Внутриутробный герпес

2. Внутриутробный герпес

 

Герпес безусловно принадлежит к числу наиболее частых внутриутробных инфекций. Диагностика его должна основываться не только на выявлении характерных кожных высыпаний в момент рождения (которые определяются весьма редко), но, прежде всего, в результатах квалифицированного вирусологического и морфологического исследований. Уместно отметить, что выявление в мазках или парафиновых срезах характерных внутриядерных включений (телец Cawdry I типа) считается международно-признанным абсолютным доказательством герпетической этиологии процесса любой локализации, достаточным для назначения специфической противовирусной терапии.

В зависимости от полноценности компенсаторных процессов в последе возможны разные варианты дальнейшего течения болезни у плода (ребенка) – от тяжелого антенатального герпеса до рождения здорового ребенка. Инфицирование может произойти и интранатально, особенно при наличии генитального герпеса у матери спонтанных абортов и преждевременных родов. Наиболее вероятным путем инфицирования с развитием тяжелых форм заболевания с поражением кожи, конъюнктивы глаза, а также слизистых оболочек половых органов является контактный при прохождении ребенком инфицированных родовых путей матери. Вместе с тем нужно отметить, что у 70% матерей, дети которых родились с диссеминированным внутриутробным герпесом, в период родов не было признаков генитального поражения, а у 52% он не отмечался даже анамнестически. Наряду с этим возможно и постнатальное инфицирование новорожденного.

Фактически частота неонатального герпеса остается неясной, приводимые цифры существенно колеблются даже в тех странах, где проводится лабораторное обследование для поисков этого заболевания. Частота неонатального герпеса колеблется в интервале 1:5000 – 1:7500 рождений. Очень высоки показатели летальности детей в этом возрастном периоде: без лечения от 18% (локальная форма с поражением кожи и слизистых), до 90% (диссеминированная форма); при лечении ацикловиром летальность от диссеминированной формы снижается до 57%.

Особенно тяжелое течение с наибольшей степенью генерализации отмечается клиницистами во второй половине 1-й недели жизни. Среди клинических проявлений заболевания указывают на лихорадку или гипотермию, желтуху, сонливость, рвоту, тошноту, цианоз, быстро развивающуюся острую недостаточность кровообращения. Селезенка, печень, как правило, увеличены. В гортани может скапливаться плотная желтоватая слизь. Повышенную кровоточивость связывают с тромбоцитопенией, печеночной недостаточностью и ДВС. В финале заболевания описывают шок и полиорганную недостаточность. Заболевание протекает крайне неблагоприятно и обычно заканчивается на 2 – 3-й неделе. В это время может выявляться геморрагический синдром.

Клинические варианты герпетических поражений могут включать панэнцефалиты с исходом в мультикистозную энцефаломаляцию; перивентрикулярные энцефалиты с формированием кистозных форм перивентрикулярной лейкомаляции, а также внутрижелудочковых и перивнтрикулярных кровоизлияний. В качестве неврологических последствий таких поражений описаны вегетативное состояние, тяжелые формы ДЦП, олигофрения, атрофия зрительных нервов, нейросенсорная тугоухость, нарушения психического развития, гидроцефалия.

3. Цитомегаловирусная инфекция

 

Вирус цитомегалии вызывает инфекцию человека, характеризующуюся поражением многих органов и тканей, протекающую разнообразно – от пожизненной латентной инфекции до тяжелой острой генерализованной формы с летальным исходом.

СИНОНИМЫ

Цитомегалия, инклюзионная болезнь.

ТАКСОНОМИЯ

Вирус содержит ДНК, относится к семейству Herpesviridae, роду Citomegalovirus (вирус герпеса человека типа 5). Впервые выделен К. Смитом в 1956г.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

ЦМВИ — антропонозная оппортунистическая инфекция из группы β-герпесвирусов с длительной персистенцией в организме и широким спектром клинико-патогенетических вариантов. Число серопозитивных пациентов возрастает из года в год, а наличие ЦМВ выявляют у 45-85% населения разных стран мира.

Источником инфекции могут быть носители ЦМВ или больные ЦМВИ. Вирус передаётся при близком или интимном контакте через все биологические субстраты и выделения человека: кровь, ликвор, слюну, цервикальный и вагинальный секрет, сперму, мочу, фекалии, амниотическую жидкость, грудное молоко.

B трансплантологии потенциальным источником инфекции могут быть донорские органы и ткани, а также кровь и её продукты в трансфузиологии.

Пути передачи ЦМВИ:

·   Фекально-оральный (через грязные руки, предметы обихода);

·   Воздушно-капельный;

·   Половой;

·   Парентеральный;

·   Вертикальный.

