3. Другие проявления отдаленных радиационных последствий в предпатологический период
Обобщение и анализ остаточных и отдаленных последствий воздействия радиации проводились неоднократно. Наряду с изменениями в системе крови, изложенными выше, отмечались последствия и в других системах организма.
К ним в первую очередь необходимо отнести нарушения иммунологической реактивности, проявляемые наиболее четко в снижении устойчивости к инфекционным агентам. Так, устойчивость к живому возбудителю газовой гангрены и его токсину в экспериментах была снижена у мышей через 190 сут., а у крыс — через 150 сут. после воздействия радиации.
Имеются также данные, что для полного восстановления иммунобиологической реактивности у облученных грызунов необходимы чрезвычайно длительные сроки, составляющие значительную часть всей нормальной продолжительности жизни животных. Это хорошо соответствует изложенным выше данным о длительной задержке восстановления лимфоидной и гранулоцитарной части кроветворения после облучения.
Цикл исследований был выполнен нами на собаках через 190 сут. после окончания многократного воздействия (осуществлявшегося в 2—4 приема на протяжении 2,5—14 мес.) при полном клиническом благополучии животных и гематологических показателях в пределах видовой нормы к моменту исследования. О скрытой неполноценности восстановления крови можно было только предполагать: число лейкоцитов несколько ниже, чем в контроле, фагоцитарная активность лейкоцитов (число фагоцитирующих клеток) и фагоцитарный индекс (количество микробов на один фагоцит) недостоверно выше, а абсолютный фагоцитарный показатель (число введенных в кровь клеток золотистого стафилококка, фагоцитированных лейкоцитами 1 мм3 крови) был на 25% ниже контрольного уровня. Кроме того, у одной из собак при некотором снижении числа эритроцитов обнаружена в 1,75 раза более высокая суммарная продуктивность эритропоэза. Следовательно, отмечалась типичная картина скрытого напряжения гемопоэза, прикрытого стандартными показателями периферической крови в пределах видовой нормы или несущественно отличаясь от нее.
Эффективной проверкой состояния систем организма собак спустя 190 сут. после окончания многократного воздействия радиации являлась реакция на травматическое повреждение и скорость посттравматической регенерации. С этой целью на спину собак в области между лопатками наносили кожную рану путем отсечения кожного лоскута. Рану антисептической обработке не подвергали. Оценивали период времени, необходимый для уменьшения площади раневой поверхности наполовину. Период полурепарации раны у ранее облучавшихся собак был больше, чем у контрольных животных, имея тенденцию к возрастанию с увеличением суммарной дозы облучения. Количество лейкоцитов, участвовавших в фагоцитозе введенного в кровь золотистого стафилококка, у некоторых животных резко увеличилось, в 1,5—2,5 раза превысив исходный уровень. У ранее облучавшихся собак, наоборот, отмечено уменьшение почти в 2 раза исходного и контрольного уровней фагоцитарной активности лейкоцитов. Еще большие различия выявлены в абсолютном фагоцитарном показателе: например, на 21-е сутки после ранения он был равен у контрольных животных 29,8 тыс., а у облученных собак — 5,5 тыс. микробных тел, фагоцитированных лейкоцитами 1 мм3 крови.
В экспериментах на облученных мышах с закрытым переломом костей голени или стандартной кожной раной также обнаружено замедление посттравматической регенерации, в том числе и в случае, когда животным наносились травмы через месяц после четырехкратного с месячным интервалом облучения в несмертельных дозах. Относительная величина удельного замедления репарации при заживлении костной ткани была больше, чем кожной.
Сниженную устойчивость собак к повторному воздействию радиации наблюдали через 10 мес. после окончания многократного воздействия радиации.
Известно, что изменения со стороны центральной нервной системы могут отмечаться у перенесших лучевое воздействие в течение длительных периодов времени. Более того, со временем они у ряда лиц могут быть более выраженными. У некоторых лиц, подвергавшихся субтотальной рентгенотерапии, явления астенизации прогрессивно нарастали в течение 3—4 лет и в дальнейшем па протяжении 5—7 лет и более перерастали в симптомы органического поражения нервной системы.
К последствиям, для которых характерен длительный латентный период после воздействия радиации, относят дегенеративно-дистрофические и склеротические изменения в различных органах и системах. Атрофические, склеротические и язвенные изменения слизистой желудочно-кишечного тракта, циррозы печени, невросклерозы и др. В.Н. Стрельцова и Ю.И. Москалев относят к неопухолевым формам поздних эффектов действия радиации. О развитии в поздние сроки радиационных функциональных и морфологических изменений эндокринных желез сообщалось в ряде работ. В.В. Шиходыров и соавторы отмечают некоторые различия в реакции ткани на грубое структурное поражение (обычно в критических органах) и на менее выраженное поражение (обычно в некритических органах). В обоих случаях изменения не зависят от характера поврежденного агента.
