Оптимізація лікування хворих на артропатичний псоріаз із урахуванням стану мінеральної щільності кісткової тканини

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ імені О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

УДК: 616.517–06:616.72–002.248– 06:616.71–007.234

ВАКІРЯК Наталія Петрівна

ОПТИМІЗАЦІЯ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА АРТРОПАТИЧНИЙ ПСОРІАЗ ІЗ УРАХУВАННЯМ СТАНУ МІНЕРАЛЬНОЇ ЩІЛЬНОСТІ КІСТКОВОЇ ТКАНИНИ

14.01.20 - шкірні та венеричні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

КИЇВ

2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Тернопільському державному медичному університеті імені І.Я. Горбачевського Міністерства охорони здоров’я України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Галникіна Світлана Олександрівна,

Тернопільський державний медичний університет ім І.Я. Горбачевського, професор курсу дерматовенерології.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Буянова Олександра Василівна,

Івано-Франківський державний медичний університет, завідувач кафедри шкірних і венеричних хвороб;

кандидат медичних наук, доцент

Корольова Жанетта Валентинівна,

Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, доцент кафедри дерматовенерології.

Захист відбудеться 5 червня 2008 р. о 13.30 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д26.003.02 при Національному медичному університеті імені О.О.Богомольця за адресою: 01023, м.Київ, вул. Шовковична, 39/1, Центральна міська клінічна лікарня, корпус 2.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного медичного університету імені О.О. Богомольця за адресою: 03057, м.Київ, вул. Зоологічна, 1, стоматологічний корпус.

Автореферат розісланий 5 травня 2008 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук, професор С.Г. СВИРИД

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність дослідження. Псоріаз – один з найпоширеніших, хронічно рецидивуючих дерматозів. За даними експертів ВООЗ, у світі нараховують близько 200 мільйонів хворих на псоріаз і кількість їх постійно зростає. Віднедавна спостерігають зростання важких, рефрактерних до фармакотерапії, іноді інвалідизуючих форм дерматозу, що впливають на якість життя пацієнтів, призводять до стійкої втрати працездатності [Дащук А.М., 1999; Романенко К.В., 2004; Буянова О.В., 2005; Christophers E, 2006]. Цим визначається не лише медична, а й соціальна значущість даної проблеми. Серед важких форм псоріазу особливе місце посідає його артропатичний різновид.

Артропатичний псоріаз (АП) є однією з найважчих форм псоріазу і на сьогодні розглядається як системний хронічний прогресуючий неінфекційний запальний процес опорно-рухового апарату в осіб, у яких виявляють клініко-гістологічні ознаки цього дерматозу [J. Brockhank, D. Gladman, 2002]. Оскільки АП виникає, зазвичай, у молодому віці, частіше – в чоловіків, призводить до тривалої втрати працездатності та інвалідизації частини хворих (до 30 %), то медико-соціальна значущість вивчення цієї патології набуває вагомого значення [О.П. Комов, А.А. Харитонов, 1987; М.В. Герасимова, 1981; В.Г. Коляденко, О.А. Бурянов, В.П. Кваша, 2003].

Незважаючи на порівняно високу поширеність захворювань опорно-рухового апарату у хворих на псоріаз, діагностика та лікування їх для практичних лікарів залишається складною проблемою. Причинами цього є різноманітність клінічних форм кістково-суглобового синдрому, відсутність єдиних діагностичних критеріїв та міжнародної класифікації, які б допомогли окреслити цю патологію в диференційному та діагностичному аспектах серед інших артритів [Г.М. Беляев, П.П. Рижко, 2005]. До 60 % дебюту захворювання не діагностується. Поряд із цим від ранньої діагностики та адекватного лікування залежать наслідки хвороби, попередження ускладнень і працездатність хворого.

З появою нових методів діагностики стану кісткової тканини за допомогою двофотонної рентгенівської денситометрії, з’явилися можливості для проведення комплексних досліджень з визначенням закономірностей змін мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) у пацієнтів з АП з метою розробки оптимальних схем профілактики і лікування цього патологічного стану [С.І. Сміян, О.М. Масик, 2001]. Особливий інтерес представляє вивчення зв’язку між розвитком запалення й остеопорозу при АП та дослідження біохімічних маркерів кісткової резорбції та хрящової деструкції [В.В. Бадокин, 1993].

Одним з найпоширеніших механізмів деструкції мембранних структур є посилення перекисного окислення ліпідів (ПОЛ), яке має вагоме патогенетичне значення в розвитку псоріазу [С.А. Исаков, 2004; Т.В. Копытова, 2006.; В.Г. Коляденко, B.I. Степаненко, Т.П. Коржова, 2001; Я.Ф. Кутасевич, О.І. Олійник, О.П. Медвєдєва та співав., 2002; Б.Т. Глухенький, 2003]. Посилення ПОЛ та зниження активності антиоксидантної системи (АОС) зумовлює значну зміну фізико-хімічних властивостей мембран, що супроводжується підвищенням їх проникності та виходу ферментів із субклітинних структур [Харитончук О.Л., 2002]. Універсальний по суті, синдром ендогенної інтоксикації (ЕІ) здатен негативно впливати на перебіг псоріатичного процесу та якість життя пацієнтів і, водночас, слугувати маркером ефективності лікування [Н.К. Никулин, Л.Н. Химкина, Т.В. Копытова, Г.А. Пантелеева, 2006]. Таким чином, вивчення показників перекисного окислення ліпідів та антиоксидантної системи крові, своєчасне виявлення ЕІ та її адекватна корекція дозволили б попередити розвиток системного синдрому та уникнути багатьох негативних наслідків.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дослідження є фрагментом планової науково-дослідницької роботи Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського «Вторинний остеопороз: патогенетичні механізми формування та прогресування, клініко-інструментальні та біохімічні маркери ранньої діагностики, профілактика і лікування» (Державний реєстраційний номер: 0101U00315). Автор є виконавцем дослідження.