Ввиду того, что ЦМВ проявляет особый тропизм к клеткам слюнных желез, не исключена передача вируса при поцелуях, поэтому ЦМВИ называют также «болезнью поцелуев». Для взрослых людей почти в 45-53% случаев источником ЦМВ служат инфицированные дети, которые в течение ряда лет выделяют вирус с мочой и слюной. Поэтому женщин, работающих с детьми в детских садах и других учреждениях, относят в группу повышенного риска инфицирования, и при планировании ими беременности это следует учитывать.

Перинатальная инфекция может быть обусловлена трансплацентарным (от матери к плоду) или восходящим заражением (из инфицированной шейки матки через интактные оболочки), наиболее опасным в I и II триместрах беременности.

Сезонность, вспышки, эпидемии не характерны для ЦМВИ.

КЛАССИФИКАЦИЯ

В зависимости от времени и пути инфицирования выделяют следующие формы ЦМВИ.

·          Врожденная

-перинатальная

-интранатальная

·          Приобретенная

-локализованная

-генерализованная

В зависимости от клинической картины, ЦМВИ подразделяют на следующие формы:

·           латентная

·           субклиническая

·           клинически выраженная (острая, подострая, хроническая)

В зависимости от локализации патологического процесса выделяют следующие формы:

·           Висцеральная (локализованное поражение одного-двух органов):

-сиалоаденит

-мононуклеоз

-ретинит

-пневмония

-энцефалит

-гепатит

-склерозирующий холангиолит

-цитомегаловирусная энтеропатия

-язвенно-некротический энтероколит.

·           Диссеминированная – вирусный сепсис с поражением многих органов и систем.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

ЦМВ – крупный ДНК-содержащий герпесвирус человека пятого типа, относящийся к роду Cytomegalovirus, подсемейству Herpesviridae. Вслед за первичным инфицированием следует пожизненное носительство вируса со склонностью к персистированию и периодическим обострениям. Факторами активации ЦМВ могут быть иммуносупрессия (например, беременность), недостаточные барьерные функции плаценты из-за экстрагенитальных заболеваний матери, иммунодефицитные состояния, обусловленные иммунодепрессивными свойствами ЦМВ или приёмом препаратов, подавляющих иммунитет.

ЦМВ - политропен, и многие клетки, органы и ткани человека служат мишенями для него: лейкоциты периферической крови, моноциты, макрофаги, гранулоциты эпителиальные клетки, фибробласты и гладкомышечные клетки, ЦНС, сердце, печень, лёгкие, почки, надпочечники, поджелудочная железа, слюнные железы, селезёнка, лимфатические узлы, костный мозг, головной мозг, глаза, среднее ухо.

Входными воротами для первичной инфекции служат слизистые оболочки полости рта (часто слюнные железы), ЖКТ, половых органов. Репродукция вируса происходит в лимфоцитах и мононуклеарных фагоцитах. У иммунокомпетентных лиц вирусемия, как правило, не приводит к развитию манифестных форм болезни, и ЦМВ сохраняется в состоянии латенции в лимфоидных органах. Важная особенность в патогенезе ЦМВИ — иммуносупрессивное действие на весь организм. Механизм иммунопатогенеза при ЦМВИ сложен и до конца не ясен, но доказано, что вирус — мощный супрессор Т-клеточного иммунитета.

СКРИНИНГ И ПЕРВИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА

Специальных способов профилактики ЦМВИ не существует, но с учётом передачи вируса через инфицированные жидкости и выделения важно соблюдать правила гигиены:

•  избегать поцелуев в рот;

•  часто мыть руки;

•  исключать использование чужой посуды и предметов личной гигиены.

•  Пассивную иммунизацию специфическими иммуноглобулинами проводят новорождённым и детям раннего возраста с острой формой инфекции, а также больным, перенёсшим трансплантацию почек или костного мозга.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

У иммунокомпетентных лиц первичная инфекция малосимптомна или бессимптомна, формируется вирусоносительство. При латентной и субклинической формах наблюдают неспецифические симптомы, напоминающие лёгкое течение гриппа, субфебрилитет. Диагностика этих форм основана на данных лабораторных исследований.

Приобретённая инфекция у взрослых и детей протекает по типу мононуклеозоподобного синдрома, сопровождаясь лихорадкой, недомоганием, катаральными симптомами, увеличением шейных и подчелюстных лимфатических узлов, отёком и болезненностью околоушных слюнных желёз, гепатоспленомегалией с характерным длительным течением — до 4-6 нед. Вторичная ЦМВИ приобретает волнообразный характер, когда периоды ремиссии сменяются клиническими проявлениями со стороны каких-либо органов и систем. При поражении органов дыхания развивается вялотекущая интерстициальная пневмония, бронхит или бронхиолит. Поражение глаз характеризуется развитием хориоретинита, часто в сочетании с энцефалитом. Редко, но встречают цитомегаловирусный гепатит с быстрым регрессом симптомов и с латентным течением инфекции в дальнейшем. Для ЦМВИ характерно поражение лимфатических узлов.

