Синаптические механизмы действия пептидов могут выражаться в нейромедиаторной или нейромодуляторной функции

1. Синаптические механизмы действия пептидов могут выражаться в нейромедиаторной или нейромодуляторной функции.

Нейромедиатор (пейротрансмиттер) - вещество, которое высвобождается из пресинаптической терминали и действует на следующую - постсинаптическую мембрану, т.е. выполняет передаточную функцию. Установлено, что некоторые пептиды выполняют эту функцию через пептидергические рецепторы, имеющиеся на нейронах (их телах или терминалях). Так, гипоталамический релизинг-гормон лютеинизирующего гормона (люлиберин) в синаптических ганглиях лягушки выделяется при стимуляции нерва посредством кальций-зависимого процесса и вызывает поздний медленный возбуждающий постсинаптический потенциал.

В отличие от «классических» нейротрансмиттеров (норадреналина, допамина, серотонина, ацетилхолина), пептиды, выполняющие передаточную функцию, характеризуются высокой аффинностью рецепторов (что может обеспечить более дистантное действие) и продолжительным (десятки секунд) действием в связи с отсутствием ферментных систем инактивации и обратного депонирования.

Нейромодулятор, в отличие от нейротрансмиттера, не вызывает самостоятельного физиологического эффекта в постсинаптической мембране, но модифицирует реакцию клетки на нейромедиатор. Таким образом, нейромодуляция - не передаточная, а регуляторная функция, которая может осуществляться как на пост-, так и на пресинаптическом уровне.

Виды нейромодуляции:

1)  контроль выделения нейротрансмиттера из терминалей;

2)  регуляция кругооборота нейротрансмиттера;

3)  модификация эффекта «классического» нейротрансмиттера.

2. Внесинаптическое действие пептидов реализуется несколькими путями.

А. Паракринное действие (паракриния) - осуществляется в зонах межклеточного контакта. Например, соматостатин, выделяемый А-клетками островковой ткани поджелудочной железы, выполняет паракринную функцию в контроле секреции инсулина и глюкагона {3- и ос-клетками соответственно, а кальцитонин - в контроле секреции йодсодержащих гормонов щитовидной железой.

Б. Нейроэндокринное действие - осуществляется через выделение пептида в кровяное русло и его влияние на клетку-эффектор. Примерами могут служить соматостатин и другие гипоталамические факторы, выделяемые в медиальной эминенции из некоторых терминалей в портальный кровоток и контролирующие секрецию гипофизарных гормонов.

В. Эндокринное действие. В данном случае пептиды выделяются в общий кровоток и действуют как дистантные регуляторы. Этот механизм включает компоненты, обязательные для «классических» эндокринных функций, - транспортные белки и рецепторы клеток-мишеней. Так установлено, что в качестве переносчиков-стабилизаторов используются: нейрофизины - для вазопрессина и окситоцина, некоторые альбумины и глобулины плазмы - для холецистокинина и гастрина. Что касается рецепции, то существование обособленных рецепторов установлено для опиоидных пептидов, вазопрессина, ВИЛ. В качестве вторичных мессенджеров могут использоваться циклические нуклеотиды, продукты гидролиза фосфоинозитидов, кальций и кальмодулин с последующей активацией протеинкиназы и контролем фосфорилирования белков-регуляторов трансляции и транскрипции. Кроме того, описан механизм интернализации, когда регуляторный пептид вместе с рецептором проникает в клетку посредством механизма, близкого к пиноцитозу, и происходит передача сигнала в геном нейрона.

Для регуляторных пептидов характерно образование сложных цепей или каскадов в результате того, что образующиеся из основного пептида метаболиты тоже функционально активны. Этим объясняют длительность эффектов короткоживущих пептидов.

Функции регуляторных пептидов:

1. Боль. Целый ряд пептидов влияет на формирование боли как сложного психофизиологического состояния организма, включающего само болевое ощущение, а также эмоциональные, волевые, двигательные и вегетативные компоненты. При этом пептиды включены как в ноцицептивную, так и в антиноцицептивную систему. Так, вещество Р, соматостатин, ВИП, холецистокинин и ангиотензин обнаружены в первичных сенсорных нейронах, причем вещество Р является нейротрансмиттером, выделяемым определенными классами афферентных нейронов. В то же время, энкефалины, вазопрессин, ангиотензин и родственные опиоидные пептиды обнаружены в нисходящем супраспинальном пути, идущем к задним рогам спинного мозга и оказывающем тормозное действие на ноцицептивные пути (анальгетический эффект).

2. Память, обучение, поведение. Получены данные о том, что фрагменты АКТГ (АКТГ 4-7 и АКТГ 4-10), лишенные гормональных эффектов, и сс-меланостимулирующий гормон улучшают кратковременную память, а вазопрессин вовлечен в формирование долговременной памяти. Введение в мозговые желудочки антител к вазопрессину в течение часа после сеанса обучения вызывает забывание. Кроме того, АКТГ 4-10 улучшает внимание.

