Полиморфизм лекарственных веществ. Развитие представлений о полиморфизме лекарственных и биологически активных веществ

2.3 Полиморфизм лекарственных веществ. Развитие представлений о полиморфизме лекарственных и биологически активных веществ.

 Полиморфизм веществ до недавних времен рассматривался химиками как редкая игра природы, не имеющая практического значения. Впервые это явление отметил в 1788 г. немецкий химик М.Г. Клапорт. В 1942 г. было известно более 1200 органических полиморфных соединений, сегодня их насчитывается более 10 000. По мнению американского химика У. Мак-Кроуна, «каждое соединение имеет различные полиморфные модификации и… число модификаций, выявляемых для данного соединения, зависит от времени и средств исследователя». Академик В.И. Вернадский назвал полиморфизм «общим свойством материи».

 Полиморфизм в органической химии является скорее правилом, чем исключением.

 Исследование полиморфизма биологически активных органических соединений и, прежде всего лекарственных веществ, началось в конце 30-х годов прошлого столетия. В 1937 г. был обнаружен полиморфизм сульфаниламида, в 1941 г. выделены и изучены рентгенографически его полиморфные модификации. Первый обзор о фармацевтическом применении полиморфизма был опубликован в 1969 г. В 80-е годы в отдельную область выделилось термодинамическое направление в изучении полиморфизма.

 В настоящее время полиморфизм выявлен у более чем 70 % лекарственных веществ практически всех фармакологических групп. Он оказался чрезвычайно важным фактором, определяющим лечебный эффект фармацевтических субстанций и лекарственных форм, существенно влияющим на параметры их биологической активности.

 Полиморфные изменения лекарственных веществ могут явиться причиной быстрой инактивации препаратов, изменения физических показателей готовых лекарств, химической несовместимости ингредиентов в одной и той же лекарственной форме. Полиморфные модификации ряда широко применяемых лекарственных веществ заметно различаются по химической стабильности, гигроскопичности, прессуемости. В зависимости от типа связей в кристалле, окружающих условий, химической структуры они могут переходить в свои менее активные, стабильные аналоги. Полиморфные превращения наиболее характерны для лекарственных и вспомогательных веществ в суспензиях, мазях, суппозиториях, гранулах, таблетках, капсулах, спансулах, аэрозолях с твердой дисперсной фазой.

 В США тесты на полиморфизм включены в требования FDA для аналитического контроля новых лекарственных средств, утвержден набор методик его выявления и изучения. Фармакопеи ряда стран содержат перечень лекарственных веществ, имеющих полиморфные модификации. 23-я Фармакопея США указывает на наличие полиморфизма для более чем 10 лекарственных веществ, в том числе индометацина, этаминал-натрия, плаквенила, тетракаина гидрохлорида.

2.4 Влияние полиморфизма и псевдополиморфизма на фармакотехнологические и биофармацевтические свойства лекарственных веществ.

Физико-химические свойства кристаллов в конечном итоге обусловливают: прессуемость; сыпучесть; гигроскопичность; химическую стабильность; биодоступность лекарственных веществ. Например, кубические кристаллы парацетамола прессуются лучше, чем игольчатые, что объясняется их легкой перегруппировкой, возникновением лучшего контакта и более прочных связей. Различие в гигроскопичности может быть проиллюстрировано на примере ледокаина и дикаина, для которых потеря в массе при высушивании составляет до 3,5 %, и до 0,5% соответственно. Различие в биодоступности обусловливает биофармацевтическую неэквивалентность химически идентичных лекарственных веществ, с которой связана их терапевтическая (клиническая) неэквивалентность.

 Термин «биологическая доступность» до сих пор не унифицирован и допускает различные толкования, не стандартизирован также метод ее определения. В данном случае под биодоступностью понимается системная биодоступность, определяемая непосредственно по концентрации лекарственного вещества в жидкостях организма.

Скорость растворения аморфной модификации новобиоцин-кислоты в 10 раз выше, чем кристаллической. Соответственно при назначении новобиоцина той и другой формы из расчета 12,5 мг/кг массы в плазме крови определяется только его аморфная модификация. Кристаллическая форма новобиоцина практически не всасывается. Официнальный препарат всасывается значительно менее интенсивно, чем аморфная его форма, являющаяся метастабильной. В водной среде, например в суспензии, аморфная модификация медленно превращается в кристаллическую, что проводит к исчезновению терапевтического эффекта.

 В группе снотворных лекарственных веществ - барбитуратов - также выявлена неэквивалентность как физико-химическая, так и биофармацевтическая. Например, обнаружено влияние кристаллического строения бензонала на характер судорог и продолжительность снотворного эффекта.

 Хлорамфеникола пальмитат имеет 4 полиморфные модификации: 3 кристаллические (А, В, С) и 1 аморфную. Последняя фактически не проявляет биологической активности, так как очень медленно гидролизуется in vivo в свободный хлорамфеникол. Наибольшей активностью из них обладает форма В. Только она обеспечивает надежную и самую значительную концентрацию антибиотика. Открыты также две полиморфные формы метилпреднизолона, обладающие различной растворимостью in vitro и in vivo. Многочисленны примеры влияния псевдополиморфизма на биодоступность лекарственных веществ. Например, безводная форма ампициллина при 37 °С на 20 % более растворима в воде, чем его тригидрат. Поэтому время, необходимое для растворения 50 % безводного ампициллина, значительно меньше. Соответственно, при назначении безводной формы антибиотика в виде пероральных суспензий и капсул отмечается более раннее достижение пика концентрации в плазме крови и более высокое его содержание, чем в случае применения тригидрата. Различной биодоступностью обладают кристаллические полиморфные формы преднизолона. В опытах с деструкцией клеток коры надпочечников при имплантации формы l-фторпреднизолона атрофия коры развивалась в 1,5 раза интенсивнее, чем в случае применения его d-моногидрата. Подобное обстоятельство, несомненно, должно учитываться в клинике. Скорость растворения безводных форм кофеина, теофиллина, глютетимида значительно выше, чем их сольватных форм. И наоборот, сольватные формы фторкортизона и сукцинилфатиазола растворяются легче их несольватных форм. Трибутилацетат гидрокортизона в виде моноэтанолсольвата всасывается в 4 раза быстрее его безводного аналога.

Применяя ту или иную полиморфную форму лекарственного вещества, можно влиять не только на уровень его абсорбции и фармакотерапевтической активности, но и изменять время действия лекарственного вещества.

 В результате реакции с хлоридом цинка осажденный инсулин превращается в труднорастворимый комплекс, который, в зависимости от рН, может быть аморфным или кристаллическим. Аморфный цинк-инсулин действует быстро и непродолжительно, кристаллический всасывается значительно медленнее. Сочетание в инъекции обеих форм обеспечивает сбалансированное поступление гормона в организм, характеризующееся средним значением времени действия аморфной и кристаллической форм.

 Различие в продолжительности местноанестезирующей активности обнаружено у дикаина и ледокаина: 0,3 % раствор ледокаина обеспечивает длительность анестезии не менее 40 мин., а раствор дикаина той же концентрации - не более 15 мин.

Изменяя фармакокинетику лекарственного вещества, полиморфизм может оказывать влияние на его токсичность.

Например, токсичность дикаина в 3 раза превышает токсичность его полиморфной формы. Таким образом, полиморфизм имеет исключительное значение для клинической практики с точки зрения повышения эффективности препаратов, нивелирования их побочных действий, а также сокращения экономических затрат. Выбор на основе биофармацевтических исследований наиболее активных полиморфных модификаций лекарственного вещества позволит снизить дозы применяемых препаратов.