В первом случае начальным звеном процесса служат некробиотические изменения ткани. Наряду с процессом дистрофии развиваются явления склероза. Разрастание соединительной ткани оценивается вторичным, заместительным процессом в ответ на уменьшение числа клеток паренхимы органа. Определенное значение в развитии упомянутых нарушений имеют изменения кровеносных сосудов.
Во втором случае не возникают первоначальные грубые структурные изменения паренхимы органа. В течение длительного времени отсутствуют какие-либо морфологические повреждения. Происходят постепенное развитие патологического процесса, уменьшение клеточности паренхимы органа и нарастание атрофии и склероза. Изложенные процессы в целом имеют ту же направленность, что и при старении. У облученных животных эти процессы происходят более ускоренно. Так, однотипные изменения в центральной нервной системе наблюдаются у интактных собак в 7—12 лет и у облучавшихся — в 5—7 лет. Важно отметить, что дистрофические изменения и нарушение процессов физиологической регенерации часто могут сопровождаться развитием очагов узловатой гиперплазии.
Отмечается, что в условиях длительно текущих и выраженных дистрофических нарушений во внутренних органах возникает повышенная нагрузка на органы эндокринной системы, связанная с возможным перенапряжением и истощением их. В менее демонстративной форме такое влияние на старение оказывают и другие факторы (инфекционные заболевания, интоксикация, нарушения питания и др.).
Для пострадиационных изменении иммунитета наиболее характерны сочетания иммунодефицитного и ауто-агрессивного состояний, недостаточность механизмов неспецифической и специфической иммунной защиты организма. Общая иммунологическая реактивность после введения в организм ряда радионуклидов изменялась при таких низких суммарных дозах, как 0,3 Гр за 30 сут. для стронция и 0,6 Гр за 30 сут. для цезия. Фагоцитарные реакции изменялись примерно при таких же низких дозах воздействия. Еще более низкие дозы необходимы, чтобы началась атрофия лимфоидной ткани и плазматизация селезенки (0,10—0,35 Гр за год воздействия). Примерно при таких же суммарных поглощенных дозах происходили изменения в образовании аутоантител (увеличение их). Изложенное свидетельствует о чрезвычайной чувствительности отдельных реакций иммунитета к внешним воздействиям. Изменение соотношения числа Т- и В-лимфоцитов также отмечали при суммарных поглощенных дозах порядка 0,1 Гр. Нелетальное воздействие радиации может вызывать ряд аутоиммунных и аллергических расстройств (данные В.М. Шубина).
Различают первичную (генетически обусловленную) и вторичную (индуцированную) иммунологическую недостаточность. Последняя может развиваться как после воздействия ионизирующих излучений, так и после приема иммунодепрессантов, а также при старении и некоторых заболеваниях. Все эти средства и состояния неспецифически угнетают и клеточный и гуморальный иммунитет.
Особенностью развития аутоиммунной реакции при действии ионизирующей радиации и других воздействий в отличие от иммунного ответа на чужеродные антигены является ее формирование не в сторону развития невосприимчивости, а в сторону сенсибилизации, т. е. повышения чувствительности к тканевым продуктам распада. Образование аутоантител происходит не только при действии излучения, но и при иммунизации микробными антигенами. Иммуногенез после облучения угнетен по отношению к чужеродным агентам, а по отношению к собственным тканям, наоборот, активно развивается.
Известно, что в тканях (особенно в селезенке) здорового организма, не имеющего контакта с инфекцией или предупреждающими воздействиями, всегда можно обнаружить нормальные клетки, образующие аутогемолизины. В крови их число доходит до 3% ядросодержащих клеток, а в паренхиматозных органах — в пределах 5— 10% Они выполняют важную физиологическую роль по удалению старых клеток и обезвреживанию продуктов их распада. Однако под влиянием радиации, других повреждающих факторов и старения эта функция перерастает в аутоагрессивную и становится сама повреждающим фактором.
Многие клинические формы и патологические состояния не являются специфическими для радиационных последствий. Они известны и для возрастной патологии. В связи с этим широко обсуждаются и вопросы ускорения и увеличения частоты возрастных изменений в результате действия радиации.
Особый интерес вызывает определенная последовательность изменений в эндокринной системе, играющей важную роль в регуляторных механизмах взаимодействия систем организма. Анализ временной последовательности изменений в эндокринной системе и становления клинических форм отдаленных радиационных последствий позволил нам прийти к выводу о зависимости многих проявлений радиационных последствий от недостаточности эндокринных органов.
По данным Е.Н. Антипенко, изучавшего функциональное состояние и структуру щитовидной железы у собак, через 3,5 мес. после лучевого воздействия в дозе 4 Гр йодфиксирующая функция еще не отличалась от нормы. Однако при гистологическом исследовании были обнаружены участки с пониженной и повышенной тиреоидной активностью. Через 6—13 мес. после облучения деятельность железы усиливалась, о чем свидетельствовали кривые накопления радиойода в железе, содержание органически связанного радиойода в плазме крови и строение железы. Характерно, что явлений тиреотоксикоза не было. Однако в этот период продолжали нарастать со временем частота, а также выраженность дистрофических и некробиологических изменений. Масса железы снижалась. Выше приводились данные о состоянии кроветворения у собак в эти же временные отрезки: скрытое напряжение эритропоэза при нормальной, но нестабильной картине крови или при незначительном снижении числа лейкоцитов и лимфоцитов или эритроцитов при увеличении числа ретикулоцитов, костный мозг гиперпластичен по красному ростку, продолжительность жизни эритроцитов сокращена.