Мета дослідження: підвищити ефективність лікування хворих на артропатичний псоріаз на основі вивчення стану кісткової тканини, маркерів кісткової та хрящової деструкції, стану перекисного окислення ліпідів, антиоксидантної системи крові шляхом включення в комплексну терапію серти та форкалу.

Задачі дослідження:

1. Вивчити особливості клінічного перебігу артропатичного псоріазу залежно від активності запального процесу, вираженості шкірних проявів.

2. Оцінити інтенсивність синдрому пероксидації, ендогенної інтоксикації залежно від активності запального процесу у хворих на артропатичний псоріаз.

3. Проаналізувати кількісні показники маркерів деструкції хрящової та кісткової тканини залежно від активності запального процесу та структурно-функціонального стану кісткової тканини.

4. Дослідити мінеральну щільність кісткової тканини у хворих на артропатичний псоріаз залежно від віку, статі, тривалості захворювання.

5. Вивчити ефективність комплексної терапії з включенням серти та форкалу на показники перекисного окислення ліпідів та антиоксидантної системи захисту, стан кісткової тканини та лабораторну активність запалення у хворих на артропатичний псоріаз.

Об’єкт дослідження: чинники формування остеодефіцитних станів, глибина прооксидазного дисбалансу, ендогенної інтоксикації, деструкція хрящової та кісткової тканини і вплив серти та форкалу на стан МЩКТ, синдром пероксидації, ендогенної інтоксикації, маркери дегенерації хрящової та кісткової тканини у хворих на артропатичний псоріаз.

Предмет дослідження: мінеральна щільність кісткової тканини, клінічна симптоматика артропатичного псоріазу, стан прооксидазної системи, синдром ендогенної інтоксикації, кальцієво-фосфорний обмін, дегенерація хрящової та кісткової тканини, роль факторів ризику остеопорозу при артропатичному псоріазі та їх динаміка під впливом лікування.

Методи дослідження: загально клінічні, біохімічні (визначення активності синдрому пероксидації, ендогенної інтоксикації, кальцієво-фосфорного обміну, показників дегенерації сполучної і кісткової тканини), інструментальні (денситометрія поперекового відділу хребта, рентгенографія), статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше в Україні методом двофотонної рентгенівської денситометрії визначені зміни мінеральної щільності кісткової тканини осьового скелету, показана гетерогенність поширеності структурно-функціональних змін кісткової тканини та її взаємозв’язок із клініко-функціональними характеристиками артропатичного псоріазу, станом про- і антиоксидантної системи. Показана залежність змін мінеральної щільності кісткової тканини від тривалості та ступеня важкості захворювання та поширеності шкірного процесу.

Продемонстрована багатофакторна залежність остеодефіциту у хворих на артропатичний псоріаз від загальновідомих чинників розвитку остеопорозу: віку, статі, стану менструальної функції у жінок.

Уперше показаний взаємозв’язок між станом мінеральної щільності кісткової тканини і глибиною синдрому пероксидації та гіперпродукцією маркерів обміну сполучної та кісткової тканини при артропатичному псоріазі.

Уперше науково доведена доцільність використання активного метаболіту вітаміну D₃ кальцітріолу (“Форкал”) та ферментного препарату “Серти” з метою профілактики та лікування остеодефіциту й синдрому пероксидації.

Доведено, що використання традиційної терапії на тлі остеопенічних станів за умов артропатичного псоріазу не має позитивного впливу на структурно-функціональний стан кісткової тканини та синдром пероксидації, демонструє достовірне зниження показників мінеральної щільності кісткової тканини і подальший про- та антиоксидантний дисбаланс. Встановлено, що шестимісячне застосування активного метаболіту вітаміну D₃ форкалу сприяє підвищенню мінералізації осьового скелету хворих на артропатичний псоріаз, а додавання до стандартної терапії серти – нормалізації індексів, що характеризують суглобовий синдром, та усуває прояви синдрому ендогенної інтоксикації й пероксидації.

Практичне значення одержаних результатів. Встановлена висока поширеність остеодефіцитних станів, змін про-антиоксидантної систем, синдрому перокидації, зростання показників дегенерації сполучної та кісткової тканини у хворих на артропатичний псоріаз, що стало підґрунтям для використання в медичній практиці активного метаболіту вітаміну D₃ форкалу та ензимного препарату серти для пацієнтів з цією патологією. Обґрунтована доцільність та необхідність дослідження мінеральної щільності кісткової тканини і показників синдрому пероксидації за умов артропатичного псоріазу. Розроблений і впроваджений у лікувальну практику метод активної профілактики й корекції остеодефіциту у хворих на артропатичний псоріаз.

