Фармакология действия на почки диуретических веществ

Реферат

на тему:

«Фармакология действия на почки диуретических веществ»

План

1.  Антагонисты альдостерона

2.  Триамтерен и амилорид

3.  Другие диутетики

4.  Препараты из растений

Литература

1. Антагонисты, альдостерона

Альдостерон является генетическим индуктором, который, проникая в ядра клеток, усиливает синтез РНК, ответственных за образование переносчика, участвующего в транспорте натрия через апикальную мембрану. Этим объясняется латентный период, необходимый для развития действия альдостерона. Актиномицин О предотвращает влияние альдостерона на транспорт натрия. Калийуретическое действие альдостерона является самостоятельным, не связанным с биосинтезом белка. Усиленное поступление натрия через апикальную мембрану в цитоплазму стимулирует АТФазу базальной мембраны, усиливая транспорт натрия, что в свою очередь отражается на клеточном метаболизме.

Исходя из того что при ряде отечных состояний повышена секреция альдостерона, предприняли попытку применить в качестве диуретиков ингибиторы биосинтеза этого гормона, но они не нашли практического применения из-за отсутствия строгой специфичности. Антагонисты альдостерона, обладающие конкурентным действием на уровне почки по типу антиметаболитов, используются широко.

В 1957 г. было показано, что некоторые стероидные лактоны, так называемые спиролактоны, имеющие в положении С-17 остаток пропионовой кислоты, являются антагонистами альдостерона и дезоксикортикостерона в отношении влияния на почки. Авторы вводили эти препараты адреналэктомированным крысам, получавшим одновременно альдостерон, и установили, что резко сниженный под влиянием альдостерона коэффициент натрий / калий в моче заметно повышается в зависимости от дозы вводимого спиролактона. Впоследствии было синтезировано ацетилтиопроизводное одного из этих соединений – спиронолактон, которое чаще других применяется в практике. Эти соединения благодаря химической близости конкурируют с минералокортикоидами за связь с рецептором клетки; причем на одну молекулу альдостерона нужно 2000 – 10000 молекул антагониста (Rorive, 1973). Спиролактоны не проявляют своего действия при отсутствии минералокортикоидов, например у адреналэктомированных животных или у больных аддисоновой болезнью, не получающих заместительной терапии, т.е. не обладают самостоятельным действием на почки, в том числе не изменяют фильтрацию и почечный кровоток.

Предполагается, что спиролактоны связываются в ядрах клеток с особыми рецепторными белками, которые имеют сродство к альдостерону, но не к другим стероидным соединениям, например половым гормонам (Розен В.Б. и др., 1971). Не исключено, что спиронолактон конкурирует с альдостероном уже на этом этапе фиксации гормона в ядре. В результате блокады действия альдостерона резко снижается поступление натрия в клетку, и его транспорт с помощью натрий-калиевого насоса снижается. Вместе с этим уменьшается и перенос калия в обратном направлении.

Не исключено также, что в действии антиальдостероновых препаратов есть и другие стороны. Кроме того, на изолированной коже лягушки спиронолактон не только предотвращает действие альдостерона, но и угнетает транспорт натрия при отсутствии альдостерона в растворе (Наточин Ю.В., 1973).

Помимо широко применяемого спиронолактона, в последнее время в качестве антагониста альдостерона испытывали канреневую кислоту, которая применяется в меньших дозах и, кроме того, соли ее обладают некоторым кардиотоническим и антиаритмическим действием (Rorive, 1973).