Через 5 мес. после облучения крыс в дозе 6 Гр нами проводился комбинированный опыт. Величина максимального накопления радиойода в железе крыс была в 1,5 раза выше, чем в контроле. Скорость накопления u выведения его также оказалась выше. Относительная масса железа на 100 г массы тела была ниже, чем у контрольных крыс. Усиленная йодфиксирующая способность железы, относительно невысокое содержание в ней коллоида и его повышенная резорбция, а также полнокровие железы свидетельствовали о значительном усиление гормонообразования и особенно гормоновыделения без явлений тиреотоксикоза.
Одновременно у части крыс анализировали состояние кроветворения. У облученных животных отмечали тенденцию к снижению числа эритроцитов и гемоглобина, повышение ретикулоцитов в крови и увеличение суммарной продуктивности эритроцитов по данным включения радиоактивного железа. Эта тенденция к напряжению эритропоэза оказалась менее выраженной, чем у более молодых крыс (опыт ставили на крысах в возрасте 1,5 лет, у которых можно было ожидать более яркого проявления гормональной терапии в связи с возможным начинающимся возрастным угасанием эндокринных функций). У отдельных животных отмечалось, наоборот, значительное снижение скорости включения меченого железа и уменьшение количества эритроцитов.
У другой группы крыс определяли устойчивость к повторному облучению. Полулетальная доза повторного облучения, которое проводили через 5 мес. после первого воздействия радиации, оказалась на 1,47 Гр меньше, чем в контроле. Устойчивость ранее облучавшихся крыс к токсину возбудителя газовой гангрены в дозе, близкой к минимальной абсолютно смертельной, оказалась также сниженной. Среднее время выживаемости сократилось по сравнению с контролем.
Учитывая, что усиленная функция щитовидной железы у облучавшихся животных в указанных опытах не сопровождалась явлениями токсикоза и могла быть расценена как компенсаторная в связи с возросшими потребностями организма, в последнем опыте на крысах нами проверялась эффективность введения в организм гормонов щитовидной железы (тиреоидин, который давали с пищей ежедневно на протяжении четвертого и пятого месяцев после облучения, или диэтилстильбестрол, который добавляли в пищу в те же сроки).
У ранее облучавшихся крыс, получавших гормоны щитовидной железы, отмечали значительное снижение функций щитовидной железы (йодфиксирующая функция резко снижена, относительная масса железы ниже контрольной, железы образованы крупными фолликулами с большим количеством гомогенного коллоида); повышение устойчивости к повторному воздействию радиации, которое, однако, не достигло контроля; повышение устойчивости крыс к токсину возбудителя газовой гангрены (по не достигло контрольного уровня); снятие напряжения эритропоэза (число эритроцитов и содержание гемоглобина повысились, число ретикулоцитов снизилось, продукция эритроцитов уменьшилась до контрольного уровня).
В этом опыте введение тиреоидина ранее облучавшимся крысам оказало благотворное действие на устойчивость организма к внешним воздействия, на щитовидную железу, на гемопоэз, несмотря на усиление гормонообразовательной и инкреторной функций железы у не получавших тиреоидина крыс. Это доказало, что в организме в этот период не хватало гормонов щитовидной железы, несмотря на усиленное поступление их из железы, а усиление функций железы носило компенсаторно-приспособительный характер в ответ на повышенное расходование их в облученном организме. Дополнительное введение гормонов в организм по этой причине не вызывало токсикоза, а оказывало благоприятное действие. Гормональный дефицит и указанные отдаленные последствия оказались в определенной связи.
Другая группа крыс получала половой гормон. У крыс этой группы йодфиксирующая функция щитовидной железы была чрезмерно увеличена. Относительная масса железы увеличилась, фолликулы были образованы гипертрофированными клетками, запас коллоида практически отсутствовал. Это чрезмерное напряжение гормонообразовательной и инкреторной функций щитовидной железы могло быть обусловлено значительным усилением тиреотропной функции гипофиза за счет снижения гонадотропной в связи с насыщением организма половым гормоном. Устойчивость к повторному воздействию радиации повысилась. 'Введение в организм полового гормона привело не только к уменьшению недостатка в нем (крысы были к этому времени в возрасте двух лет, т. е. нерепродуктивного возраста), но и через дальнейшее усиление функций щитовидной железы к снижению дефицита в гормоне последней. У животных под влиянием введения полового гормона наблюдали увеличение содержания гемоглобина при сохранении числа эритроцитов на прежнем уровне, увеличение числа ретикулоцитов и тенденцию к дальнейшему увеличению суммарной продукции эритроцитов костным мозгом. Таким образом, если введение тиреоидина в организм крыс через 5 мес. после облучения способствовало ликвидации напряжения эритропоэза и гиперфункционального состояния щитовидной железы, предотвращая возможность их функционального истощения, то введение полового гормона, наоборот, вызывало дальнейшее функциональное напряжение гемопоэза и щитовидной железы, усугубляло возможность истощения функций и перехода их в патологическую сверхкомпенсацию.