Установлено влияние ряда пептидов на пищевое поведение. Примерами могут служить усиление пищевой мотивации под действием опиоидных пептидов и ослабление - под действием холецистокинина, кальцитонина и кортиколиберина.

Опиоидные пептиды оказывают значительное влияние на эмоциональные реакции, являясь эндогенными эйфоригенами.

ВИП оказывает снотворное, гипотензивное и бронхолитическое действие. Тиреолиберин дает психотонизирующий эффект. Люлиберин, кроме выполнения командной функции (стимуляция гонадотропов передней доли гипофиза), регулирует половое и родительское поведение.

3. Вегетативные функции. Целый ряд пептидов участвует в контроле уровня артериального давления. Это ренин-ангиотензиновая система, все компоненты которой присутствуют в мозге, опиоидные пептиды, ВИП, кальцитонин, атриопептид, обладающие сильным натрийуретическим эффектом.

Описаны изменения терморегуляции под действием некоторых пептидов. Так, внутрицентральное введение тиреолиберина и Р-эндорфина вызывает гипертермию, в то время как введение АКТГ и ос-МСГ - гипотермию.

4. Стресс. Заслуживает большого внимания тот факт, что ряд нейропептидов (опиоидные пептиды, пролактин, пептиды эпифиза) относят к антистрессорной системе, поскольку они ограничивают развитие стрессорных реакций. Так, в экспериментах с различными моделями показано, что опиоидные пептиды ограничивают активацию симпатического отдела нервной системы и всех звеньев гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, предупреждая истощение этих систем, а также нежелательные последствия избытка глюкокортикоидов (угнетение воспалительной реакции и тимико-лимфатической системы, появление язв желудочно-кишечного тракта и др.)- Антигипоталамические факторы эпифиза тормозят образование либеринов и секрецию гормонов передней доли гипофиза. Снижение активации гипоталамуса ограничивает гиперсекрецию вазопрессина, оказывающего повреждающее действие на миокард.

5. Влияние на иммунную систему. Установлены двусторонние связи между системой регуляторных пептидов и иммунной системой. С одной стороны, в настоящее время достаточно изучена способность многих пептидов модулировать иммунные ответы. Известны супрессия синтеза иммуноглобулинов под действием (З-эндорфина, энкефалинов, АКТГ и кортизола; угнетение секреции интерлейкина-1 (ИЛ-1) и развитие лихорадки под влиянием а-меланоцитстимулирующего гормона. Установлено, что вазоактивный интестинальный пептид (ВИЛ) тормозит все функции лимфоцитов и их выход из лимфоузлов, что расценивается как новая форма иммуномодуляции. В то же время, целый ряд пептидов оказывает стимулирующее действие на иммунную систему, вызывая увеличение синтеза иммуноглобулинов и у-интерферона (|3-эндорфин, тиреотропный гормон), усиление активности естественных клеток-киллеров (Р-эндорфин, энкефалины), увеличение пролиферации лимфоцитов и выделение лимфокинов (субстанция Р, пролактин, гормон роста), повышение продукции супероксидных анионов (гормон роста). Описаны рецепторы лимфоцитов к ряду гормонов.

С другой стороны, иммуномедиаторы влияют на обмен и выделение гипоталамических нейротрансмиттеров и рилизинг-гормонов. Так, регуляторный лейкопептид ИЛ-1 способен проникать в мозг через участки повышенной проницаемости гемато-энцефалического барьера и стимулировать секрецию кортикотропин-рилизинг-гормона (в присутствии простагландина) с последующей стимуляцией выделения АКТГ и кортизола, которые тормозят образование ИЛ-1 и иммунный ответ.

Одновременно, через выделение соматостатина, ИЛ-1 угнетает секрецию ТТГ и гормона роста. Таким образом, иммунопептид выполняет роль триггера, который, замыкая механизм обратной связи, предупреждает избыточность иммунного ответа.

Согласно современным представлениям, полный регуляторный круг между нейроэндокринными и иммунными механизмами включает также пептиды, общие для обеих систем. В частности, показана способность гипоталамических нейронов секретировать ИЛ-1. Выделен ответственный за его продукцию ген, экспрессия которого индуцируется бактериальными антигенами и кортикотропином. Описаны нейрональные пути в медиобазальный гипоталамус человека и крысы, содержащие ИЛ-1 и ИЛ-6, а также гипофизарные клетки, выделяющие эти пептиды.

Таким образом, иммуномедиаторы могут регулировать функции передней доли гипофиза через:

1)  эндокринный механизм (циркулирующие в крови лимфокины активированных лимфоцитов);

2)  нейроэндокринные эффекты, реализуемые интерлейкинами гипоталамуса через тубероинфундибулярную портальную систему;

3)  паракринный контроль в самом гипофизе.