У женщин при поражении органов малого таза ЦМВИ может протекать субклинически, обнаруживаясь только при лабораторной диагностике и активируясь во время беременности, что может приводить к самопроизвольным выкидышам, неразвивающейся беременности, врождённым дефектам развития детей. Воспалительные заболевания органов репродукции, обусловленные цитомегалией, протекают без собственного «клинического лица» и носят хронический характер, что затрудняет своевременность диагностики и лечения.

Врождённая ЦМВИ всегда носит генерализованный характер, приобретённая часто протекает как латентная или локализованная инфекция с поражением слюнных желёз.

ДИАГНОСТИКА

Лабораторно-инструментальные исследования:

•  Цитологический метод (чувствительность около 50%): в окрашенных препаратах мочи, слюны, ликвора выявляют специфически изменённые «цитомегалические гигантские клетки». Исследование проводят многократно, не менее 3 в день, в течение 3-5 дней.

•  Определение степени вирусурии; выявление вирусов в клетках осадка мочи с помощью иммунофлуоресцентных AT, что свидетельствует о выраженности вирусурии.

•  Метод ПЦР: выявляет в исследуемом материале как активный, так и латентно присутствующий вирус.

•  Метод ДНК-зонда: определение вирусов в слизи цервикального канала.

•  Серологические методы: иммуноферментный анализ выявляет в сыворотке крови специфические AT к ЦМВ - иммуноглобулины классов М и G. IgM-маркёры «свежей», первичной инфекции определяют от начала заболевания до 8-12 нед после заражении. Персистенция вируса сопровождается исчезновением из сыворотки крови AT класса М и длительным сохранением IgG. Наличие IgM и высоких титров IgG следует рассматривать как признак реактивации ЦМВИ. При подозрении на ЦМВИ диагноз подтверждают выделением вируса из поражённого органа и наличием AT классов IgM и IgG с нарастанием их титров. Верификация вируса обязательна двумя методами: ПЦР и иммуноферментным анализом.

•  Клинический анализ крови и общий анализ мочи: при приобретённой форме в крови наблюдают лейкоцитоз с увеличением как нейтрофилов, так и атипичных лимфомоноцитов при отрицательных серологических пробах на инфекционный мононуклеоз.

•  Биохимическое исследование крови, ферменты печени.

•  Иммунограмма.

•  Ультразвуковая диагностика плода с допплерометрией и карднотокографией,

•  ПЦР на ЙППП.

Дифференциальная диагностика

У взрослых клиническая диагностика ЦМВИ осложнена тем, что сходные клинические проявления могут давать многие заболевания, в том числе:

•  вирусные инфекции (ОРВИ, грипп, энтеровирусы и др.):

•  инфекционный мононуклеоз;

•  токсоплазмоз;

•  листериоз;

•  сифилис.

При планировании беременности обязательному обследованию на ЦМВИ подлежат пациентки, имеющие:

•  отягощенный акушерский анамнез (выкидыши, неразвивающаяся беременность, антенатальная гибель плода);

•  эпидемиологический анамнез (частые вялотекущие ОРВИ, гепатит В и/или С, пиелонефриты, переливание крови и её компонентов, наличие носителей ЦМВ и ВПГ в семье, лечение цитостатиками и иммуносупрессорами);

•  гинекологический анамнез (вирусный цервицит, эктопия шейки матки, хронический эндометрит и сальпингоофорит).

ЛЕЧЕНИЕ

В настоящее время достичь полного излечения от ЦМВИ невозможно, поэтому целью терапии служит не элиминация возбудителя, а снижение частоты рецидива и тяжести заболевания в поражённых органах.

Немедикаментозное лечение.

Интерфероноподобные фитосредства (кошачьего когтя коры экстракт, эхинацеи узколистной экстракт и др.).

Медикаментозное лечение

Противовирусные препараты:

•  ганцикловир, 250 мг 2 раза в сутки 21 день;

•  валацикловир, 500 мг 2 раза в сутки 10-20 дней;

•  фамцикловир, 250 мг 3 раза в сутки 14-21 день;

•  ацикловир, 250 мг 2 раза в сутки 20 дней или внутривенно 5 мг/кг массы тела каждые 8 ч 10 дней;

•  меглумина акридонацетат, 12,5% раствора 250 мг внутримышечно по cxeме 1-й, 2-й, 4-й, 6-й, 8-й, 11-й, 14-й, 17-й, 20-й и 23-й дни лечения;

•  очищенный экстракт побегов растения Solatium tuberosum (панавир) 5мл (1 ампула) внутривенно 1 раз в 2 дня, 5 инъекций.