В наших исследованиях на собаках, которым наносили через 190 сут. после окончания многократного облучения хирургическую травму, также испытывали действие предварительного 15-суточного введения тиреоидина с пищей или преднизолона (препарат коры надпочечников). В группе собак, получавших тиреоидин перед нанесением травмы, количество эритроцитов и гемоглобина осталось таким же, как и в группе облученных, но не получавших гормонального препарата. Число ретикулоцитов снизилось до нормального уровня. Продукция эритроцитов, определявшаяся по включению меченого железа, снизилась. Число лейкоцитов в 1 мм3 крови поднялось. Резко возросли показатели фагоцитарной активности лейкоцитов: число фагоцитирующих золотистый стафилококк клеток, количество поглощенных микробов на один фагоцит и число микробов, фагоцитированных лейкоцитами 1 мм3 крови, увеличились в 2—2,5 раза и более по сравнению с облученным контролем и здоровыми животными.
В группе собак, получавших преднизолон, несколько увеличилось число эритроцитов и лейкоцитов и уменьшилась продукция костным мозгом эритроцитов. Содержание гемоглобина, число ретикулоцитов не изменились. Показатели фагоцитарной активности лейкоцитов крови также существенно были более высокими.
Однако после ранения собак выявилась неполноценность функции фагоцитоза. Высокая фагоцитарная активность лейкоцитов до нанесения раны, вызванная введением в облученный организм преднизолона, оказалась менее полноценной, чем более умеренное участие лейкоцитов в фагоцитозе микробных тел у здорового организма. Это обусловлено тем, что положительное влияние эндокринных препаратов на фагоцитарный индекс, т. е. на количество микробов, поглощаемых каждым лейкоцитом, на фоне сниженного числа лейкоцитов в крови оказалось недостаточным, чтобы абсолютный фагоцитарный показатель после ранения был таким же, как у здоровых животных. Тем не менее, гормонотерапия все же позволила весьма существенно поднять этот показатель (например, на 21-й день после ранения с 5,5 до 12,2 тыс. и до 20,2 тыс. микробов, фагоцитированных лейкоцитами 1 мм3 крови соответственно в группах, получавших тиреоидин и преднизолон).
В другом опыте, проводившемся на живых мышах через 5 мес. после воздействия радиации в дозе 5,75 Гр, вызвавшем гибель У3 животных в течение 4 мес., также определяли функциональное состояние щитовидной железы. У этих животных поглощение радиойода щитовидной железой составляло 60% от введенного количества изотопа, что существенно ниже по сравнению с контролем. Активность связанного с белком йода также была ниже контроля. Все это позволило предполагать наступающее истощение функций щитовидной железы. Морфологические исследования подтвердили это заключение.
Следует сказать, что смену повышенной деятельности щитовидной железы гипофункциональным состоянием после радиационного воздействия отмечали многие исследователи. Так, у крыс через 40 сут. после однократного введения 210Ро наблюдали морфологические признаки гиперфункцнонального состояния щитовидной железы, а через 70—100 сут. —явления истощения ее. Смену признаков гипертиреоидного состояния на признаки гипофункционального выявляли у собак через 2—3 года после общего облучения или облучения верхней части туловища (накопление железой радиойода, содержание связанного с йодом белка в крови, реакция на тиреотропную стимуляцию). У части животных развилась микседема.
Аналогичная последовательность изменений функции коры надпочечников может быть прослежена после воздействия радиации. При лучевой болезни у собак вслед за усилением их функции первые признаки недостаточности коры надпочечников стали появляться спустя 3 мес. Наблюдались все возрастающие патологические изменения в надпочечниках по мере отдаления срока после лучевого воздействия. Э. Бетц первый обратил внимание на то, что состояние некоторых инкреторных функций после воздействия радиации такое, какое может наблюдаться при постоянном поддержании реакции напряжения, и при этом особое внимание было обращено на длительно сохраняющееся состояние гиперкортицизма.
Об отдаленных изменениях в эндокринных функциях у людей, переживших ядерный взрыв в Хиросиме и Нагасаки, много сообщалось. При этом подчеркивалась определенная однотипность этих изменений в различных эндокринных органах, нередко доходивших до стадии истощения. Известно, что значение дисгормональных расстройств особенно возрастает в период отдаленных лучевых последствий. Возникновение ряда опухолей эндокринных органов (в первую очередь щитовидной железы) в отдаленный период отнесено к наиболее радиочувствительному виду радиационных неоплазм. Характерно, что для развития этих опухолей необходим определенный оптимум дозы, который бы не приводил к гибели и позволил в течение длительного времени сохранять напряжение функций эндокринных желез.
