Антиоксидантные ферменты и их активаторы (супероксиддисмутаза (эрисод, орготеин), натрия селенит)

1.3 Антиоксидантные ферменты и их активаторы (супероксиддисмутаза (эрисод, орготеин), натрия селенит)

К настоящему времени создано несколько препаратов на основе антиоксидантного фермента супероксиддисмутазы - эрисод и орготеин. Действие супероксиддисмутазы заключается в превращении супероксиданионрадикала в перекись водорода, а каталаза способствует распаду перекиси водорода до молекул воды. Достоинством данных препаратов является их малая токсичность как эндогенных соединений. К недостаткам относится возможность развития аллергических реакций из-за белковой природы препаратов (требуется введение пробных доз), а также их довольно высокая стоимость. Кроме того, не всегда отмечается выраженная эффективность данных средств вследствие их недостаточной биодоступности, обусловленной большим размером молекулы ферментов. Для увеличения биодоступности и эффективности делаются попытки создать липосомальную лекарственную форму супероксиддисмутазы. Теоретически наиболее оправданным представляется сочетанное применение как супероксиддисмутазы, так и каталазы, поскольку они катализируют последовательно протекающие реакции нейтрализации активных форм кислорода. Основные показания к применению эрисода представлены в таблице 8.

Орготеин (пероксинорм) - является ферментным препаратом животного происхожде-ния. В отличие от эрисода, может вводиться внутримышечно и подкожно, нейтрализуя активные кислородные радикалы в межклеточном пространстве, которые образуются при воспалительных процессах или реакциях под действием ионизирующего облучения. Период полувыведения препарата зависит от пути введения и может варьировать от 0,5 до 6 часов.

Показано, что при введении препарата в пораженные артритическим процессом суставы, в периартикулярных тканях и синовиальной жидкости происходит значительное снижение уровня супероксидных радикалов, продуцируемых фагоцитирующими клетками. Это приводит к уменьшению деполимеризации гиалуроновой кислоты и коллагена, снижению деградации протеингликанов и предотвращению повышения уровня простагландинов. Последний эффект также может быть связан с уменьшением орготеином активации фосфолипазы А₂. Происходит уменьшение боли, восстановление функции у больных с дегенеративными заболеваниями суставов (остеоартрит, ревматоидный артрит, артрозы). При этом показано, что эффекты при внутрисуставном введении орготеина сопоставимы с таковыми при применении глюкокортикоидов (бетаметазона, метилпреднизолона). Впрочем, при лечении ревматоидного артрита, клиническая эффективность орготеина уступает препаратам золота (эффективность соответственно 86% против 52%), однако количество побочных эффектов при применении орготеина значительно меньше.

У пациентов с раком мочевого пузыря орготеин предотвращает или уменьшает побочные эффекты, вызванные облучением. Снижаются боли, дизурия, явления цистита, эпизоды диареи, при этом применение препарата не препятствует реализации противоопухолевого эффекта лучевой терапии.

При болезни Пейрони (хроническое уплотнение соединительной ткани в области полового члена) введение орготеина может уменьшить симптомы болезни. Однако возможные побочные эффекты (болезненность инъекции, гематомы, анафилактические реакции) ограничивают использование препарата по этому показанию.

К рассматриваемой группе препаратов относится также селенит натрия, действие которого связывают с активацией антиоксидантного фермента глутатионпероксидазы, в состав которого входит атом селена, и недостаток которого может привести к снижению активности данного фермента. Глутатионпероксидаза подобно каталазе разрушает перекись водорода до молекул воды. В виде монопрепарата селенит натрия не используется, но входит в состав ряда поливитаминных препаратов, содержащих различные витамины с антиоксидантным действием (таблица 10).