2. Триамтерен и амилорид

В начале 60-х годов появился новый диуретик – производное птеридина – триамтерен. Особенностью его действия явился натрийуретический эффект при отсутствии влияния на калийурез. Клиническое испытание препарата показало, что триамтерен способен даже уменьшать калийурез, вызываемый другими диуретиками, например тиазидами (Сидоренко Б.А., 1966, и др.). Эта особенность дала повод вначале считать триамтерен антагонистом альдостерона. Однако вскоре выяснилось, что это не так, поскольку: а) триамтерен сохраняет свой эффект на адреналэктомированных животных; б) он действует только в почках и не изменяет, например, соотношение натрия и калия в слюне, что характерно для альдостерона; в) при его комбинации со спиронолакто-ном наблюдается добавочный эффект. В связи с этим считается, что триамтерен обладает самостоятельным действием, которое заключается в понижений натриевой проницаемости апикальной мембраны, вследствие чего концентрация натрия в клетке падает и активный транспорт подавляется. Это в свою очередь уменьшает поступление калия через базальную мембрану и его секрецию в мочу.

Сходным с триамтереном действием обладает амилорид – производное пиразина с гуанидиновым заместителем. Он обладает еще более выраженными «калийсберегающими» свойствами. На мочевом пузыре земноводных вскоре после воздействия амилоридом на слизистую поверхность начинается угнетение транспорта натрия и снижение его содержания в ткани пузыря. Однако при воздействии на серозную поверхность эффекта не было. Следовательно, амилорид блокирует проницаемость мукозной поверхности (аналогичной апикальной мембране в почках), т.е. пассивный ток натрия. Кроме того, при угнетении натриевого насоса на базальной мембране содержание натрия в клетке было бы повышено. Амфотерицин В, относящийся к группе полиеновых антибиотиков, при воздействии на слизистую поверхность немедленно прекращает действие амилорида. Этот антибиотик неспецифически увеличивает проницаемость эпителия для многих веществ. В связи с этим было высказано предположение, что механизм действия обоих веществ различен, и амилорид, вероятно, блокирует натриевый переносчик на апикальной мембране, хотя возможны и другие пути, например уменьшение проницаемости натриевых каналов вследствие конформации мембранных белков. По всей вероятности, в механизме блокады натриевой проницаемости апикальной мембраны амилоридом принимают участие ионы кальция, так как при их отсутствии амилорид не оказывал влияния на транспорт натрия через кожу лягушки. Предполагается, что амилорид, взаимодействуя с кальцием и мембранным белком, закрывает натриевые каналы.

Данные, полученные на мочевом пузыре, были подтверждены результатами исследований, проведенных на коже лягушки (Dorge, Nagel, 1970; Salako, Smith, 1970). Амилорид не изменял короткозамкнутый ток с внутренней поверхности кожи, но снижал его при воздействии с наружной стороны. При этом потребление кислорода не изменялось. Амилорид мешал усилению короткозамкнутого тока вазопресиином, теофиллином и цАМФ. Для того чтобы усилить транспорт натрия на фоне амилорида, требовалось повысить концентрации этих веществ.

В исследованиях по влиянию амилорида на перенос натрия через мембрану эритроцитов были получены противоречивые результаты: ингибирование активного транспорта, т.е. выхода натрия из эритроцитов и отсутствие влияния на пассивный вход, т.е. на проницаемость мембраны (Wessels, 1969) и, наоборот, резкое снижение входа и отсутствие влияния на выход натрия (Aceves, Cereijido, 1973). Имеются данные о способности амилорида при введении крысам угнетать Na, К-АТФазу, а также Мg-АТФазу плазматических мембран гомогената почек, но не обнаружено зависимости между этим эффектом и угнетением реабсорбции натрия (Ebel еt аl., 1972). На изолированных отрезках канальцев почек кроликов было показано, что амилорид (10~⁵ М) при введении в просвет собирательных трубок угнетает в корковом отделе активный транспорт натрия из мочи в интерстиций и секрецию калия в обратном направлении. При добавлении в среду даже большей концентрации (10~⁴ М) эффект отсутствует (Stoner еt аl., 1974). Не оказывает влияния амилорид и при введении в восходящее колено петли (толстый отдел), где происходит активный транспорт хлора. Авторы считают, что препарат угнетает перенос натрия и калия в корковых отделах собирательных трубок. Уменьшение секреции калия в мочу объясняется созданием неблагоприятного электрохимического градиента, так как амилорид, уменьшая натриевую проницаемость перитубулярной мембраны, резко снижает трансэпителиальную разность потенциалов в дистальных отделах канальцев, что было недавно подтверждено при исследованиях на крысах с помощью микропункционного метода (Barrat, 1976).