Общую последовательность развития отдаленных изменений эндокринного статуса облученного организма можно представить так. У благополучно перенесших лучевое воздействие наступает полное клиническое выздоровление, несмотря на то, что в отдельных системах имеются остаточные повреждения и нарушения. Они не проявляются и могут никогда не проявиться, пока компенсаторно-приспособительные реакции организма находятся на адекватном уровне для поддержания состояния стабилизация здоровья. Однако в ряде случаев через определенный латентный период повышается функциональное состояние периферических эндокринных желез (щитовидная железа и, возможно, другие), в организм поступает все большее количество гормонов этих желез без явлений гормональных токсикозов. Организм не испытывает их избытка. Наоборот, имеются основания предполагать, что в этих условиях ткани-потребители гормонов испытывают их недостаток, так как дополнительное введение их в организм тоже не вызывало токсикоза и оказывалось во многих отношениях благоприятным. Длительное состояние гиперфункции желез компенсаторного плана в связи с дефицитом гормонов в конце концов может переходить в гипофункциональное состояние и истощение. Возрастающий со временем недостаток гормонов, т. е. срыв компенсации, создает благоприятные условия для клинического проявления остаточных и возникновения отдаленных радиационных последствии. Как показали наши исследования, такие последствия, как напряжение эритропоэза и сниженная иммунобиологическая реактивность, проявлялись в большей степени в те периоды, когда дефицит в гормоне щитовидной железы предполагался более выраженным.
В качестве примера возможного экспериментального подтверждения указанных положении сошлемся на опыт по изучению эритропоэза. Были получены следующие результаты: у крыс напряженность гемопоэза была более выражена через 4 мес., а не через 2 мес. после облучения. Свидетельством того, что через 4 мес. организм испытывал более выраженный недостаток в гормонах щитовидной железы, может, по-видимому, служить более высокая эффективность 30-суточного введения тиреоидина в малых физиологических дозах через 4 мес. после облучения, чем через 2 мес.
Наблюдения над людьми, перенесшими радиационное воздействие, показывают, что нередко следует говорить лишь о практическом выздоровлении. Различные факторы нерадиационной природы часто служат внешним поводом для проявления отдаленных радиационных последствий. Так, у лиц, подвергавшихся радиотерапии по поводу злокачественных заболеваний, отмечали, что толчком к появлению астенизации иногда служили внешние факторы нерадиационной природы. Они выводили больных из состояния компенсации.
Есть данные о том, что через 9 лет у большинства лиц, перенесших воздействие радиации ядерного взрыва, несмотря на восстановление здоровья, реакция их на всякое напряжение изменяется в сторону возможности появления хронических расстройств. Это связано с тем, что патогенетически более поздние проявления радиационного поражения являются в определенной мере универсальными и их выраженность зависит во многих отношениях от одних и тех же компенсаторно-приспособительных реакций, а срыву компенсации могут способствовать разные факторы.
Взаимно отягощающее влияние разных факторов на состояние щитовидной железы показано и на примере воздействия радиации и инфекции. Значительное повышение функции железы у крыс вызывали раздельно радиацией (через 4 мес. после облучения в дозах 7,5 и 8,5 Гр) и заражением газовой гангреной (исследовали морфологию железы, массу секретирующей тиреоидной ткани, содержание меченого тиреоглобулина в железе, массу железы). У крыс, которых заражали газовой гангреной через 4 мес. после воздействия радиации, гистологическое состояние щитовидной железы указывало на значительное усиление ее функции. Однако оно не сопровождалось увеличением массы железы, а содержание тиреоглобулина в железе было существенно ниже, чем у здоровых животных. Таким образом, инфекция, сама по себе вызывающая у здоровых животных гиперфункцию железы, привела у облученных крыс к состоянию, близкому к ее истощению.
При дефиците гормонов периферических желез (на примере недостаточности щитовидной железы) выявляется временная связь с рядом проявлений как радиационных последствий, так и нарушений, не имеющих отношения к радиации. Высказано мнение, например, о том, что ускоренное разрушение эритроцитов может быть не связано с качеством их, а обусловлено недостатком гормонов в организме. Известно, что при гипотиреозных состояниях продолжительность жизни эритроцитов уменьшается почти в 2 раза по сравнению с продолжительностью их жизни у здорового человека. Клиницисты-гематологи выделяют специальную форму анемии — тиреоривную анемию, развивающуюся на почве гипотиреоза и микседемы, основным лечением которой является введение в организм тиреоидных гормонов.