Впроваджений у практичну діяльність спосіб комплексного лікування артропатичного псоріазу шляхом використання остеопротекторного препарату форкал та ензимного препарату серти приводить до швидших темпів позитивної динаміки клінічної симптоматики даного захворювання, а також нормалізації біохімічних показників та показників синдрому пероксидації. Для закладів охорони здоров’я дерматологічного профілю запропоновано патогенетично обґрунтований, безпечний у використанні, з відсутніми побічною дією та ускладненнями метод лікування хворих на артропатичний псоріаз

Впровадження результатів дослідження. Результати науково-дослідної роботи впроваджені в практику роботи Тернопільського обласного клінічного комунального дерматовенерологічного диспансеру та дерматовенерологічних відділень медичних закладів Тернопільської області. Матеріали досліджень використовуються у навчальному процесі на курсі шкірних та венеричних хвороб Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського.

Особистий внесок здобувача. У процесі виконання роботи автором визначено основні напрямки наукового пошуку, проведено аналіз літератури із даної проблеми, виконано інформаційний-патентний пошук, визначено лікувальну програму. Самостійно сформовано групи обстежених хворих, проведено статистичну обробку, систематизовано та проаналізовано отримані результати наукового пошуку, здійснено їх узагальнення. Особисто написані всі розділи дисертації, визначені основні положення, які винесені на захист. Визначення показників метаболізму сполучної та кісткової тканини, синдрому пероксидації та антиоксидантної системи захисту проведено у співпраці з лабораторією лікувально-діагностичного центру Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського. Висновки та практичні рекомендації сформульовані разом з науковим керівником. Забезпечено їх впровадження в лікувальну практику, результати відображено в опублікованих працях.

Апробація результатів дисертаційного дослідження. Матеріали дисертаційного дослідження, висновки та практичні рекомендації доповідались та обговорювались на: обласному товаристві дерматовенерологів, IX, X, XІ міжнародних медичних конгресах студентів та молодих учених (Тернопіль, 2005, 2006, 2007); підсумковій науково-практичній конференції “Здобутки клінічної і експериментальної медицини” (Тернопіль, 2005); науково-практичних конференціях “Досягнення молодих учених дерматовенерологів” (Київ, 2006, 2007); науково-практичній конференції “Місце мікроелементів в патології шкіри та додатків’’ (Львів, 2006); науково-практичній конференції “Дерматологія в проблемі сімейного лікаря ” (Київ, 2006). Одержано деклараційний патент України на корисну модель – «Спосіб лікування хворих на псоріатичну артропатію» №26389 від 25.09.2007 р.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 14 наукових праць, в тому числі – 4 (3 у моноавторстві) у наукових фахових виданнях, затверджених ВАК України для публікації результатів дисертаційних досліджень і 10 – збірниках наукових заходів різного рівня.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, трьох розділів власних досліджень, аналізу та обговорення одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, додатків (1). Повний обсяг дисертаційної роботи становить 165 сторінок, основний текст викладено на 139 стор. У науковій роботі для пояснення та підтвердження отриманих результатів використано 25 ілюстрацій, 23 таблиці. Список використаних джерел налічує 241 найменування (із них 160 – кирилицею, 81– латиною).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Клінічне обстеження хворих проведено на базі Тернопільського обласного комунального клінічного шкірно-венерологічного диспансеру в період з 2004 по 2007 рр. Групу контролю склали 30 практично здорових осіб (донори) репрезентативного віку. Загальна кількість обстежених хворих на артропатичний псоріаз – 120 осіб.

Комісією з біомедичної етики Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського (протокол №14 від 18.10.2007) встановлено, що дисертаційні дослідження виконані з дотриманням основних положень та норм біоетики.

Діагноз АП верифікували на основі діагностичних критеріїв Інституту ревматології РАМН, 1989 (діагностичні критерії Матієса зі змінами та доповненнями Насонової В.А. та Бадокіна В.В). Оцінку перебігу шкірного синдрому АП здійснювали методом бальної оцінки за допомогою індексу PASI.

Стан мінеральної щільності кісткової тканини вивчали за допомогою двофотонної рентгенівської денситометрії на денситометрі фірми «Lunar Corp».

У кожного хворого визначали й оцінювали наступні біохімічні показники периферійної крові: кальцій, фосфор, рівень лужної фосфатази за допомогою діагностичного тесту «Філісіт діагностика».

Вивчали рівень оксипроліну в сироватці крові методом Y.J. Stegemann у модифiкацiї В. П. Перфiлова та iн. (1974), румалончутливі антитіла – за рівнем іммуноглобулінсинтезуючої активності периферійних лімфоцитів у присутності румалону (Е.В. Бененсон, А.Т. Масаидов, 1992).

Лабораторну оцінку активності запального процесу здійснювали шляхом визначення рівня серомукоїду та С-реактивного білка. С-ре-активний білок визначали візуально (якісно) уніфікованим методом у реакції преципітації в капілярі набором «Сироватка діагностична до С-ре-активного білка суха (Антипротеїн)» РАО «Біопрепарат» (С.-Петербург, Росія). Серомукоїд визначали (візуально – якісно і кількісно) крові уніфікованим методом у реакції нейтралізації стандартним набором «Серомукоїд» РАО «Біопрепарат» (С.-Петербург, Росія).