В последние годы появились сообщения о возможном влиянии амилорида на транспорт натрия в проксимальном отделе нефрона. Так, при микроперфузии проксимальных отделов канальцев крыс внутривенное введение животным амилорида не изменяло реабсорбцию, но несколько снижало диффузию натрия по межклеточным промежуткам. Если же амилорид в концентрации 10~⁴ М добавляли к перфузируемой жидкости, т.е., он действовал на апикальную мембрану, то угнеталась реабсорбция натрия и воды через клетку и, кроме того, снижалась диффузия натрия подобно тому, когда препарат вводили в кровь (Carrasque еt аl., 1974; Wilczewski еt аl., 1974). Однако отсюда не вытекает, что в обычных условиях действие амилорида распространяется на проксимальный отдел нефрона, так как чувствительность его оказалась много ниже, и для получения равного эффекта концентрация амилорида в этом отделе должна быть в сотни раз больше, чем в дистальном отделе (Meng, 1975).

Большой интерес представляет возможная связь между химическим строением и действием этой группы диуретиков. Амилорид состоит из пиразинового ядра с гуанидином. Диаминохлорпиразинкарбоновая кислота (без гуанидина) не изменяет проницаемость для натрия, а гуанидин снижает ее лишь при увеличении концентрации в 1000 раз. Значит, важна целая молекула (Bentley, 1970). Конечно, привлекательно использовать сходство электронной структуры иона гуанидиния и гидратированного иона натрия. Вследствие этого гуанидиновая группа, возможно, входит вместо натрия в соответствующий канал и блокирует его подобно тому, как это предложено (Ходоров Б.И., 1969) для объяснения действия тетродотоксина, также содержащего гуанидино-вую группу. Однако против этого предположения говорит неспособность тетродотоксина блокировать проницаемость стенки мочевого пузыря для натрия (Веntlеу, 1968), что существенно отличает апикальную мембрану клеток эпителия почек (и аналогичных тканей) от нервных мембран (Наточин Ю.В., 1970). Интересно, что метилгуанидин усиливает натрийурез и диурез у крыс, причем эффект нарастает с увеличением дозы. Гуанидин или гуанидин-янтарная кислота не проявляют действия (Henneman еt аl., 1972). Однако характер действия метилгуанидина значительно отличается от такового амилорида: оно наступает позже (максимум – через 90 мин) наряду с натрийурезом усиливает и калийурез, не проявляется на коже лягушки. Все это затрудняет оценку значения гуанидиновой структуры.

Отметим, что триамтерен, который тоже блокирует проницаемость апикальной мембраны для натрия, не имеет гуанидинового остатка, а разрыв пиримидинового кольца мало вероятен. Скорее амилорид может оказаться близким к птеридинам, если появится связь между аминогруппой при кольце и углеродом гуанидиновой группы. Возможно, птеридиновая структура создает комплементарность к определенным участкам белка-переносчика или белков мембраны.

При изучении действия амилорида и его производных на коже лягушки и фосфолипидных мембранах выяснилось (Веnos еt аl., 1976), что активность амилорида связана с его зарядом. Замена аминогруппы, находящейся рядом с хлором, резко снижает эффект, а замена хлора отражается на проявлении действия гораздо меньше. Изменения в гуанидиновом остатке оказывают влияние в зависимости от ориентации аминогруппы, несущей положительный заряд. Например, при замене гуанидина на С(NН2) 2СNНNН₂ эффект сохраняется полностью. Это подтверждает предположение о том, что гуанидиновый остаток не имеет решающего значения для действия амилорида.

В заключение отметим, что вместе со свойством уменьшать транспорт натрия важной особенностью рассматриваемых диуретиков, особенно амилорида, является, помимо снижения калийуреза, уменьшение секреции водородных ионов.