удушья достаточно 1-2 вдохов.

М-хол и нобл окаторы

Листья дурмана, действующим веществом которых является алкалоид атропин, использовались для лечения астмы сотни лет назад. Интерес к антихолинер-гическим препаратам возрос в самое последнее время в связи с уточнением патофизиологической роли парасимпатической нервной системы в развитии брон-хообструктивных состояний. В частности, было установлено, что холинергиче-ские нервы и рецепторы преобладают в крупных бронхах и их количество уменьшается по направлению к периферии. М-холиноблокаторы вызывают выраженное и стойкое расширение бронхов продолжительностью 6-8 часов и дают меньше побочных реакций, чем адреномиметики. Препараты проявляют более пролонгированное защитное действие при бронхоспазме, вызванном неспецифическим раздражителем, эффективны у больных с ночными приступами удушья. Эффективность антихолинергических средств не снижается в течение многих лет регулярного применения, в то время как чувствительность бронхиального дерева к бета-2-адреномиметикам со временем снижается.

Тровентол - отечественный М-холинолитик, выпускается в аэрозольных алюминиевых баллонах (дозирующие ингаляторы) по 300 разовых доз. Из по-бочных эффектов возможна сухость во рту, першение в горле, легкие нарушения аккомодации. В этих случаях уменьшают дозу или увеличивают время между ингаляциями. Препарат можно сочетать с другими бронхорасширяющими средствами. Тровентол противопоказан при глаукоме и беременности. Атровент (ипратропиум бромид) - бронходилатирующий эффект атровента развивается медленно, в связи с чем он рекомендуется для профилактического применения, а не для купирования приступов.

Препараты миотропного действия

Теофиллин является эффективным ингибитором фосфодиэстеразы, что приводит к накоплению цАМФ в клетке и лежит в основе его расслабляющего действия на гладкие мышцы. Однако препарат является практически нераство-римым в воде соединением, что наряду с относительно низкой эффективностью ограничивает его применение в качестве спазмолитического средства. Применя-ют его, как правило, как слабое мочегонное средство и в качестве бронхолитика.

Более часто из препаратов этой группы используется эуфиллин (аминофил-лин), представляющий собой смесь теофиллина с этилендиамином в отношении 4 : 1, и это придает водорастворимость этому комплексу. Кроме того, этилендиа-мин повышает спазмолитическое действие теофиллина. Препарат расслабляет бронхиальные мышцы, расширяет коронарные сосуды миокарда, повышает по-чечный кровоток. Применяют эуфиллин главным образом при бронхиальной астме с явлениями застойной недостаточности в малом кругу кровообращения, а также для снижения внутричерепного давления и для улучшения мозгового кро-вообращения при инсультах. Вводят препарат, как правило, внутривенно, иногда внутримышечно, но не подкожно, так как он вызывает раздражение тканей. Применение эуфиллина противопоказано при гипотонии и нарушениях сердечного ритма.

МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА (ДИУРЕТИКИ)

Диуретиками называется группа лекарственных препаратов, оказывающих стимулирующее влияние на выведение мочи из организма. Процесс образования мочи происходит в почках. Физиологический смысл этого процесса заключается в очищении крови от конечных продуктов метаболизма и ненужных организму веществ. Моча образуется в результате нескольких последовательных этапов: вначале в почечных клубочках фильтруется вся жидкая часть плазмы крови, кроме высокомолекулярных белков и липидов. Это так называемая первичная моча, которой в сутки образуется до 200 литров. В последующем, проходя через канальцы почек и собирательные трубочки, большая часть первичной мочи подвергается реабсорбции (обратному всасыванию), и, в итоге, выводится из организма лишь 1,5-2,0 литра мочи в сутки, в которой в основном находятся вещества, не представляющие ценности для организма. В процессах реабсорбции основную роль играют движения ионов - натрия, калия, хлора и других, а вода играет пассивную роль и движется вслед за ними.

Мочеобразование в организме регулируется вазопрессином, который явля-ется гормоном задней доли гипофиза, и минералкортикоидом альдостероном, который синтезируется в коре надпочечников. Оба этих гормона в конечном итоге уменьшают количество образующейся мочи и тем самым приводят к за-держке жидкости в организме.