1.4 Блокаторы образования свободных радикалов (аллопуринол (милурит), антигипоксанты

Вторичная антиоксидантная активность характерна для всех антигипоксантов, поскольку эти препараты при гипоксии предотвращают или уменьшают образование свободных радикалов благодаря нормализации функций митохондрий (уменьшается накопление высокоактивных форм кислорода) и энергостабилизирующему действию (предотвращается распад и усиливается ресинтез антиоксидантных ферментов, уменьшается также разрушение фосфолипидов как источников субстратов для перекисного окисления). Во многих ситуациях использование антиоксидантной активности антигипоксантов является более рациональным, чем применение антиоксидантов, поскольку профилактика заболевания (в данном случае предотвращение образования свободных радикалов антигипоксантами) обычно эффективнее его лечения (нейтрализации образовавшихся радикалов антиоксидантами).

Способность предотвращать возникновение свободных радикалов свойственна противоподагрическому препарату аллопуринолу (милуриту). Этот эффект обусловлен ингибированием препаратом ксантиноксидазной реакции, в ходе которой происходит превращение гипоксантина в ксантин и затем в мочевую кислоту и активно образуется супероксиданионрадикал. При этом происходит снижение концентрации мочевой кислоты и ее солей в жидких средах организма и моче, что способствует растворению имеющихся уратных отложений и предотвращает их образование в тканях и почках, уменьшает оксидативное повреждение тканей. Есть данные об эффективности препарата в комплексном лечении острого панкреатита (таблица 11).

Детям до 15 лет назначают внутрь по 10-20 мг на 1 кг массы тела или 100-400 мг в сутки.

У пациентов с нарушением функции почек доза препарата не должна превышать 100 мг.

2. Клиническая фармакология антигипоксантов

Гипоксия представляет собой универсальный патологический процесс, сопровождающий и определяющий развитие самой разнообразной патологии. В наиболее общем виде гипоксию можно определить как несоответствие энергопотребности клетки энергопродукции в системе митохондриального окислительного фосфорилирования. С целью коррекции гипоксических состяний используются антигипоксанты.

2.1 Классификация антигипоксантов

1. Препараты с поливалентным действием

1.1 Производные амидинотиомочевины

1.2 Ингибиторы окисления жирных кислот

2. Сукцинатсодержащие и сукцинат образующие средства: Реамберин, Мексидол (Мексикор), Мафусол, Оксибутират натрия/лития.

3. Естественные компоненты дыхательной цепи: Цитохром С (Цитомак), Убихинон (Убинон, Коэнзим Q10), Идебенон (Нобен).

4. Искусственные редокс-системы: Олифен (Гипоксен).

5. Макроэргические соединения: Креатинфосфат (Неотон), Кислота аденозинтрифосфорная (АТФ).

2.2 Сукцинатсодержащие и сукцинатобразующие средства

Практическое использование в качестве антигипоксантов начали находить препараты, поддерживающие при гипоксии активность сукцинатоксидазного звена. Это ФАД-зависимое звено цикла Кребса, позднее угнетающееся при гипоксии по сравнению с НАД-зависимыми оксидазами, может определенное время подерживать энергопродукцию в клетке при условии наличия в митохондриях субстрата окисления в данном звене - сукцината (янтарной кислоты).

Одним из препаратов, созданных на основе янтарной кислоты является реамберин - 1,5% раствор для инфузий, представляющий собой сбалансированный полиионный раствор с добавлением смешанной натрий N-метилглюкаминовой соли янтарной кислоты (до 15 г/л). Осмолярность этого раствора приближена к осмолярности плазмы человека. Изучение фармакокинетики реамберина показало, что при внутривенном введении в дозе 5 мг/кг максимальный уровень препарата (в пересчете на сукцинат) наблюдается в течение 1-й минуты после введения с последующим быстрым снижением до уровня 9-10 мкг/мл и через 40 минут после введения концентрация в крови возвращается к значениям, близким к фоновым (1-6 мкг/мл), что требует внутривенного капельного введения препарата. Инфузия реамберина сопрвождается повышением рН и буферной емкости крови, а также ощелачиванием мочи. В дополнение к антигипоксантной активности, реамберин обладает дезинтоксикационным и антиоксидантным (за счет активации ферментативного звена антиоксидантной системы) действием.

Побочных эффектов у препарата немного, в основном это кратковременное чувство жара и покраснение верхней части тела. Противопоказан реамберин при индивидуальной непереносимости, состояниях после черепно-мозговых травм, сопровождающихся отеком мозга.