При реактивации латентной ЦМВИ у беременных проводят иммуномодулирующую терапию (иммуноглобулин человека нормальный, внутривенно 2,5 г 3 раза через день трижды за беременность в I, II, III триместрах).

Применяют иммуномодуляторы курсами по 10 дней, начиная со II триместра беременности:

•  ИФН альфа-2, по 500 000 ЕД 1-2 раза в сутки;

•  ИФН человеческий рекомбинантный альфа-2+комплексный иммуноглобулиновый препарат сухой (свечи), по 1 млн. ЕД 1-2 раза в сутки.

Внутриутробная цитомегалия

Внутриутробная Цитомегаловирусная инфекция относится к числу наиболее частых и хорошо изученных. В США ежегодно рождается от 3до 4 тыс. детей с клинически выраженным заболеванием, большее число детей страдают ее поздними проявлениями, в том числе потерей слуха, слепотой и задержкой психомоторного развития. Внутриутробная Цитомегалия встречается от 0,25% до 2,4% серопозитивных матерей, как правило, это лица с недавней сероконверсией. Установлено, что наличие антител у матери, особенно класса IgG, существенно не сказывается на зародыше. У инфицированной матери чаще всего рождается здоровый ребенок. P.D. Griffits et al. провели наблюдение за беременными с острой цитомегалической инфекцией, диагностируемой по антителам класса IgM. Они отмечали у них угрозу прерывания беременности и при повторном исследовании крови в третьем триместре беременности в 1,4% выявили сероконверсию. У троих в плаценте был обнаружен возбудитель. У двоих из них была выявлена внутриутробная патология: микроцефалия и снижение слуха. По данным S. Stragno et al. проникновение ЦМВ к плоду при острой цитомегалической инфекции несравненно выше и составляет 45%, в том числе у 2-4% детей развивается тяжелая генерализованная Цитомегалия. Для внутриутробной цитомегалии характерно поражение ЦНС, в связи с чем наиболее серьезным осложнением данного заболевания является умственная отсталость. В исследовании А.П. Скоромец показано, что внутриутробная Цитомегалия может приводить как к формированию ВПР, так и разнообразным воспалительным изменениям, сходным с описанными при внутриутробном герпесе.

Макроскопические изменения при цитомегалии малохарактерны. Как по собственным, так и по литературным данным, при цитомегалии выявляются, и то непостоянно, лишь малоспецифические изменения в виде мелких кровоизлияний, уменьшение массы тела новорожденных по отношению к контрольной группе, устойчивое увеличение массы селезенки при уменьшении массы вилочковой железы и некоторые другие.

У детей Цитомегалия распознается преимущественно в возрасте 1-6 мес., несмотря на преобладание внутриутробного инфицирования.

Характерные цитомегалические изменения могут выявляться как во многих органах, что обозначается термином «генерализованная цитомегалия», так и в отдельных из них – «локализованная цитомегалия». Последнее относится к слюнным железам (цитомегалическому сиаладениту). Есть основания полагать, что Цитомегалия всегда или почти всегда развивается как генерализованная инфекция с хроническим течением. Высокая частота локализации поражения в слюнных железах явилась причиной того, что ранее цитомегаловирус называли вирусом слюнных желез.

По частоте поражения на первом месте после слюнных желез стоят органы дыхания. П.А. Самохин выявил их в 69,6% всех случаев генерализованной цитомегалии.

Относительно часто цитомегалическое поражение локализуется в пищеварительном тракте. П.А. Самохин отмечает следующую последовательность частоты поражения разных его отделов: наиболее часто поражается кишка, реже – пищевод и желудок.

У детей первого полугодия жизни относительно часто выявляется поражение поджелудочной железы. Цитомегалические клетки локализуются в эпителии ацинусов, реже – в клетках островков и в эпителии вставочных отделов.

Довольно часто поражаются также органы мочеполовой системы. Наиболее характерной локализацией цитомегалических клеток является эпителий проксимальных канальцев, реже сходные изменения возникают в эпителии собирательных канальцев, эндотелии капилляров почечных телец и эпителии капсул.

Принципиально сходные изменения могут выявляться и в других органах, в том числе в различных эндокринных железах, ЦНС, мышцах и других тканях. Следует еще раз подчеркнуть, что такие изменения возникают при наибольшей степени выраженности подавления иммунной системы. При этом лимфогистиоцитарной межуточной инфильтрации может не быть.