Современные мочегонные средства, таким образом, могут иметь два основ-ных механизма действия - они могут влиять либо непосредственно на процессы мочеобразования в почках, либо на гормональную регуляцию мочеобразования; кроме того, имеются еще так называемые осмотические диуретики, которые по-вышают осмотическое давление первичной мочи и тем самым препятствуют ее реабсорбции.

С клинической точки зрения мочегонные средства можно классифициро-вать на три группы:

- мочегонные экстренного действия (фурасемид, этакриновая кислота, маннит),

- мочегонные средней скорости и длительности действия (дихлотиазид, амило-

рид, триамптерен),

- мочегонные медленного длительного действия (спиронолактон).

Фурасемид (лазикс) повышает диурез за счет угнетения активной реабсорб-ции ионов хлора, что сопровождается пассивным угнетением реабсорбции натрия и калия, вследствие чего происходит усиленное выведение из организма воды и солей. Кроме прямого, фурасемид обладает еще и косвенным мочегонным эффектом, происходящим за счет усиления почечного кровотока. Фурасемид увеличивает емкость вен большого круга кровообращения, вследствие чего уменьшает венозный возврат крови к сердцу и снижает преднагрузку на сердце. Этот эффект позволяет использовать препарат при острой сердечной недостаточности. Кроме того, препарат применяют при отеке легких, мозга, при острых отравлениях водорастворимыми ядами. Часто препарат используют для форсированного диуреза - метод экстренного выведения шлаков (ядов) из организма путем назначения сильнодействующих диуретиков в сочетании с приемом большого количества жидкости.

Маннит является многоатомным спиртом, при внутривенном введении ко-торого повышается осмотическое давление плазмы крови, что приводит к притя-гиванию в кровеносное русло избыточной (в основном, внеклеточной) жидкости из отечных тканей. В результате этого объем циркулирующей крови повышается, поэтому препарат нельзя использовать при сердечной недостаточности и при гипертонической болезни. Маннит фильтруется в клубочках, но обратной реабсорбции не подвергается, поэтому осмотическое давление первичной мочи остается повышенным, в результате чего значительно повышается диурез. Прием маннита приводит к относительно равномерной потере всех ионов, но в меньшей степени, чем фурасемид. Применяют маннит при отеках мозга, токсических отеках легких, для форсированного диуреза при отравлении ароматическими ядами.

Дихлотиазид (гипотиазид) является классическим представителем тиазид-ных диуретиков. Он угнетает реабсорбцию натрия, повышает выведение калия и магния и уменьшает выведение кальция с мочой. Вследствие этого умеренно повышается диурез, снижается ОЦК, уменьшается артериальное давление. Кроме того, дихлотиазид уменьшает чувствительность стенок сосудов к сосудосуживающим агентам, что тоже имеет значение в гипотензивном эффекте препарата. Основное показание к применению тиазидных мочегонных - это артериальная гипертония, при которой они, как правило, являются обязательным компонентом комбинированной терапии.

Основным побочным эффектом фурасемида, гипотиазида и в меньшей сте-пени маннита является гипокалиемия, то есть снижение количества ионов калия в крови, что приводит к нарушению сердечной деятельности, мышечной слабости, диспепсическим явлениям, вялости, сонливости. Профилактикой этого является одновременное назначение с этими мочегонными препаратов калия (аспракам, панангин) или сочетание этих диуретиков с калийсберегающими мочегонными.

Калийсберегающими диуретиками являются триамтерен, амилорид, спиро-нолактон. Собственный мочегонный эффект у этих препаратов слабый и в основном они используются для профилактики гипокалиемии при применении тиазидных диуретиков. Спиронолактон является антагонистом альдостероновых рецепторов, поэтому препятствует секреции калия и способствует выведению натрия и воды с мочой. Эффект спиронолактона наступает через несколько дней с начала его курсового применения. Специфическим побочным действием калийсбере-гающих диуретиков является гиперкалиемия при их самостоятельном применении. Спиронолактон, кроме того, может угнетать выработку собственных половых гормонов, вызывая гинекомастию (увеличение грудной железы) у мужчин и нарушение менструального цикла у женщин.