Стан антиоксидантної системи крові оцінювали за рівнем церулоплазміну в сироватці крові (В. Г. Колб, В. С. Камышников, 1982), активністю супероксиддисмутази (С. Чевари, Й. Чаба, Й. Секей, 1985), активністю каталази (М.А. Королюк і співав., 1988).

Інтенсивність процесів ПОЛ оцінювали за вмістом малонового альдегіду в еритроцитах за методом В.Б. Гаврилова в модифікації Е. Н. Коробойнікової.

Оцінку ендогенної інтоксикації здійснювали шляхом визначення молекул середньої маси (МСМ) та їх фракційного складу за методом Н.І. Габріеляна (1984).

Статистичну обробку отриманих результатів проводили за допомогою комп’ютерної програми «Statistica 6.0» та пакетом статистичних функцій програми «Мicrosoft Ехсеl» на персональному комп’ютері. Результати досліджень обробляли методами варіаційної статистики з використанням дисперсійного аналізу, критеріїв Ст’юдента та U-критерію Манна-Уітні. За вірогідну приймали різницю середніх при р<0,05. Для визначення характеру зв’язків між показниками методами кореляційного аналізу обчислювали коефіцієнт кореляції (r), множинний коефіцієнт кореляції (R²), показник вірогідності коефіцієнта кореляції (р).

Результати роботи та їх обговорення. Для реалізації мети обстежено 120 пацієнтів з артропатичним псоріазом віком від 22 до 79 років та 30 практично здорових осіб, що складали групу контролю. Встановлено переважання випадків захворювання серед пацієнтів чоловічої статі: чоловіки – 75 % (90 осіб), жінки – 25 % (30 осіб). Отримані дані корелюють із даними зарубіжної та вітчизняної літератури, які також підтверджують більшу частоту захворювання в чоловіків. Тривалість псоріазу в обстежених коливалася від 6 місяців до 30 років. Середній вік хворих (49,6±3,29) років, у чоловіків – (46,4±1,69), у жінок – (50,6±2,78) років. Серед обстежених пацієнтів, котрі хворіють на АП, домінували дві вікові групи: 40–49 років та 50–59 років. До їх складу входило відповідно 38 і 32 особи, що склало по 58,3 % від загальної кількості обстежених. Таким чином, пік захворюваності АП припадає на вік 40–50 років, що відповідає даним літератури. Серед обстежених хворих 84 особи (82,4 %) були в працездатному віці, 52 (43,3 %) пацієнти мали групу інвалідності з приводу даної хвороби.

У всіх хворих виявлено шкірні прояви псоріазу. У більшості хворих переважали розповсюджені форми псоріазу: у 78 (65,0 %) – розповсюджений бляшковий псоріаз, у 18 (15,0 %) хворих – псоріатична еритродермія, у 2 (0,02 %) хворих – ексудативно-пустульозний псоріаз.

У 89 (87,3 %) пацієнтів спостерігали зміни за типом псоріатичної оніходистрофії різного ступеню вираженості. Це дозволяє розглядати псоріатичну оніходистрофію як своєрідний маркер ураження опорно-рухового апарату при псоріазі.

У більшості хворих 56 (46,7 %) виявлено ураження суглобів кистей і ступнів – так званий дистальний варіант АП, рідше проксимальний варіант – у 18 (15,0 %), у решти хворих спостерігався проксимально-дистальний варіант 38 (31,7 %) хворих. У 8 обстежених спостерігали ізольоване ураження хребта (6,7 %), у 33 хворих (27,5 %) – поєднане ураження хребта та суглобів, у 7 хворих – (5,8 %) стійкі деформації суглобів у вигляді контрактур і анкілозів.

Під час дослідження та обробки отриманої інформації встановлено, що в більшості пацієнтів переважали зимова ( 42,5 %) та змішана форма перебігу псоріазу (30,8 %), що вказує на певний вплив сезонності на розвиток АП.

При денситометричному обстеженні патологічні зміни МЩКТ були виявлені у 83,3 % хворих АП, а саме остеопенія – у 38 (31,7 %), остеопороз – у 31 (25,8 %), підвищена МЩКТ – у 31 (25,8 %). Нормальна МЩКТ діагностована у 20 (16,7 %) осіб.

Аналіз показників денситограми, які представлені у вигляді абсолютних показників, підтвердив загальну тенденцію, а саме, що остеодефіцит характеризується зниженням сумарної висоти хребців, середньої ширини хребців, сумарної площі хребців (р<0,01). Достовірно зменшується вміст мінералів у кістковій тканині (на 11,6 % у хворих з остеопенією і на 31,7 % у хворих з остеопорозом) та його відношення до середньої ширини хребців (на 10,1 % у хворих з остеопенією і на 25,6 % – з остеопорозом).

З іншого боку, зростання МЩКТ супроводжується тенденцією до зростання морфометричних показників, проте у цих хворих, як і у пацієнтів з остеопорозом, виявлено зниження висоти хребців (13,39±0,15) см (група контролю (14,06±0,11) см). Це говорить про те, що в основі як остеопенічних, так і остеосклеротичних змін хребта лежать патогенетичні механізми, що супроводжуються деструкцією кісткової тканини.