Однако, при применении препаратов, содержащих экзогенный сукцинат необходимо учитывать, что он относительно плохо проникает через биологические мембраны. Более перспективен здесь может быть препарат мексидол - оксиметилэтилпиридина сукцинат - представляющий собой комплекс сукцината с антиоксидантом эмоксипином, обладающим относительно слабой антигипоксической активностью, но облегчающим транспорт сукцината через мембраны. Подобно эмоксипину, мексидол является ингибитором свободнорадикальных процессов, но оказывает более выраженное антигипоксическое действие. Основные фармакологичекие эффекты мексидола можно суммировать следующим образом:

1)   активно реагирует с перекисными радикалами белков и липидов;

2)   оказывает модулирующее действие на некоторые мембрансвязанные ферменты (фосфодиэстеразу, аденилатциклазу), ионые каналы;

3)   обладает гиполипидемическим действием, снижает уровень перекисной модификации липопротеидов, уменьшает вязкость липидного слоя клеточных мембран;

4)   блокирует синтез некоторых простагландинов, тромбоксана и лейкотриенов;

5)   оптимизирует энергосинтезирующие функции митохондрий в условиях гипоксии, улучшает синаптическую передачу;

6)   улучшает реологические свойства крови, подавляет агрегацию тромбоцитов.

7)   Клинические испытания подтвердили эффективность мексидола при расстройствах ишемического генеза: острых нарушениях мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, вегетососудистой дистонии, атеросклеротических нарушениях функций мозга, абстинентном синдроме при алкоголизме и наркоманиях, при других состояниях, сопровождающихся гипоксией тканей. Введение мексидола в комплексную терапию больных невирусными гепатитами позволяет сократить сроки достижения редукции клинической картины заболевания.

При ишемических повреждениях ЦНС мексидол корригирует проявления гипоксического поражения, снижает частоту двигательных расстройств, вегетативных дисфункций, оптимизирует интегративную деятельность мозга и его пластичность.

Применяют мексидол внутримышечно или внутривенно (струйно или капельно). Струйно препарат рекомендуется вводить для купирования абстинентного синдрома, вегетативных и симпато-адреналовых пароксизмов, а капельно при острых нарушениях мозгового кровообращения. Основные показания к назначению и схемы применения препарата приведены в таблице 2.

Продолжительность приема и выбор индивидуальной дозы зависят от тяжести состояния больного и эффективности приема препарата. Максимальная суточная доза не должна превышать 800 мг. Обычно мексидол хорошо переносится. У некоторых больных возможно появление тошноты и сухости во рту (табл.13). Противопоказан препарат при выраженных нарушениях функции печени и почек, аллергии к пиридоксину.

Со способностью превращаться в сукцинат в цикле Робертса (g-аминобутиратном шунте) связано, очевидно, и противогипоксическое действие оксибутирата натрия/лития, хотя оно и не очень выражено. Трансаминирование ГАМК с альфа-кетоглутаровой кислотой является основным путем метаболической деградации ГАМК. Образующийся по ходу нейрохимической реакции полуальдегид янтарной кислоты с помощью семиальдегиддегидрогеназы при участии NAD окисляется в мозговой ткани в янтарную кислоту, которая включается в ЦТК. Такое дополнительное действие весьма полезно при использовании оксибутирата натрия в качестве общего анестетика. В условиях тяжелой циркуляторной гипоксии оксибутират в очень короткие сроки успевает запустить не только клеточные адаптационные механизмы, но и подкрепить их перестройкой энергетического обмена в жизненно важных органах. Поэтому не стоит ожидать сколько-нибудь заметного эффекта от введения малых доз анестетика. Средние дозы для натриевой соли оксибутирата составляют 70-120 мг/кг (до 250 мг/кг, в этом случае антигипоксическое действие будет выражено максимально), для литиевой соли - 10-15 мг/кг 1-2 раза в сутки. Действие предварительно введенного оксибутирата предотвращает, во-первых, активацию перекисного окисления липидов в нервной системе и миокарде, а во-вторых, предупреждает развитие их повреждения при интенсивном эмоционально-болевом стрессе.