МАТОЧНЫЕ СРЕДСТВА

Средства, влияющие на сокращения матки, подразделяются на следующие группы:

- средства, стимулирующие ритмические сокращения матки (окситоцин, питу

итрин, простагландины),

- средства, повышающие тонус матки (алкалоиды и препараты спорыньи),

- средства, угнетающие ритмические сокращения матки (бета-

2-адреномиметики, средства для наркоза и магния сульфат),

средства, понижающие тонус шейки матки (атропина сульфат, простагландины).

Окситоцин является гормоном задней доли гипофиза и эффективным ма-точным средством. Чувствительность к нему матки возрастает с увеличением срока беременности, достигая максимума ко времени родов. Препарат усиливает амплитуду и частоту сокращений матки. В связи с этим основным показанием к назначению окситоцина является слабость родовой деятельности и послеродовые атонические маточные кровотечения. Вводят окситоцин внутривенно капельно.

Окситоцин содержится также в препарате питуитрин, который также имеет в своем составе другой гормон задней доли гипофиза - вазопрессин. В связи с этим питуитрин способен повышать артериальное давление, что может явиться противопоказанием к назначению препарата у рожениц с гипертонией.

В последнее время в акушерской практике широко используются простаг-ландины - динопрост и динопростон. Эти препараты оказывают выраженное влияние на матку, стимулируя ее сократительную активность и расширяя шейку матки. В связи с этим они могут использоваться для родовспоможения, кроме того, они применяются и для проведения медицинских абортов. Препараты ока-зывают существенное влияние и на другие органы и системы, в частности, могут спровоцировать приступ бронхиальной астмы или язвенной болезни у соответствующих больных.

При преждевременной родовой деятельности или при бурных родах показано применение средств, снижающих сократительную активность матки (токоли-тиков). Таким эффектом обладают бета-2-адреномиметики - фенотерол (партуси-стен) и салбутамол. Механизм их действия связан со стимулированием бета-2-адренорецепторов мускулатуры матки, что ведет к ее расслаблению. Основное показание - угроза прерывания желаемой беременности. Основные побочные эффекты связаны со стимулированием бета-адренорецепторов другой локализации (сердце).

При бурных, стремительных родах, когда имеется опасность сильного по-вреждения недораскрытых родовых путей, показано использование оксибутирата натрия, который снижает сократительную активность миометрия.

Препараты и алкалоиды спорыньи (эрготамин, эргометрин, эргокристин) не применяются для родовспоможения, так как они могут вызвать асфиксию и гибель плода за счет стойкого повышения тонуса матки. Основное показание к их применению - это маточные кровотечения, в том числе послеродовые. Побочные эффекты препаратов спорыньи связаны с их периферическим альфа-адреномиметическим действием (нарушение трофики тканей вплоть до некрозов) и с влиянием на ЦНС (судороги и психоз).

ГОРМОНЫ

Многие функции нашего организма, помимо нервного контроля, регулиру-ются эндокринными органами, или железами внутренней секреции. Эта регуля-ция осуществляется путем выработки эндокринными железами специфических химических агентов - гормонов, которые доставляются кровью до органов-мишеней и оказывают свое действие. Основными железами внутренней секреции являются задний отдел гипофиза, щитовидная железа, надпочечники, подже-лудочная железа, яичники у женщин и семенники у мужчин. Функция эндок-ринных желез также находится под контролем. Непосредственное влияние на функционирование этих желез оказывает передний отдел гипофиза путем выработки так называемых тропных гормонов. В свою очередь, выработка тропных гормонов регулируется гипоталамусом путем выработки так называемых рили-зинг-факторов (статинов и либеринов).

Гормоны щитовидной железы и антитиреодные вещества

В щитовидной железе вырабатываются два типа гормонов. Первый и ос-новной тип - это тиреоидные гормоны, имеющие большое значение в регуляции обмена веществ в организме. Ко второму типу относится кальцийтонин, который вместе с гормонами паращитовидной железы и витамином D участвует в регуля-ции обмена кальция и фосфора в организме.