При этом для нас важным представляется тот факт, что эритроциты больных микседемой, перелитые здоровым реципиентам, стали иметь нормальную продолжительность жизни. Обнаружено также, что и при ряде других болезней, сопровождаемых укорочением продолжительности жизни эритроцитов, переливание их в здоровый организм обусловливало нормальную продолжительность их жизни (серповидноклеточная анемия, нефриты) и, наоборот, переливание эритроцитов от здоровых людей в организм больных укорачивало продолжительность их пребывания в русле крови (ревматоидный артрит, острые инфекционные процессы).
Все это свидетельствовало о том, что основной и непосредственной причиной укорочения продолжительности жизни эритроцитов в данных случаях было не ухудшение их качества, а не связанные с ними факторы организма. Эти факторы могут быть разными, но в абсолютном большинстве случаев они непосредственно связаны с селезенкой, с гиперфункциоиальным ее состоянием. Для нас важно, что действие этих факторов по времени совпадает с недостаточностью периферических эндокринных желез.
Указанные отдаленные радиационные последствия, в том числе и злокачественные, не отличаются от таких же заболеваний, вызванных другими факторами.
Более того, они характерны для возрастной патологии и часто возникают только тогда, когда возраст организма приблизился к периодам проявления аналогичной спонтанной патологии (дегенеративно-дистрофические нарушения, склеротические, циррозы печени, нефросклерозы, неопластические заболевания и т. п.). В этот период также наблюдаются определенные возрастные изменения в эндокринной системе. Изложенное породило специальные направления исследований, таких, например, как «Старение, климакс и рак» [Дильман, 1968] и «Эндокринологическая онкология» [Дильман, 1974].
Возрастные изменения и гормональная регуляция
Два обстоятельства в исследовании возрастных изменений обращают на себя внимание: 1) некоторая общность проявлений отдаленной радиационной и возрастной патологии; 2) взаимосвязь многих проявлений возрастной патологии с состоянием эндокринных желез.
Старение — процесс универсальный, характеризующийся своими внутренними закономерностями и захватывающий все системы организма. Появляется функциональная неполноценность клеток разного типа, уменьшается их число и на оставшиеся ложится повышенная функциональная нагрузка. Существенно изменяются реактивность клеток, их чувствительность к регуляторным влияниям. Возрастные изменения затрагивают процессы генерации энергии и ограничивают ее возможности. На примере мышечных волокон показано, что при старении наступает перераспределение различных путей энергетического обеспечения клеток, все большее значение начинают приобретать гликолитические процессы. Уменьшается число белковых рецепторов на мембране, и изменяется их состояние, зависимое от фосфолипидного окружения.
В.В. Фролькис считает, что частичная дерецепция клеток при старении нарушает межклеточные взаимоотношения и участие клеток в системных, общерегуляторных реакциях, что является важным механизмом расстройства их функции. Многие изменения в клетках в процессе старения сходны со сдвигами в денервированной ткани. Ослабляется нервный и гуморальный контроль деятельности клеток.
Однако в ответ на возрастание изменения и падение способности клеток отвечать адекватной реакцией развиваются в первый период старения достаточно эффективные компенсаторно-приспособительные и адаптивные реакции. Так, известно, что в этот период происходит возрастание чувствительности клеток некоторых органов к катехоламинам, может наблюдаться даже рост содержания в них цАМФ. Тем не менее, общие адаптационные возможности организма и его важнейших систем к старости значительно сужаются. Возрастные изменения в таких системах, как сердечнососудистая, дыхательная и пищеварительная, способствуют развитию явлений кислородного голодания организма и недостатка ряда субстратов обмена. Наиболее ярко видны возрастные изменения в иммунной и эндокринной системах.
Прогрессивное уменьшение массы лимфоидной ткани после рождения и на протяжении всей последующей жизни хорошо известно. Это заметно по уменьшению тимуса, лимфатических узлов, селезенки и числа лимфоцитов в крови. Наблюдения на людях и в экспериментах на животных дали много доказательств связи между болезнями старения и нарушением иммунных функций. В эту группу заболеваний включают воспалительные заболевания, васкулярные и особенно кардиоваскулярные и почечные заболевания, так называемые дегенеративно-сосудистые заболевания, аутоиммунные заболевания, предрасположенность к инфекционным и злокачественным заболеваниям и амилоидоз.
| Возраст | Число лиц с аутоантителами,% | Средний титр |
| 12-14 лет 17-22 года 46-59 лет 60-75 лет | Нет 13 38 50 | Нет 1:2 1:6 1:10 |
С возрастом лимфоидная ткань частично заменяется грубоволокнистой соединительной тканыо, количество лимфоцитов уменьшается, их пролиферация ослабляется. Тем не менее, увеличивается количество антител к собственным тканям организма. Это четко было показано на примере роста с возрастом мужчин числа комилементсвязывающпх аутоантител к ткани яичка (В.М. Шубник).
Старение характеризуется иммунологической недостаточностью, которая является следствием развития дефектов всех этапов иммуногенеза. Происходит дефицит и клеточного (Т-система лимфоцитов), и гуморального (В-система лимфоцитов) иммунитета. С возрастом постепенно уменьшается пул стволовых клеток в кроветворных тканях, снижается миграция стволовых элементов из костного мозга. Взаимодействие Т- н В-лимфоцитов ухудшается, их пролиферация угнетается (Р.В. Петров).