Кроме того, благоприятное действие оксибутирата натрия при гипоксии обусловлено тем, что он активирует энергетически более выгодный пентозный путь обмена глюкозы с ориентацией его на путь прямого окисления и образования пентоз, входящих в состав АТФ. Помимо этого, активация пентозного пути окисления глюкозы создает повышенный уровень НАДФЧН, как необходимого кофактора синтеза гормонов, что особенно важно для функционирования надпочечников. Изменение гормонального фона при введении препарата сопровождается повышением в крови содержания глюкозы, которая дает максимальный выход АТФ на единицу использованного кислорода и способна поддерживать продукцию энергии в условиях недостатка кислорода. Оксибутират лития дополнительно способен подавлять тиреоидную активность.

Натрия оксибутират нивелирует изменения в кислотно-щелочном равновесии, снижает количество недоокисленных продуктов в крови, улучшает микроциркуляцию, усоряет скорость кровотока по капиллярам, артериолам и венулам, ликвидирует явления стаза в капиллярах.

Мононаркоз оксибутиратом натрия представляет собой минимально токсичный вид общей анестезии и поэтому имеет наибольшую ценность у больных в состоянии гипоксии различной этиологии (тяжелая острая легочная недостаточность, кровопотеря, гипоксические и токсические повреждения миокарда), показан у пациентов с различными вариантами эндогенной интоксикации (в состоянии оксидативного стресса) (септические процессы, разлитой перитонит, печеночная и почечная недостаточность).

Использование оксибутирата лития при операциях на легких сопровождается более гладким течением послеоперационного течения, смягчением лихорадочных реакций, уменьшением потребности в обезболивающих средствах. Отмечается оптимизация функции дыхания и менее выраженная гипоксемия, стабильность показателей кровообращения и ритма сердца, ускоренное восстановление уровня сывороточных трасаминаз и содержания лимфоцитов периферической крови. Натрия оксибутират вызывает перераспределение электоролитов (Na+ и K+) между жидкостями организма, увеличивая концентрацию K+ в клетках некоторых органов (мозг, сердце, скелетные мышцы) с развитием умеренной гипокалиемии и гипернатриемии.

Побочные эффекты при применении препаратов редки, в основном при внутривенном введении (двигательное возбуждение, судорожные подергивания конечностей, рвота) (табл. 13). Эти неблагоприятные явления при применении оксибутирата могут быть предупреждены во время премедикации метоклопрамидом или купированы дипразином.

С обменом сукцината частично связан также противогипоксический эффект препарата мафусол (1 л водного раствора для инфузий содержит NaCl - 6.0, KCl - 0.3, MgCl - 0.12 и натрия фумарата 14.0). Мафусол содержит один из компонентов цикла Кребса - фумарат, хорошо проникающий через мембраны и легко утилизируемый в митохондриях. При наиболее жесткой гипоксии происходит обращение терминальных реакций цикла Кребса, то есть они начинают протекать в обратном направлении, и фумарат превращается в сукцинат с накоплением последнего. При этом обеспечивается сопряженная регенерация окисленного НАД из его восстановленной при гипоксии формы, и, следовательно, возможность энергопродукции в НАД-зависимом звене митохондриального окисления. При уменьшении глубины гипоксии направление терминальных реакций цикла Кребса меняется на обычное, при этом накопившийся сукцинат активно окисляется в качестве эффективного источника энергии. В этих условиях и фумарат преимущественно окисляется после превращения в малат.

Антигипоксическое действие мафусола при различных критических состояниях (кровопотеря, шок, травма, интоксикация, острые нарушения мозгового кровообращения по ишемическому и геморрагическому типу) подтверждено в ходе клинических испытаний. Мафусол вводится внутривенно и внутриартериально; вначале вводят струйно, а при нормализации гемодинамических показателей - капельно; дозы и скорость введения выбирают в соответствии с показаниями и состоянием больного. При состоянии средней тяжести вводят 2-3 литра, при тяжелом состоянии препарат комбинируют с кровью или коллоидными кровезаменителями, при этом доза мафусола должна быть не менее 1 литра. В качестве компонента перфузионной смеси для заполнения контура аппарата искусственного кровообращения при кардиохирургических операциях у взрослых и детей мафусол может составлять до 50-70%. В случаях кровопотери, не превышающей 15% ОЦК у взрослых и детей, может быть использован в качестве единственной инфузионной среды. Мафусол можно применять вместо других солевых инфузионных растворов.