Основными тиреоидными гормонами являются трийодтиронин и тироксин (тетрайодтиронин), в структуре молекулы которых имеется соответственно три или четыре атома йода. Таким образом, для нормального синтеза этих гормонов необходимо постоянное поступление йода в организм. В обычных условиях йода, поступающего с пищей, водой и воздухом бывает вполне достаточно, однако в так называемых эндемичных по йоду территориях, где имеется недостаток этого элемента в природе и к которым относится и наша республика, для профилактики эндемического зоба (разрастания щитовидной железы) необходимо бывает искусственно повысить количество потребляемого населением йода. Обычно это делается йодированием соли.

Тиреоидные гормоны регулируют рост и развитие организма, температуру тела, обмен энергии. Недостаток тиреоидных гормонов у детей может привести к умственному и физическому недоразвитию, у взрослых к нарушению функций многих органов и систем, прежде всего сердечной деятельности, отечности тка-ней (микседема). С другой стороны, избыток тиреоидных гормонов (тиреотокси-коз) приводит к характерному симптомокомплексу, называемому Базедова бо-лезнь, - резкое похудание, выпученные глаза, повышение АД, числа сердечных сокращений, аритмии, нарушение трофики периферических тканей (кожа, воло-сы, ногти).

При недостатке гормонов щитовидной железы используются синтетические аналоги тиреодидных гормонов L-тироксин и трийодтиронин, однако чаще всего используют тиреоидин, представляющий собой смесь тиреоидных гормонов, которую получают из щитовидной железы убойного скота.

При тиреотоксикозе используют антитиреоидные вещества, угнетающие продукцию тиреоидных гормонов. Дийодтирозин структурно очень близок к тиреиодным гормонам, однако не выполняет гормональной роли. Введение его запускает механизм отрицательной обратной связи, и угнетается синтез тирео-тропного гормона в гипофизе. Этот же механизм антитиреоидного действия име-ет введение солей йода. Радиоактивный йод действует по-другому - он избира-тельно накапливается в щитовидной железе и, за счет испускаемых им радиоак-тивных лучей, вызывает нарушение нормальной структуры клеток щитовидной железы. Еще один препарат этой группы мерказолил оказывает свой эффект за счет нарушения синтеза тиреоидных гормонов непосредственно в самой щито-видной железе.

Гормоны поджелудочной железы

Поджелудочная железа вырабатывает два гормона, оказывающих противо-положное действие на углеводный обмен, - инсулин, который способствует ути-лизации глюкозы периферическими тканями и тем самым снижает содержание глюкозы в крови, и глюкагон, который, наоборот, вызывает повышение количе-ства глюкозы в крови. Поскольку нарушения функции инсулина встречаются много чаще, мы в основном коснемся его.

Дефицит инсулина является основной причиной так называемого инсулин-зависимого сахарного диабета (диабет I типа). Проявлениями сахарного диабета являются повышенный диурез, гипергликемия, глукозурия, жажда, нарушение трофики тканей, нарушение зрения, кожный зуд и проч. Распространенность диабета очень велика, по разным данным, от 1 до 3% населения страдают этим заболеванием. Однако в 80% случаев регистрируется так называемый инсулинне-зависимый сахарный диабет (диабет II типа), когда собственно дефицита инсулина в организме нет, а нарушена его функция.

Механизм действия инсулина связывают с воздействием на специфические рецепторы на поверхности различных клеток, в частности печени, мышц и жиро-вой ткани, что стимулирует усвоение этими тканями глюкозы из крови. При де-фиците инсулина в организме либо вводят его извне (заместительная терапия), либо стимулируют его функцию в организме.

В настоящее время имеется большое число препаратов инсулина, которые могут отличаться по скорости наступления эффекта и длительности действия. Существенным недостатком их, однако, является обязательное парентеральное (чаще подкожное) введение препаратов, поскольку пептидная структура инсули-на разрушается кислым содержимым желудка. Большинство препаратов инсули-на получают из поджелудочных желез свиней и крупного рогатого скота. В на-стоящее время методом генной инженерии налажен синтез и человеческого ин-сулина, однако он стоит много дороже свиного, и поэтому его назначают пре-имущественно в случаях непереносимости обычного инсулина.