Однако с возрастом и под влиянием разнообразных внешних воздействий усиливаются аутоиммунные процессы. Усиление аутоиммунных процессов при старении обычно находится в обратной зависимости от способности к нормальному иммунному реагированию. Подчеркивается, что при старении частота возникновения рака значительно возрастает, что совпадает по времени с развитием возрастной иммунологической недостаточности.
Необходимо также подчеркнуть некоторые общие особенности иммунной системы:
1) иммунологическая система является очень чувствительной к возрастным изменениям и внешним воздействиям;
2) восстановление нарушений в системе иммунитета происходит с большими затруднениями, неполноценно и в очень отдаленные сроки;
3) основным источником, определяющим клеточное содержание системы иммунитета, является поступление коммутированных в сторону лимфопоэза кроветворных клеток;
4) высокая чувствительность системы иммунитета к возрастным изменениям и повреждающим воздействиям, затруднения в ее восстановлении могут быть связаны с недостаточным пополнением пула предшественников лимфопоэза, что обусловлено приматом дыхательной функции крови над функцией иммунологической защиты.
Материал показывает также, что в первичных процессах канцерогенеза система иммунитета непосредственного участия, по-видимому, не принимает. Ее функции в этом плане сводятся к уничтожению малигнизированных клеток и недопущению их прогрессии. В случае ослабления функции иммунологического надзора приобретается предрасположенность к опухолевой прогрессии.
Однако возрастное увеличение аутоагрессии против собственных клеток и тканей, как будет показано далее, может быть элементом цепи событий, создающих условия, также способствующие тому, чтобы клетки изменялись в сторону приобретения черт злокачественности.
На связь многих проявлений отдаленной радиационной патологии с состоянием эндокринной системы мы уже также обращали внимание. Воздействие радиации ускоряет и увеличивает вероятность развития возрастной патологии, включая злокачественные заболевания. Связь многих проявлений возрастной патологии с эндокринологическими изменениями наиболее обстоятельно изучена В.М. Дильмапом. Он обратил внимание на закономерное повышение порога чувствительности гипоталамуса к периферическим гормонам и глюкозе на протяжении всей жизни человека. Отмечено изменение с возрастом числа рецепторов инсулина на плазматической мембране клеток гипоталамуса. В.М. Дильмапом считает, что сохранение эффективно работающего механизма обратной связи возможно только в том случае, если параллельно происходит и компенсаторное усиление периферического звена системы гомеостата. Соответственно в энергетической системе гомеостата (регуляция энергетического обмена организма) компенсация осуществляется за счет повышения продукции инсулина в поджелудочной железе, в репродуктивной системе гомеостата — за счет увеличения суммы классических и неклассических стероидов в яичниках, в адаптационной системе гомеостата — за счет увеличения продукции кортизона корон надпочечников. Гормоны периферических эндокринных желез участвуют в торможении соответствующих центров гипоталамо-гипофизарпон системы и уменьшают тем самым выделение тройных гормонов гипофиза, регулирующих активность периферических желез.
Вследствие развития с возрастом этих реакций компенсации происходят нарушения гормонально-метаболического равновесия. Среди них: ослабление торможения глюкозой секреции гормона роста, понижение чувствительности к действию инсулина, компенсаторная гиперин-сулипемия, увеличение массы тела, снижение толерантности к глюкозе, повышение в крови уровня жирных кислот, холестерина, триглицеридов, относительное увеличение продукции оксистероидов, повышение секреции тотальных гонадотропинов и тотальных фенолстероидов и др. Так, в течение каждого десятилетия жизни у женщин наблюдается примерно двукратное увеличение выделения гонадотропинов по сравнению с предыдущим десятилетием. Многие из этих признаков нарушения гомеостата организма обнаруживаются и у больных с различными видами злокачественных заболеваний.
Предполагают, что такой гормонально-метаболический фон формирует условия, обеспечивающие развитие возрастной патологии, и способствует возрастному нарастанию частоты многих видов рака. В особую группу патологии выделяют болезни компенсации, связанные с повышением гипоталамического порога, целый ряд заболеваний и состояний: возрастную гиперхолестеремию и атеросклероз, ожирение, гипертоническую болезнь, некоторые формы сахарного диабета, болезнь Иценко—Кушинга, базедову болезнь, аменорею, полигормональные кровотечения, гипофизарный экзофтальм, полицитемию и некоторые формы злокачественных заболеваний. Эта обширная группа патологических процессов характеризуется отчетливой возрастной динамикой, частым сочетанием ряда признаков у одних и тех же лиц, лечебным действием средств, ингибирующих гипоталамо-гипофизарную систему.