При вивченні впливу таких факторів, як вік, тривалість захворювання, тривалість суглобового синдрому, індекс PASI на стан мінеральної щільності кісткової тканини у хворих на АП встановлено, що значні зміни МЩКТ припадають на період найвищої соціальної активності – вік 35–55 років. Хворі з нормальною МЩКТ та остеопенією були достовірно молодшими за віком (відповідно (39,9±2,3) і (43,7± 2,1) роки, р>0,05) та тривалістю захворювання (відповідно (14,9±2,1) і (13,8±2,9) роки, р>0,05) порівняно з хворими з остеопорозом та підвищеною МЩКТ (відповідно (53,1±2,1) і (46,2±1,2) роки). Аналіз тривалості захворювання виявив аналогічні закономірності – із збільшенням тривалості хвороби констатували більш значні зміни МЩКТ. Тривалість захворювання у пацієнтів з остеопорозом ((22,93±2,8) роки) була достовірно довшою порівняно з іншими групами хворих (р<0,05), в яких достовірних відмінностей по цьому параметру не виявлено, проте у хворих з підвищеною МЩКТ відмічено тенденцію до зростання цього показника. Аналіз тривалості суглобового синдрому виявив наступні особливості: у групах з остеодефіцитом вона була достовірно більшою ніж у хворих з нормальною МЩКТ (р<0,05), зокрема достовірно найвища тривалість суглобового синдрому (6,4±0,9 роки) виявлена у пацієнтів з остеопорозом. Таким чином, тривалість суглобового синдрому є фактором, який істотно підвищує ризик розвитку остеопенії у хворих на АП.

Індекс PASI теж був достовірно вищий у хворих з остеопорозом і підвищеною МЩКТ (відповідно (36,6±1,8) і (41,3±2,1) роки), що підтверджує взаємозв’язок між вираженістю шкірного синдрому та змінами кісткової тканини. У пацієнтів з нормальною МЩКТ індекс PASI був достовірно меншим, ніж у хворих з остеопенією.

Ретельний аналіз різноспрямованих змін МЩКТ у хворих на АП різних вікових груп, дозволив стверджувати, що з прогресуванням захворювання відбувається посилення процесів кісткової резорбції з розвитком остеопорозу, який з прогресуванням недуги трансформується в процеси патологічного ремоделювання кісткової тканини, які в частини хворих (з спонділоартричним варіантом суглобового синдрому) закінчуються розвитком остеосклерозу поперекового відділу хребта.

Оцінка взаємозв’язків статі та показників міцності кістки виявила, що лише у хворих, в яких діагностовано остеопороз, виявлено переважання осіб жіночої статі над чоловічою (43,4±9,0 % проти 20,0±4,2 %), на відміну від інших груп, де це співвідношення було приблизно рівномірним. Це свідчить про те, що ризик виникнення глибокого остеодефіциту при АП вищий у жінок.

Враховуючи, що вагомим чинником резорбції кісткової тканини є наявність постменопаузи, було проаналізовано стан МЩКТ в осіб жіночої статі залежно від стану менструальної функції. У групах, в яких діагностували остеодефіцит, частка пацієнток у постменопаузі перевищувала відповідний показник серед фертильних жінок, і відповідно становила 50,0±14,4 % проти 38,8±10,5 % – у групі з остеопорозом та 25,0±18,5 % проти 16,7±8,8 % – у групі з остеопенією. У групах з нормальною та підвищеною МЩКТ відмічалася протилежна тенденція (відповідно 8,4±8,0 % проти 16,7±8,8 % і 16,6±10,7 % проти 27,8±10,6 %). Встановлено, що загальні закономірності розвитку остеопорозу зберігаються і за умов АП: наявність менопаузи в жінок з АП є фактором, який підвищує ризик виникнення остеодефіциту різного ступеню вираженості, проте невелика кількість пацієнток у кожній групі не дозволяє розглядати цю відмінність на рівні значущої достовірності.

При порівнянні поширеності змін мінеральної щільності кісткової тканини залежно від активності запального процесу констатовано, що у хворих з нормальною МЩКТ та остеопенією запальний процес в суглобах є менш агресивним і характеризується більшою частотою виявлення мінімального ступеня активності запалення (відповідно 26,3±10,1 % і 47,4±11,5 %). Разом з тим, пацієнти з ІІІ рентгенологічною стадією демонстрували і при мінімальній активності різке ослаблення рухової спроможності. Тому порівняння цих параметрів не відповідає реальним клінічним зв’язкам.

Дослідження змін мінеральної щільності кісткової тканини в залежності від рентгенологічної стадії захворювання продемонструвало прогресивне зменшення частоти нормальної МЩКТ (I – 36,6±8,8 %, II – 12,0±3,8 %, ІІІ – 5,8±5,5 % ) із прогресуванням рентгенологічних стадій АП при одночасному збільшенні частоти як вираженого остеодефіциту (у хворих з остеопорозом: I – 26,6±8,1 %, II – 21,3±4,7 %, III – 46,6±12,9 %), так і підвищеної кісткової маси (I – 3,1±3,0 %, II – 34,6±5,5 %, III – 33,3±18,7 %).