Основным побочным эффектом инсулина является гипокликемия, вплоть до шока, судорог и комы. Профилактикой этого осложнения является правильный режим питания и подбор доз больному. Терапия заключается в даче раствора глюкозы внутрь или введении ее внутривенно. Места инъекций инсулина могут быть поражены липотрофией, то есть склерозируется подкожножировая клетчатка.

Для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета часто используются пероральные сахароснижающие средства. Выделяют три группы сахароснижаю-Щих пероральных препаратов:

- производные сульфонилмочевины (бутамид, глибенкламид),

бигуаниды (глибутид),

- ингибиторы альфа-гликозидазы (акарбоза).

Механизм действия этих препаратов различен. Производные сульфонилмо-чевины стимулируют выработку собственного инсулина, подавляя секрецию глюкагона, в поджелудочной железе пациента. Бигуаниды повышают утилизацию глюкозы периферическими тканями. Акарбоза угнетает активность фермента альфа-гликозидазы, в результате чего предупреждается расщепление в тонком кишечнике полимеризированных углеводов (крахмала, гликогена) до моносаха-ров, а следовательно, и их всасывание.

Сахароснижающая эффективность пероральных препаратов существенно

ниже, чем инсулина, но при правильной диете применение этих средств позволя- i

ет довольно длительно контролировать уровень глюкозы у большой категории ;

больных. Побочным эффектом этих соединений также может быть гипогликемия, <

но она не носит характер шока и, как правило, бывает при заболеваниях печени 1

или почек, когда элиминация препаратов снижается и поэтому удлиняется их I

эффект.

Гормоны коры надпочечников

В коре надпочечников синтезируются три группы гормонов - глюкокорти-коиды, минералкортикоиды и половые гормоны.

Минералокортикоидные гормоны регулируют водно-солевой обмен в организме. Основным естественным минералокортикоидным гормоном является альдостерон, физиологическая роль которого заключается в задержке ионов натрия и воды в организме и выведении ионов калия. Необходимость введения минералкортикоидов извне появляется при острой или хронической недостаточности функции коры надпочечников. С этой целью чаще всего ^пользуют дезок-сикортикостерона ацетат. С другой стороны, антагонист альдостерона спироно-лактон используется как эффективный калийсберегающий диуретик.

Глюкокортикоидные гормоны играют очень важную роль в организме. Без постоянного поступления глюкокортикоидных гормонов в организм невозможна нормальная работа печени, ЦНС, почек, мышц, системы крови и т.д. Естественными глюкокортикоидными гормонами являются кортизол (гидрокортизон) и кортикостерон.

Механизм действия глюкокортикоидных гормонов связан с проникновением в цитоплазму клетки и воздействием на специфические рецепторы, расположенные на ядре клетки. Это взаимодействие стимулирует синтез специфической РНК, которая, в свою очередь, индуцирует синтез белков и ферментов, опосредующих конкретные эффекты глюкокортикоидных гормонов.

Лечение глюкокортикоидными гормонами может быть заместительным, ко-.| гда они вводятся в физиологических дозах, и фармакодинамическим, когда вво-[ дят дозы, существенно превышающие физиологические. Показанием для заместительной терапии является острая или хроническая надпочечниковая недостаточность. Показаниями для назначения глюкокортикоидных гормонов в высоких дозах являются ревматоидный артрит, ревмокардит, сильная аллергическая реакция, аллергические и воспалительные заболевания кожи, глаз, хронический язвенный колит и др.

Физиологическими эффектами глюкокортикоидных гормонов являются: торможение синтеза и увеличение распада белка в мышцах, коже, жировой ткани, но не в мозге и сердце, а в печени, наоборот, глюкокортикоиды стимули-руют синтез белков,

- повышение липолиза (распада жиров),

интенсификация синтеза гликогена в печени за счет продуктов белкового и жирового обменов, стимуляция глюконеогенеза (образование глюкозы из неуглеводных продуктов) и торможение процесса утилизации глюкозы периферическими тканями, вследствие этого - гипергликемия,

повышение синтеза гемоглобина, в результате этого - увеличение числа эритроцитов в периферической крови,

поддержание нормальной функции сердечно-сосудистой системы за счет потенцирования эффектов катехоламинов (норадреналина и адреналина).