В.М. Дильман отмечает, что эндогенный механизм возрастного повышения порога чувствительности гипоталамуса формирует с той или иной скоростью болезни компенсации независимо от степени влияния факторов внешней среды. В то же время он указывает на то, что многие внешние воздействия, способствующие развитию возрастной патологии (стресс, избыточность питания, частично ионизирующая радиация и канцерогены), оказывают свое патогенное воздействие путем интенсификации механизма повышения гипоталамического порога (сам механизм остается нераскрытым). Поэтому в реальных условиях создается интегральное влияние внутренних и внешних факторов формирования болезней компенсации и на их основе ряда злокачественных заболеваний. Синдром понижения сопротивляемости к инфекции возникает как в процессе нормального старения, так и под влиянием тех внешних воздействий, защита от которых осуществляется через напряжение адаптационного гомеостаза.
В.М. Дильман рассматривает варианты гомеостатической недостаточности, в основе которых — повышение порога чувствительности гипоталамуса. Для нас важно, что изменение эффективности и искажение регуляторных связей между разными органами создают предпосылки для развития ряда патологических состояний. Часто в их основе лежат реакции компенсации и сверхкомпенсации в ответ на ослабление или искажение межсистемных взаимодействий. Имеются яркие примеры развития не только возрастных, но и опухолевых процессов.
Так, Ю.И. Москалев и В.Н. Стрельцова, анализируя возможные механизмы развития злокачественных опухолей щитовидной железы после воздействия ионизирующих излучений, рассматривают следующую последовательность событий: радиационное воздействие -»- радиационное повреждение щитовидной железы->-снижение секреции тиреоидных гормонов->-понижение уровня тиреоидных гормонов в крови - гиперфункция гипофиза и избыток выработки тиреотропного гормона-гиперплазии сохранившейся ткани щитовидной железы->-гормонозависимая аденома щитовидной железы-«-гормононезависимая (злокачественная) опухоль щитовидной железы.
В указанной последовательности событий опухоль вызывается не воздействием радиации и не радиационно-генетическим повреждением тканей железы, а непосредственной избыточной стимуляцией ее тиреотропным гормоном гипофиза. Возникшая гиперплазия оставшейся функционально способной ткани железы и стала главным фактором, приведшим к опухолевому процессу.
Такую последовательность событий подтверждают и массовые опыты на чистопородных собаках, которых облучали в очень малых дозах (0,16 пли 0,83 Гр) перед или в ближайшие сроки после рождения. Ряд авторов проследили все этапы развития, начиная с атрофии железы с последующими очагами гиперплазии фолликулярных клеток до неоплазии и образования эктопических опухолей тиреоидной ткани в отдаленные сроки после облучения. Вот последовательности событий, отмеченные этими авторами:
1) введение в организм больших доз радиоактивного йода->-концентрация йода в щитовидной железе-»-ингибирование функций щитовидной железы - напряжение тиреотропной функции гипофиза->-опухоль гипофиза;
2) локальное облучение яичников->-фолликулярные кисты яичников->-дисгормональные опухоли матки, молочной железы.
Заключение
Во всех указанных случаях неопластические процессы возникали из клеток, непосредственно не подвергавшихся, воздействию радиации.
Материалы позволили предполагать повышение пострадиационного порога чувствительности органов-мишеней для гормонов периферических желез, что снижает эффективность действия этих гормонов и влечет за собой цепь последующих изменений. Среди них — компенсаторное повышение функциональной активности этих желез, чреватое переходом в патологическую гиперактивность или истощение. Следовательно, и в этих случаях можно говорить о возможном развитии болезней компенсации и об увеличении частоты возрастной патологии. При этом главное внимание мы обращали на исследование скрытой патологии со стороны системы крови.
Таким образом, изменение порога чувствительности к соединениям, осуществляющим прямую и обратную связь, с возрастом или под влиянием внешних воздействий может возникать не только в гипоталамусе, но и в периферических тканях органов-мишеней для действия гормона. По-видимому, они могут возникать в любом звене общей гомеостатической системы: гипоталамусе, гипофизе, периферических эндокринных железах и в тканях органов-мишеней. Так, снижение эффективности действия гормона вследствие меньшей чувствительности воспринимающих тканей показано как следствие воздействия радиации на примере чувствительности репродуктивной системы к гонадотропному гормоиу. Реакция щитовидной железы на введение тиреотропного гормона гипофиза с возрастом существенно понижается.
В таком случае снимается уникальность гипоталамуса как единственного звена гомеостатической системы, в котором происходит повышение (в более общем виде — изменение) порога чувствительности. Однако гипоталамус занимает верховное иерархическое положение в системе гомеостата, и потому изменения в нем будут иметь наибольшие последствия.
Молекулярные механизмы неотвратимого возрастного или ускоренного под влиянием внешних воздействий изменения порога чувствительности элементов системы гомеостата организма совершенно неизвестны. Совокупность имеющихся данных позволяет предполагать их связь с различными особенностями нарушений клеточного цикла пролиферирующих тканей и ошибок синтеза белка в активно функционирующих тканях.
0 комментариев