Другим фумаратсодержащим антигипоксантом является полиоксифумарин (ПОФ), представляющий собой коллоидный раствор для внутривенного введения, содержащий 1,5% полиэтиленгликоль с молекулярной массой 17000-26000 дальтон с добавлением хлорида натрия (6 г/л) и магния (0,12 г/л), иодид калия (0,5 г/л), а также фумарат натрия (14 г/л). Солевой компонент кровезаменителя полностью метаболизируются, в то время как коллоидная основа (полиэтиленгликоль-20000) не метаболизируется. После однократной инфузии препарата 80-85% полимера выводится из кровеносного русла в первые сутки через почки, а полное выведение коллоидного компонента происходит к 5-7 суткам. Многократное введение полиоксифумарина не приводит к накоплению полиэтиленгликоля-20000 в органах и тканях, и организм освобождается от него к 8-14 суткам.

Введение полиоксифумарина приводит не только к постинфузионная гемодилюция, в результате которой уменьшается вязкость крови и улучшаются ее реологические свойства, но и повышается диурез и проявляется дезинтоксикационное действие. Входящий в состав фумарат натрия оказывает антигипоксическое действие (см. выше). Некоторые показания к применению полиоксифумарина представлены в таблице 5.

Кроме того, ПОФ используется в качестве компонента перфузионной среды для первичного заполнения контура аппарата ИК (150-400 мл, что составляет 11%-30% объема) при операциях коррекции врожденных и приобретенных пороков сердца в условиях искусственного кровообращения. При этом включение полиоксифумарина в состав перфузата положительно влияет на стабильность гемодинамики в постперфузионном периоде, снижает потребность в инотропной поддержке. Конфумин - 15% раствор фумарата натрия для инфузий, обладающий заметным антигипоксическим действием. Обладает определенным кардиотоническим и кардиопротекторным действием. Используется при различных гипоксических состояниях, в том числе в тех случаях, когда противопоказано введение больших объемов жидкости и другие инфузионные препараты с антигипоксическим действием не могут быть использованы (табл. 6).

Похожие работы

Литература - Фармакология (справочник)

Скачать

136859

0

0

Бензоклидина гидрохлорид (оксилидин) Бенактизин (амизил) -пр. дифенилметана Темпидин - в составе темпалгина ------------------------------------------------------------------------------ СЕДАТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ(I.) ПРЕПАРАТЫ БРОМА (в микстурах): Натрия бромид Калия бромид Бромкамфора Бромизовал (бромурал)(II.) РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ: Валерианы ...

Фармакология

Скачать

233822

25

0

... кальция в почках ). Витамин В3 - транспорт кальция из кишечника в кость (оссификация кости ). Кальцитонин - поступление кальция из крови в кость. ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Общая фармакология Поляризация цитоплазматической мембраны зависит от работы калий-натриевого насосов, которые страдают при ишемии - аритмии. Автоматизм Частота может быть изменена при : 1) ...

Изучение влияния селенсодержащих соединений на системную гемодинамику и мозговой кровоток

Скачать

191864

47

8

... на мозговой кровоток, динамику развития постишемических феноменов и психоневрологический статус остаётся неизученным. Указанные обстоятельства и послужили основанием для сравнительного изучения влияния селенита натрия и селенита цинка на системную гемодинамику и мозговой кровоток в условиях нормы и при патологических состояниях. ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ   2.1 Изучение острой ...

Ноотропные и нормотимические препараты

Скачать

106341

5

12

... затрагивают большинство биологических и нейромедиаторных систем организма, что требует повышенной ответственности и внимания врача, рекомендующего их длительный прием. На клиническом уровне все нормотимические препараты, помимо способности нивелировать аффективные циркулярные колебания, обладают отчетливым антиманиакальным эффектом. Антидепрессивное действие при лечебном и, в меньшей степени, ...