При вивченні залежності МЩКТ від ступеню функціональної недостатності суглобів у хворих на АП встановлено, що у пацієнтів, в яких функція суглобів була збережена, найчастіше діагностувалась нормальна МЩКТ та остеопенія (відповідно 40,5±7,6 % і 35,7±7,4 %). У хворих із першим ступенем функціональної недостатності спостерігалося зменшення частоти нормальної МЩКТ (5,5±3,8 %) та зростання остеодефіциту різного ступеню вираженості (остеопороз у 36,1±8,0 % і остеопенія у 30,5±7,7 %). При другому ступеню ФНС спостерігався відсотковий перерозподіл хворих із зміщенням у бік підвищеної кісткової маси та остеопорозу (відповідно 35,7±7,4 % і 33,3±7,3 %).

При встановленні залежності стану МЩКТ від клініко-анатомічного варіанту перебігу виявлено, що ризик розвитку остеодефіцитних станів зростає при проксимально-дистальній (55,2±8,1 %) та дистальній (69,7±6,1 %) формах і є достовірно вищим, ніж при проксимальній (38,8±11,5 %) формі. Поряд із цим при проксимально-дистальній формі відбувається перерозподіл у бік збільшення частоти виявлення остеопорозу (31,6±7,5 %) та підвищеної МЩКТ (31,6±7,5 %). Спонділоартритичний варіант характеризується достовірно вищою частотою виявлення підвищеної МЩКТ (75,0±15,3 %) порівняно з іншими клініко-анатомічними варіантами протікання АП.

Аналіз показників кісткової щільності залежно МЩКТ від суглобових індексів, що відображають важкість АП показав, що у хворих з більш вираженими змінами мінеральної щільності кісткової тканини (остеопорозом та підвищеною МЩКТ) перебіг суглобового синдрому був агресивнішим: у них спостерігали достовірне підвищення больового (відповідно 2,24±0,11 і 2,54±0,09 бали), суглобового (відповідно 2,42± 0,12 і 2,19±0,08 бали), запального індексів (2,12±0,11 і 2,18±0,09 бали) та індексу ранкової скутості хребта (2,28±0,09 і 2,55±0,08 бали) порівняно з пацієнтами, в яких була діагностована остеопенія (відповідно 1,92±0,07, 1,69±0,08, 1,43±0,09, 1,82±0,06 бали) та нормальна МЩКТ (відповідно 1,82±0,12, 1,62± 0,13, 1,21±0,14, 1,68±0,11 бали). Необхідно зазначити, що у хворих з підвищеною МЩКТ больовий індекс та індекс ранкової скутості були достовірно вищими, ніж у хворих з остеопорозом.

Оскільки при ревматоїдних захворюваннях розвиток остеопорозу пов’язують з активністю запального синдрому, ми дослідили залежність між вираженістю остеодефіциту та клініко-лабораторними показниками, що визначають активність суглобового синдрому при АП. Аналіз біохімічних показників кісткового метаболізму дозволив розділити пацієнтів кожної групи на дві підгрупи (залежно від активності суглобового синдрому: а – активна фаза, б – фаза ремісії).

Показники кальцію в усіх групах не виходили за межі норми, що є закономірним, адже рівень кальцію – одна з констант організму, рівень якої підтримується найбільш ретельно. Проте, в усіх групах встановлена загальна тенденція: при загостренні показники кальцію були нижче групи контролю, а зі стиханням запального процесу рівень кальцію підвищувався.

Достовірної різниці між рівнями фосфору крові хворих обстежених нами груп та групою контролю не виявлено (р>0,05), окрім показників групи пацієнтів з остеопорозом: у них у підгрупі з високою активністю запалення рівень фосфору крові достовірно перевищував показники групи контролю (відповідно (1,17±0,08) і (0,97±0,03) ммоль/л, р<0,05), а в підгрупі у фазі ремісії суглобового синдрому, був нижче рівня контрольної групи ((0,79±0,08) ммоль/л). Таким чином, можна стверджувати, що прогресуюче зниження мінеральної щільності кісткової тканини супроводжується зниженням рівня фосфору крові.

Аналіз рівня оксипроліну дозволив зробити висновок, що у хворих з остеопорозом, остеопенією та підвищеною МЩКТ відбувається його зростання, порівняно з групою контролю (29,31±1,46 мкмоль/л), як при загостренні суглобового синдрому (відповідно 39,81±2,14, 42,07±1,29, 58,34±1,62 мкмоль/л), так й у фазі ремісії (відповідно 57,98±2,12, 65,72±1,53, 63,76±1,44 мкмоль/л). Це свідчить за те, що суглобовий синдром при АП супроводжується вираженою резорбцією кісткової тканини. При зниженні активності суглобового синдрому рівень оксипроліну в усіх групах достовірно вищий, порівняно з хворими у фазі загострення АП.

Аналіз показників румалончутивих антитіл показав аналогічну тенденцію, що й при аналізі показників оксипроліну. Це доводить про те, що суглобовий синдром при АП супроводжується деструкцією як кісткової, так і сполучної тканини.