При введении глюкокортикоидных гормонов в фармакодинамических дозах проявляются выраженное противовоспалительное и противоаллергическое действия, связанные с угнетением миграции лейкоцитов, стабилизацией клеточных мембран, снижением проницаемости капилляров, угнетением синтеза антител.

Глюкокортикоидные гормоны для системного применения можно разделить по длительности действия на три группы:

короткого действия (до 12 часов) - кортизон и гидрокортизон,

- средней продолжительности действия (до 24-36 часов) - преднизолон, триам-

цинолон,

длительного действия (36 часов и выше) - бетаметазон и дексаметазон.

Основным побочным эффектом системного применения глюкокортикоид-ных гормонов является подавление функции собственных надпочечников. Про-филактикой этого является интенсивная, но кратковременная терапия. При необходимости длительной терапии следует проводить постепенную отмену с подключением адренокортикотропного гормона. Из других побочных эффектов могут быть понижение устойчивости к инфекциям, изъязвления желудка, остео-пороз костей, психические расстройства, стероидный диабет.

Имеются препараты глюкокортикоидных гормонов для местной терапии поражений кожи. В этом случае важно обеспечить минимальное резорбтивное действие препарата. Препараты подобного действия, содержащие два атома фтора в своем составе, широко используются в мазях - синофлан, флуцинар, лока-кортен и др.

В последнее время появились ингаляционные лекарственные формы глюкокортикоидных гормонов для лечения бронхиальной астмы. Беклометазон является очень эффективным препаратом подобного применения, который практически не оказывает системного действия. Особенными побочными эффектами его являются дисфония и суперинфекция ротоглоточной области.

Половые гормоны

Контроль над выработкой половых гормонов осуществляют в организме го-надотропины, которые вырабатываются передней долей гипофиза под влиянием гипоталамических релизинг-факторов. К гонадотропинам относятся лютеинези-рующий и фолликулостимулирующий гормоны. У женщин они регулируют цикличную работу яичников, а у мужчин - секрецию андрогенов и сперматогенез.

Женские половые гормоны

Яичники и желтое тело являются основными органами синтеза женских по-ловых гормонов, которые бывают ffiyjcjwioB: эстрогены и гестагены.

Эстрогены секретируются в яичниках, вызывают развитие вторичных жен-ских половых признаков, оказывают общее анаболическое действие на организм женщины. С наступлением полового созревания яичники начинают циклическую функцию, основным видимым проявлением которой являются менструации. К 45-50 годам менструации исчезают, и наступает менопауза.

Эстрогены применяют для регуляции родовой деятельности, при нарушениях менструального цикла, при остром климактерическом синдроме и др. В настоящее время имеется большое число препаратов-эстрогенов как стероидной структуры (эстрон, эстрадиол), так и синтетических (диэтилстильбестрол, синестрол).

Основными представителями гестагенов являются производные прогесте-рона, которые синтезируются в желтом теле или в плаценте при беременности. Основным значением гестагенов является обеспечение благоприятных условий для имплантации яйцеклетки в матке. Соответственно, показаниями для назначения гестагенов являются женское бесплодие, привычные выкидыши, дисменорея.

Естественные женские половые гормоны или их синтетические аналоги входят в состав пероральных противозачаточных препаратов (гормональные контрацептивы). Принцип контрацептивного действия препаратов состоит в торможении секреции гипофизарных гонадотропинов, в результате чего нарушается созревание фолликул и подавляется овуляция. Кроме того, влияя на шейку матки и эндометрий, препараты затрудняют проникновение спермы в матку и ухудшают условия для имплантации яйцеклетки.

Существующие в настоящее время гормональные оральные контрацептивы делятся на две основные группы: комбинированные (эстроген-гестагенные) и гестагенные.

В свою очередь, комбинированные контрацептивы могут быть моно-, двух-и трехфазными, которые отличаются либо постоянным (монофазные), либо из-меняющимся (двух- и трехфазные) содержанием эстрогенов в препарате. Важ-ным условием эффективности является строгое соблюдение правильной схемы применения (обычно это 21-дневный прием с перерывом в 7 дней, когда проис-ходит менструация).