С другой стороны, результаты иммунохимических и молекулярных исследований показали, что иммунокомпетентные клетки секретируют многие пептиды и гормоны, связанные с эндокринной и нейрональной активностью: лимфоциты и макрофаги синтезируют АКТГ; лимфоциты - гормон роста, пролактин, ТТГ, энкефалины; мононуклеарные лимфоциты и тучные клетки - ВИП, соматостатин; клетки тимуса - аргинин, вазопрессин, окситоцин, нейрофизин. При этом секретируемые лимфоцитами гипофизарные гормоны регулируются теми же факторами, что и гипофиз. Например, секреция АКТГ лимфоцитами угнетается глюкокортикоидами и стимулируется кортикотропин-рилизинг-гормоном. Предложена концепция, согласно которой выделение лимфоцитами перечисленных гормонов обеспечивает аутокринную и паракринную регуляцию локальной иммунной реакции.

Таким образом, функции трех главных регуляторных систем - нервной, эндокринной и иммунной - интегрированы в сложные регуляторные круги, функционирующие по принципу обратной связи. При этом периферические лимфоциты, если следовать концепции Д. Блэлока (Blalock,1989), обеспечивают чувствительный механизм, посредством которого распознаются некогнитивные стимулы (чужеродные вещества) и мобилизуются нейроэндокринные адаптивные ответы.

Участие регуляторных пептидов в развитии патологии.

Поскольку пептидные гормоны составляют полифункциональную систему, участвующую в регуляции многих функций в организме, вполне вероятно их вовлечение в патогенез различных заболеваний. Так, установлено нарушение концентраций пептидов мозга при дегенеративных неврологических заболеваниях неизвестной этиологии: болезнях Альцгеймера (снижение концентрации соматостатина в коре головного мозга) и Гантингтона (снижение концентрации холецистокинина, вещества Р и энкефалинов, повышение содержания соматостатина в базальных ганглиях, а также уменьшение количества рецепторов, связывающих холецистокинин в этих структурах и в коре больших полушарий). Являются ли эти изменения первичными или появляются как следствие развития заболеваний, предстоит выяснить.

Открытие опиоидных пептидов и распределения их рецепторов в различных мозговых структурах, в частности в лимбической системе, привлекло внимание к оценке их значения в патогенезе психических расстройств. Предложена гипотеза существования опиоидной недостаточности у больных шизофренией, в частности невозможности образования у-эндорфина, обладающего нейролептическим действием. Установлено увеличение концентрации атриопептида при застойных явлениях в системе кровообращения, что, возможно, является механизмом компенсации нарушений обмена натрия (его задержки).

Изучение олигопептидных гормонов как регуляторной системы привело к выделению особой группы заболеваний, обусловленных ее патологией, - апудопатий.

Апудопатии - заболевания, связанные с нарушением структуры и функции апудоцитов и выражающиеся в определенных клинических синдромах. Различают первичные апудопатии, обусловленные патологией самих апудоцитов, и вторичные, возникающие как реакция апудоцитов на нарушение гомеостаза организма, вызванное заболеванием, патогенез которого первично не связан с патологией APUD-системы (при инфекционных заболеваниях, опухолевом росте, болезнях нервной системы и т.д.).

Первичные апудопатии могут проявляться в гиперфункции, гипофункции, дисфункции, в образовании апудом - опухолей из клеток APUD-системы. Примерами являются следующие апудомы.

Гастринома - апудома из клеток, продуцирующих гастрин, который, как известно, стимулирует выделение большого количества желудочного сока с высокой кислотностью и переваривающей силой. Поэтому клинически гастринома проявляется развитием ульцерогенного синдрома Золлингера Эллисона.

Кортикотропинома - апудома, развивающаяся из апудобластов желудочно-кишечного тракта и проявляющаяся эктопической гиперпродукцией АКТГ и развитием синдрома Иценко-Кушинга.

Випома - опухоль из клеток, секретирующих вазоактивный интестинальный пептид. Локализуется в двенадцатиперстной кишке или поджелудочной железе. Проявляется развитием водной диареи и обезвоживанием, а также расстройством обмена электролитов.

Соматостатинома - опухоль из клеток кишечника или островковой ткани поджелудочной железы, продуцирующих соматостатин. Соматостатинома обычно развивается как опухоль Д-клеток поджелудочной железы, секретирующих соматостатин. Характеризуется клиническим синдромом, включающим сахарный диабет, желчнокаменную болезнь, гипохлоргидрию, стеаторею и анемию. Диагностируется по повышению концентрации соматостатина в плазме крови.

Применение регуляторных пептидов в медицине

На основе регуляторных пептидов созданы некоторые лекарственные препараты. Так, олигопептиды (короткие пептиды) N-терминального фрагмента АКТГ и МСГ используются для коррекции внимания и запоминания, вазопрессин - для улучшения памяти при травматической и других амнезиях. Широкое применение в лечебной практике имеет отечественный препарат даларгин (аналог лейэнкефалина). Начат коммерческий выпуск сурфагона (аналог люлиберина), предназначенного для коррекции нарушений репродуктивной системы.