Оцінка активності лужної фосфатази в різних групах хворих, виявила наступні особливості: в групах з остеопорозом, остеопенією та підвищеною МЩКТ загострення суглобового синдрому супроводжувалось тенденцією до підвищення рівня цього показника (відповідно 1,59±0,11, 1,82±0,08, 1,57±0,12 мкмоль/л), порівняно з групою контролю (1,42±0,18 мкмоль/л). Навпаки стихання суглобового синдрому супроводжувалось тенденцією до зниження активності лужної фосфатази порівняно з групою контролю, і достовірним зниженням (р<0,05) порівняно з показниками підгруп пацієнтів, у яких діагностували загострення АП (відповідно 1,05±0,12, 1,16±0,09, 1,19±0,11 мкмоль/л). Зниження активності лужної фосфатази зі стиханням запалення в суглобах, яке свідчить про гальмування процесів кісткоутворення (відповідно зменшується використання кальцію для побудови кістки), ймовірно є одним з компенсаторних механізмів, спрямованих на відновлення рівня кальцію в крові.

З метою виявлення асоціацій між змінами МЩКТ був проведений аналіз показників синдрому ендогенної інтоксикації за умов різних варіантів стану МЩКТ. В усіх групах обстежених спостерігали ознаки активації токсемії. Навіть за умов нормальної кісткової тканини рівень як МСМ₂₅₄, так і рівень МСМ₂₈₀ був збільшений в 1,3 рази. Найвищі показники МСМ₂₅₄ спостерігали у пацієнтів з остеопорозом (508,17±8,79 ум. од.) та підвищеною МЩКТ (488,53±9,87 ум. од). Аналогічні тенденції виявлено і при аналізі вмісту МА у крові обстежуваних.

У хворих на АП виявлена ферментативна недостатність системи антиоксидантного захисту, що проявлялася в зниженні активності супероксидисмутази, підвищенні активності каталази в плазмі крові та компенсаторному підвищенні рівня церулоплазміну. Встановлено позитивну кореляцію між рівнем молекул середньої маси та рівнем каталази (r=+0,57; p<0,05), рівнем церулоплазміну (r=+0,61; p<0,05) та негативну кореляцію між рівнем супероксидисмутази (r= – 0,48; p<0,05).

Беручи до уваги вагоме значення показників ендогенної інтоксикації в розвитку та прогресуванні АП, при проведенні кореляційного показників обміну сполучної тканини та синдрому ендогенної інтоксикації, встановлено кореляцію між рівнем маркерів дегенерації сполучної і кісткової тканини та вираженістю ендогенної інтоксикації (оксипролін, r=+0,56, румалончутливі антитіла, r=+0,41), а також рівнем малонового альдегіду (оксипролін, r=+0,65, румалончутливі антитіла, r=+0,51). Високий рівень кореляції вказує на значну роль синдрому ендогенної інтоксикації як в дегенерації сполучної тканини, так і в патогенезі та клінічних проявах АП.

З метою корекції виявлених змін була застосована диференційована схема лікувальних препаратів з урахуванням активності суглобового синдрому та ступеню порушень кісткового ремоделювання. З цією метою хворі були розподілені наступним чином: перша група (І) – 31 хворий, що отримував традиційну терапію (ТТ); друга група (ІІ) – 48 хворих на АП, яких лікували за розробленими нами методиками (модифікована терапія, МТ), зокрема: ІІа група – 24 особи, в яких традиційну терапію поєднували з застосуванням ензиму «Серти» (модифікована терапія – МТ₁) по 10 мг 3 рази на день всередину протягом 14 днів, з продовженням курсу лікування препаратом по 5 мг 3 рази на день упродовж 14 днів (оцінювали вплив серти на активність суглобового синдрому при АП), ІІб група – 24 особи, комплексна терапія, яка разом з традиційною, включала застосування ензиму серти та антиостеопоротичного препарату, деривату вітаміну D₃, форкалу (модифікована терапія – МТ₂) в дозі 0,5 мкг на добу (оцінювали вплив форкалу на корекцію остеодефіциту); – ІІІ група – контрольна – 30 осіб (практично здорові).

Призначення в доповнення до комплексної терапії АП серти та форкалу всі хворі перенесли добре, в жодному з випадків не було зафіксовано проявів прогресування чи загострення недуги, яке можна було б пов’язати із вживанням даних препаратів.

Хворі І і ІІ груп були однорідні за віком, статтю, тривалістю хвороби, клінічній формі, активності захворювання, рентгенологічній стадії і ступенем функціональної недостатності опорно-рухового апарату, що дає можливість адекватно оцінити ефективність двох видів терапії. Позитивні зміни клінічних показників спостерігалися в усіх групах.

В обох дослідних групах (МТ₁ та МТ₂) після запропонованого лікування спостерігали більш значне зниження суглобового, запального та больового індексів порівняно з хворими, котрі отримували традиційну терапію (р<0,05). При порівнянні ефективності лікування між хворими обох дослідних груп (ІІа і ІІб) достовірної різниці не виявлено, окрім показника ранкової скутості хребта: у групі хворих, котрі отримували форкал (МТ₂) він дорівнював (0,65±0,07 бали), що було на 15,41 % нижче, ніж у групі ІІа (МТ₁), пацієнти якої отримували лише серту.

Також нами було відмічено зменшення середньої тривалості тимчасової втрати працездатності (25,11±1,11 і 24,39±1,30 днів відповідно) та середньої тривалості больового синдрому (11,24±1,09 і 10,58±1,08 днів відповідно) в пацієнтів дослідних груп (ІІа і ІІб) порівняно з пацієнтами основної групи (ТТ) (відповідно 30,21±1,66 і 15,34±1,21 днів, р<0,05). При порівнянні середньої тривалості тимчасової втрати працездатності та середньої тривалості болю в пацієнтів ІІа (МТ₁) та ІІб (МТ₂) груп достовірної різниці не виявлено (р>0,05).

Важливим показником ефективності проведеної медикаментозної терапії АП була тривалість періоду клінічної ремісії. Під час нашого спостереження на протязі року після отриманого традиційного лікування з приводу чергового загострення АП були змушені звернутись 14 пацієнтів, що склало в свою чергу 46,6 %. Серед пацієнтів, котрі поряд з базовою терапією отримували серту, для повторного курсу лікування звернулось 8 осіб, що склало відповідно 36,6 %. З групи ІІб для повторного лікування звернулись 5 хворих, відповідно 21,7 %. Таким чином, використання форкалу з перших днів лікування в комплексній терапії АП у хворих з остеопенічним синдромом дає змогу подовжити стан клінічної ремісії.

Аналіз динаміки клінічних показників через 6 місяців від початку лікування форкалом (кальцітріолом) встановив, що в групі ІІб (МТ₂), порівняно з хворими групи ІІа (МТ₁), достовірно зменшились показники ранкової скутості хребта (відповідно (0,31±0,12) і (1,22±0,07) бали), суглобового (відповідно (0,47±0,12) і (1,27±0,13) бали) та запального індексів (відповідно (0,35±0,11) і (0,97±0,12) бали).

Потрібно зазначити, що в групі хворих, котрі отримували форкал (МТ₂), встановлена також позитивна динаміка індексу PASI – у них спостерігалося його зниження на 60,1 % порівняно з показниками на початку лікування. В групі МТ₁ це зниження становило лише 39,6 %.

Аналізі денситометричних показників після 6 місяців терапії лікування форкалом хворих АП виявив достовірне збільшення показників, що характеризують міцність кісткової тканини: BMD, BMC, BMC/W, Z, T. У пацієнтів, котрі не отримували остеотропної терапії, відзначено зниження мінеральної щільності кісткової тканини.

Оцінка біохімічних показників після місяця лікування МТ₁ засвідчила, що введення додатково до базової терапії серти сприяє більш значному зниженню рівня гострофазових білків (серомукоїду на 50,0 % проти 28,0 % у хворих, лікованих ТТ)) та румалончутивих антитіл (на 31,55 % проти 14,73 %, лікованих ТТ), що в свою чергу сприяє швидшому розрішенню запального процесу.

Аналіз динаміки показників біохімічних маркерів кісткової резорбції в залежності від програм лікування засвідчив, що ТТ не впливає на показники метаболізму сполучної тканини. Встановлено, що застосування активного метаболіту вітаміну D₃ форкалу в дозі 0,5 мкг на добу в хворих на АП з ознаками остеодефіциту відновлює фосфорно-кальцієвий баланс, сприяючи підвищенню рівня кальцію (р<0,05); нормалізує метаболізм кісткової тканини – достовірно (р<0,01) знижуючи початково підвищені показники кісткової резорбції (оксипролін) та відновлює активність лужної фосфатази (р<0,05).

При вивченні динаміки показників системи антиоксидантного захисту в залежності від лікувальних методик встановлено, що під впливом МТ2 порівняно з початковим рівнем відбувається підвищення активності супероксидисмутази (на 65,98 %), зниження активності каталази (на 56,39%), зниження рівня церулоплазміну (на 33,04 %). У хворих, що отримували ТТ та МТ1 виявлено аналогічні тенденції, проте отримані результати були недостовірно значущі. Рівень малонового альдегіду знижувався в усіх групах, проте помітніше – у хворих ІІа (МТ1) і ІІб (МТ2) груп, котрі лікувалися за допомогою запропонованих методик (відповідно на 33,56 % і 50,31 %) і в групі ІІб наближався до такого ж у здорових обстежуваних осіб.

Модифікована терапія з включенням серти та форкалу більш значуще знижує ендогенну інтоксикацію, про що свідчить зниження на 33,01 % рівнів МСМ254 порівняно з хворими І (ТТ) та ІІа (МТ1) груп (відповідно на 10,61 %, 17,38 %) та зниження рівнів МСМ280 (на 34,25 %). Значущих відмінностей рівнів МСМ₂₈₀, порівняно з показниками до лікування, у хворих груп І та ІІа, не виявлено.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне обґрунтування й новий підхід до вирішення наукової задачі, що полягає в підвищенні ефективності лікування хворих на артропатичний псоріаз на основі вивчення клініко-патогенетичних особливостей перебігу цього захворювання шляхом аналізу стану кісткової тканини, маркерів кісткової та хрящової деструкції, стану перекисного окислення ліпідів, антиоксидантної системи крові та використання в комплексній терапії препаратів «Серта» та «Форкал»,