Гестагенные препараты делятся на мини-пили (содержат минимальное ко-личество гестагенов), посткоитальные (содержат очень большое количество гес-тагенов) и длительнодействующие (от 3-5 месяцев до 3 лет) депо-препараты. Эффективность этих препаратов уступает комбинированным, в связи с чем мини-пили, например, используются редко, а пролонгированные препараты рекомен-дуются обычно женщинам после 35-40 лет.

К настоящему времени накоплен большой опыт применения гормональных контрацептивов в развитых странах, где настороженное, опасливое отношение к этим препаратам сменилось восприятием этих средств как наилучших для фар-макологической контрацепции. Этому способствовали:

- оптимизация дозировок гормонов в препаратах (в современных комбиниро

ванных контрацептивах количество эстрогенов снижено почти в 100 раз по срав

нению с препаратами 15-20-летней давности), в связи с чем существенно снизи

лась частота побочных эффектов,

- выявление других благоприятных эффектов (нормализация менструального

цикла, снижение риска опухоли молочной железы),

разработка других показаний к применению гормональных контрацептивов (дисменорея, климктерический синдром и даже бесплодие).

Важно отметить, что при отмене препаратов быстро восстанавливается нормальная овуляторная функция и способность к оплодотворению.

Мужские половые гормоны

Мужские половые гормоны синтезируются в яичниках, коре надпочечников и в семенниках у мужчин. Они обладают анаболическим действием на организм человека, а у мужчин определяют развитие и зрелость половых органов, регули-руют сперматогенез.

Основным андрогенным гормоном является тестостерон, который может быть использован по следующим показаниям: недоразвитие вторичных половых признаков, импотенция, непреднамеренная кастрация. У женщин применяют тестостерон при раке молочной железы (антиэстрогенный эффект). Анаболиче-ское действие андрогенов позволяет использовать их при выраженном истоще-нии или кахексии у терминально-больных людей. Тестостерон назначают только парентерально (внутримышечно), но есть андрогены для перорального применения - метилтестостерон. которые, однако, уступают по активности тестостерону.

Побочные эффекты у женщин связаны с маскулинизацией (оволосение ли-ца, хриплость голоса, облысение и проч.), у мужчин - угнетение синтеза собст-венных андрогенов.

Антиандрогены. то есть вещества, угнетающие эффекты мужских половых гормонов, были созданы первично для лечения опухолей простаты, но могут также применяться при юношеских угрях, облысении, гиперсексуальности у мужчин. В группе антиандрогенов выделяют антагонисты рецепторов андрогенов (ципротерон) и ингибиторы 5а-редуктазы (фермент, превращающий тестостерон в активный продукт) - финастерид. Основной побочный эффект - нарушение нормального сперматогенеза с возможностью развития уродств у плода.

В настоящее время проходят клинические испытания гормональные кон-трацептивы для мужчин. Некоторые из них, являющиеся комбинацией эстроге-нов и гестагенов, снижают потенцию, либидо, вызывает азоспермию, однако могут вызвать феминизацию. Другой препарат подобного действия — госсипол -получают из семян хлопка, он снижает двигательную активность сперматозои-дов, уменьшает их количество. Препарат, однако, вызывает много побочных ( эффектов (диарея, отеки, невриты), а у 20% мужчин - необратимое бесплодие.

АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Антибактериальные препараты относятся к этиотропиым средствам, кото-рые избирательно подавляют жизнедеятельность микроорганизмов. Достигаемое с помощью антибактериальных средств уменьшение числа возбудителей или задержка их размножения облегчает действие защитных сил организма. Для проявления своего действия антибактериальные препараты в большинстве случаев должны проникнуть внутрь клетки, и главным барьером на их пути при этом > является клеточная стенка микроорганизма. По характеру ее строения бактерии делятся на грам-положительные и грам-отрицательные в зависимости от чувствительности к краске Грама. Клеточная стенка грам-иоложительных бактерий устроена проще и относительно легко проницаема для большинства антибактериальных агентов. Клеточная стенка грам-отрицательных бактерий мною сложнее, в частности имеет большое количество липидов, что служит хорошим барьером для многих антибактериальных препаратов.

Рациональная антибактериальная терапия должна строиться на следующих основных принципах: