Острая нефропатия, вызванная применением ингибиторов кальцинейрина

Министерство образования Российской Федерации

Пензенский Государственный Университет

Медицинский Институт

Кафедра Терапии

Реферат на тему:

«ОСТРАЯ НЕФРОПАТИЯ, ВЫЗВАННАЯ ПРИМЕНЕНИЕМ ИНГИБИТОРОВ КАЛЬЦИНЕЙРИНА»

Пенза 2010

 

ПЛАН

Введение

1.         Эпидемиология

2.         Этиология

3.         Патогенез

4.         Морфология

5.         Диагностика

6.         Лечение

7.         Прогноз и перспективы

8.         Неотложные мероприятия

Литература

ВВЕДЕНИЕ

Разработка и внедрение в клиническую практику ингибиторов кальцинейрина — циклоспорина, РК506 (такролимуса) — позволило радикально изменить судьбу пациентов — реципиентов органных трансплантатов (почки, сердца, печени), значительно увеличив продолжительность их жизни во многом за счет снижения риска возникновения свойственных другим цитостатикам нежелательных явлений и увеличения приверженности длительному лечению. Кроме того, в течение последних 15 лет значительно расширились показания к назначению ингибиторов кальцинейрина как для лечения системных заболеваний (системной красной волчанки, ревматоидного артрита), так и для лечения хронических заболеваний почек — стероидрезистентной формы болезни с минимальными изменениями у взрослых, первичного фокально-сегментарного гломерулосклероза, волчаночного нефрита.

Селективный механизм действия ингибиторов кальцинейрина, предопределяющий значительно меньший, чем у ранее применявшихся цитостатиков спектр возможных нежелательных явлений, заключается в специфическом и обратимом ингибировании СО- и С1-фаз клеточного цикла иммунокомпетентных Т-лимфоцитов, нарушении их дифференциации и пролиферации с одновременным угнетением синтеза и высвобождения интерлейкина-2. Циклоспорин А формирует комплекс с циклофилином. Этот комплекс подавляет активность кальцинейрина, что приводит к нарушению дефосфорилирования и перемещения в ядро ядерного фактора активированных Т-клеток, усиливающего транскрипцию и продукцию интерлейкина-2 (ИЛ-2) и других цитокинов, стимулирующих рост и пролиферацию Т- и В-клеток. Таким образом, циклоспорин А ингибирует продукцию ИЛ-2, что приводит к нарушению пролиферации и активации лимфоцитов.

Вместе с тем лечение ингибиторами кальцинейрина удается осуществлять далеко не у всех пациентов (даже при наличии абсолютных показаний) в связи с развитием некоторых нежелательных явлений, сопряженных с их использованием, одним из наиболее тяжелых среди которых является нефротоксическое поражение. Неблагоприятные почечные последствия иногда бывают, заметны уже при первой попытке применения циклоспорина или такролимуса и обусловливают отмену или существенное уменьшение дозы этих препаратов как у реципиентов органных трансплантатов, в том числе почечного, так и у пациентов, страдающих хроническими болезнями почек и/или системными заболеваниями.

 

1. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

 

Точная распространенность острой циклоспориновой нефропатии не установлена, однако следует иметь в виду, что ее развитие вероятно у всех больных, которым был впервые назначен циклоспорин. По-видимому, риск острого поражения почек, индуцированного ингибиторами кальцинейрина, несколько меньше у получающих такролимус (РК 506). Частота острой циклоспориновой нефропатии, вероятно, несколько выше в некоторых группах риска.

Более четко охарактеризована эпидемиология хронической нефропатии, связанной с приемом ингибиторов кальцинейрина, далеко не всегда являющейся производной острой нефротоксической реакции на эти препараты. По некоторым данным, признаки почечного повреждения удается выявить при биопсии почти у 70% реципиентов органных трансплантатов, постоянно получающих циклоспорин в течение двух лет. Часть случаев хронической циклоспориновой нефропатии остается вообще не диагностированной в связи с тем, что морфологические ее признаки могут значительно опережать появление клинических, в том числе ухудшение функции почек.

 

2. ЭТИОЛОГИЯ

Несмотря на то, что проявления острой циклоспориновой нефропатии могут быть отмечены очень быстро после начала приема ингибиторов кальцинейрина, индивидуальная, в том числе генетическая, предрасположенность, по-видимому, не играет существенной роли в ее развитии. Вероятность развития нефротоксических эффектов после применения ингибиторов кальцинейрина возрастает по мере увеличения дозы (показано, что для развития хронической циклоспориновой нефропатии доза этого препарата должна составлять не менее 5 мг/кг/сутки), а также при использовании комбинации циклоспорина или такролимуса с сиролимусом или эверолимусом или нестероидными противовоспалительными препаратами.

 

3. ПАТОГЕНЕЗ

Формирование острого почечного поражения, индуцированного ингибиторами кальцинейрина, подразумевает участие нескольких взаимодополняющих механизмов, значение каждого из которых у конкретного пациента может различаться. Общепризнано, что первоочередными мишенями токсического воздействия циклоспорина являются почечное микроциркуляторное русло и структуры тубулоинтерстиция.

Генерализованная вазококонстрикция внутрипочечных артериол — одно из первоочередных и наиболее клинически значимых последствий назначения ингибиторов кальцинейрина. При индуцированном этими препаратами стойком артериолярном вазоспазме неизбежно ишемизируются почечные канальцы: одним из наиболее ярких проявлений их дисфункции является гиперкалиемия. Острая нефропатия характеризуется вазоконстрикцией афферентных и, в меньшей степени, эфферентных артериол, вызванной нарушением баланса синтеза вазоактивных веществ. Значительная роль отводится воздействию ангиотензина II, тромбоксана А₂, эндотелина-1, а также уменьшению действия вазодилататоров — простациклина и N0. Персистирующая констрикция афферентной и эфферентной артериол почечного клубочка обусловливает снижение СКФ, обеднение гломерулярного кровотока всегда приводит к дальнейшему усугублению гипоперфузии почечного тубулоинтерстиция.

Патогенез острой нефропатии, индуцированной ингибиторами кальцинейрина, подразумевает вовлечение гломерулярных эндотелиоцитов с нарушением их функции. Одной из его составляющих является интенсивная эндотелиальная продукция медиаторов вазоконстрикции (эндотелина-1, ангиотензина II), усиливающих вазоспазм, почечное сосудистое сопротивление и тканевую гипоксию. Так, на экспериментальной модели острой циклоспориновой нефропатии было показано, что назначение антагониста эндотелина-1 (босентана) и ингибитора АПФ (периндоприла) приводило к увеличению почечного кровотока и снижению почечного сосудистого сопротивления, исходно неблагоприятно измененных под действием циклоспорина. Антагонист эндотелина-1 и ингибитор АПФ также обусловливали достоверное увеличение диуреза.

Ухудшение внутрипочечной гемодинамики, развивающееся в условиях индуцированной циклоспорином гиперпродукции ангиотензина II и эндотелина1, осуществляемой преимущественно гломерулярными эндотелиоцитами, обусловлено в основном их констрикторным действием на приносящие артериолы почечного клубочка. Продемонстрировано, что под действием циклоспорина экспрессия эндотелина-1 возрастает еще и в эпителиоцитах проксимальных почечных канальцев. Внутрипочечная активация системы эндотелинов наблюдается также и под действием такролимуса, вызывающего генерализованную внутрипочечную вазоконстрикцию и снижение скорости клубочковой фильтрации у спонтанных гипертензивных крыс уже в течение первых двух недель применения. Протективный эффект в отношении провоцируемых циклоспорином и такролимусом нарушений внутрипочечной гемодинамики оказывают антагонисты эндотелина-1.

Ингибиторы кальцинейрина активируют рецепторы не только к представителям семейства эндотелинов, но и к другим медиаторам вазоконстрикции, например аденозину, обусловливающему острый спазм преимущественно выносящей клубочковой артериолы с последующим усугублением внутриклубочковой гипертензии и дальнейшим обеднением тубулоинтерстициального кровотока. Установлено, что при активации циклоспорином почечных аденозиновых рецепторов развиваются расстройства процесса эндотелийзависимой вазодилатации. В свою очередь, индуцированные ингибиторами кальцинейрина негативное влияние аденозина на почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации могут быть существенно уменьшены с помощью его фармакологических антагонистов, в частности метилксантинов (эуфиллина, теофиллина).

Уже при острой циклоспориновой нефропатии ишемическое повреждение почечного тубулоинтерстиция и нарушение функции гломерулярных эндотелиоцитов дополняются повреждающим действием супероксид-иона и перекисей — так называемым оксидантным стрессом. Одновременно возрастает продукция медиаторов фиброгенеза (трансформирующего фактора роста-р - ТСР-р), фибронектина и коллагена I типа, а также медиаторов эндотелий-зависимого звена гемостаза (ингибитора активатора плазминогена типа 1 — РА1-1). Под действием циклоспорина гломерулярные эндотелиоциты начинают продуцировать тромбоксан В2, и именно поэтому развиваются не только персистирующая вазоконстрикция и дисфункция гломерулярных эндотелиоцитов, но и почечная тромботическая микроангиопатия, которая представляет собой самостоятельный механизм генерализованного поражения микроциркуляторного сосудистого русла почек - центрального звена патогенеза острой циклоспориновой нефропатии. Под действием ингибиторов кальцинейрина возможно развитие гемолитико-уремического синдрома с острой почечной недостаточностью.

Расстройство внутрипочечной гемодинамики, провоцируемое ингибиторами кальцинейрина, нарастает также в связи с угнетением эндотелий-зависимых систем вазодилатации. Показано, что усиление продукции супероксидионов гломерулярными эндотелиоцитами, наблюдающееся при назначении циклоспорина, сопровождается снижением активности эндотелиальной МО-синтазы и продукции N0, что приводит к дальнейшему ухудшению внутрипочечной гемодинамики и падению скорости клубочковой фильтрации, частично устраняемым при инфузии экзогенных донаторов N0, например N-нитро-L-аргинин-метилэстера (L-NАМЕ).

Рост системного АД, наблюдающийся при острой циклоспориновой нефропатии, во многом обусловлен нарастающей задержкой натрия и воды, определяющих натрий - объем-зависимый характер артериальной гипертензии. Задержка натрия частично обусловлена нарушением функционирования соответствующих транспортных систем, связанным с ишемическим повреждением канальцевых эпителиоцитоп (этим же обстоятельством объясняется типичный для острой циклоспориновой нефропатии подъем сывороточной концентрации калия). Кроме того, установлено, что под действием циклоспорина может увеличиваться экспрессия рецепторов к альдостерону, а возможно, и синтез этого гормона.

Определенную роль в формировании острого почечного поражения, вызванного ингибиторами кальцинейрина, могут играть провоцируемые этими препаратами обменные нарушения — дислипопротеидемия, гипергликемия, несколько в большей степени присущая такролимусу, гиперурикемия и гипергомоцистеинемия. Избыток мочевой кислоты и ее солей, а также гомоцистеина оказывают непосредственное повреждающее действие на эпителиоциты почечных канальцев.

Таким образом, острая циклоспориновая нефропатия предполагает участие двух взаимно дополняющих механизмов — генерализованного поражения почечного микроциркуляторного русла и повреждения почечных канальцев. При своевременной отмене этих препаратов прогрессирование указанных процессов может быть приостановлено.