ИНСУЛИН И ОБМЕН ГЛЮКОЗЫ

1.4. ИНСУЛИН И ОБМЕН ГЛЮКОЗЫ

Поджелудочная железа, по сути дела, представляет собой два разных органа, объединённых в единую морфологическую структуру. Её ацинарная часть выполняет экзокринную функцию, секретируя в просвет двенадцатиперстной кишки ферменты и ионы, необходимые для процессов пищеварения. Эндокринная часть железы состоит из 1 – 2 млн. островков Лангерганса, на долю которых приходится 1 – 2% всей массы поджелудочной железы. Островки в поджелудочной железе были обнаружены в 1860 году. Лангерганс, которому принадлежит это открытие, не представлял себе, что удаление поджелудочной железы ведёт к сахарному диабету. Это было доказано в 1921 году Бантингом и Бестом. Экстрагировав подкисленным этанолом ткань поджелудочной железы, они выделили некий фактор, обладающий мощным гипогликемизирующим действием. Этот фактор был назван инсулином. Вскоре было установлено, что инсулин, содержащийся в островках поджелудочной железы крупного рогатого скота и свиней, активен и у человека. Инсулин во многих отношениях может служить моделью пептидных гормонов. Он первым из гормонов этой группы был получен в очищенном виде, кристаллизован и синтезирован химическим путём и методами генной инженерии [3,26]. Исследование путей биосинтеза привело к созданию концепции пропептидов.

Молекула инсулина – полипептид, состоящий из двух цепей, А и В, связанных между собой двумя дисульфидными мостиками, соединяющими остаток А7 с остатком В7 и остаток А20 с остатком В19. Третий дисульфидный мостик связывает между собой остатки 6 и 11 А-цепи. Локализация всех трёх дисульфидных мостиков постоянна, а А- и В-цепи у представителей большинства видов имеют по 21 и 30 аминокислот соответственно. Молекулярная масса человеческого инсулина 5734. В обеих цепях во многих положениях встречаются замены, не оказывающие влияние на биологическую активность гормона, однако наиболее часты замены по положениям 8,9 и 10 А-цепи. Из этого следует, что данный участок не имеет критического значения для биологической активности инсулина. Однако некоторые участки и области молекулы инсулина обладают высокой консервативностью. К ним относятся 1) положения трёх дисульфидных мостиков 2) гидрофобные остатки в С-концевом участке В-цепи 3) С- и N-концевые участки А-цепи. Использование химических модификаций и замен отдельных аминокислот шести этих участков помогает идентифицировать сложный активный центр.

Синтез инсулина и его упаковка в гранулы происходит в определённом порядке. Проинсулин синтезируется на рибосомах шероховатого эндоплазматического ретикулума. Затем в цистернах этой органеллы происходит ферментативное отщепление лидерной последовательности, образование дисульфидных мостиков и складывание молекулы. После этого молекула инсулина переносится в аппарат Гольджи, где начинается протеолиз и упаковка в секреторные гранулы. Созревание гранул продолжается по мере продвижения по цитоплазме в направлении плазматической мембраны.

Поджелудочная железа человека секретирует 40 – 50 ед. инсулина в сутки, что соответствует 15 – 20% общего количества гормона в железе. Секреция инсулина – энергозависимый процесс, происходящий с участием системы микротрубочек и микрофиламентов островковых В-клеток и ряда медиаторов.

Повышение концентрации глюкозы в крови – главный физиологический стимул секреции инсулина. Пороговой для секреции инсулина является концентрация глюкозы натощак 80 – 100 мг%, а максимальная реакция достигается при концентрации глюкозы 300 – 500 мг%. Секреция инсулина в ответ на повышение концентрации глюкозы носит двухфазный характер. Немедленный ответ, или первая фаза реакции, начинается в пределах 1 минуты после повышения концентрации глюкозы и продолжается в течение 5 – 10 мин. Затем наступает более медленная и продолжительная вторая фаза, обрывающаяся сразу после удаления глюкозного стимула [14]. Согласно существующим представлениям, наличие двух фаз ответной реакции инсулина отражает существование двух различных внутриклеточных пулов инсулина. Абсолютная концентрация глюкозы в плазме – не единственная детерминанта секреции инсулина. В-клетки реагируют и на скорость изменения концентрации глюкозы в плазме.

Внутриклеточная концентрация свободной глюкозы значительно ниже её внеклеточной концентрации. Большинство имеющихся данных свидетельствуют о том, что скорость транспорта глюкозы через плазматическую мембрану мышечных и жировых клеток определяет интенсивность фосфорилирования глюкозы и её дальнейший метаболизм. D-глюкоза и другие сахара с аналогичной конфигурацией проникают в клетки путём облегчённой диффузии, опосредованной переносчиком. Во многих клетках инсулин усиливает этот процесс, что обусловливается увеличением числа переносчиков, а не повышением сродства связывания [12]. В жировых клетках это происходит путём мобилизации переносчиков глюкозы из неактивного их пула в АГ с дальнейшим направлением их к активному участку плазматической мембраны.

Инсулин оказывает влияние на внутриклеточную утилизацию глюкозы различными путями. В норме примерно половина поглощённой глюкозы вступает на путь гликолиза и превращается в энергию, другая половина запасается в виде жиров или гликогена. В отсутствие инсулина ослабевает интенсивность гликолиза и замедляются анаболические процессы гликогенеза и липогенеза. Действительно, при дефиците инсулина всего лишь 5% поглощённой глюкозы превращается жир.

Инсулин усиливает интенсивность гликолиза в печени, повышая активность и концентрацию ряда ключевых ферментов, таких как, глюкокиназа, фосфофруктокиназа и пируваткиназа. Более интенсивный гликолиз сопровождается более активной утилизацией глюкозы и, следовательно, косвенно способствует снижению выхода глюкозы в плазму. Инсулин, кроме того, подавляет активность глюкозо-6-фосфатазы – фермента, обнаруживаемого в печени, но не в мышцах [33]. В результате глюкоза удерживается в печени, так как для глюкозо-6-фосфата плазматическая мембрана непроницаема.

В жировой ткани инсулин стимулирует липогенез путём 1) притока ацетил-СоА и NADFH, необходимых для синтеза жирных кислот, 2) поддержания нормального уровня фермента ацетил-СоА-карбоксилазы, катализирующего превращение ацетил-СоА в малонил-Соа, и 3) притока глицерола, участвующего в синтезе триацилглицеролов. При инсулиновой недостаточности все эти процессы ослабляются и в результате интенсивность липогенеза снижается.

Механизм влияния инсулина на утилизацию глюкозы включает в себя и другой анаболический процесс. В печени и в мышцах инсулин стимулирует превращение глюкозы в гл-6-ф, который затем подвергается изомеризации в гл-1-ф и в таком виде включается в гликоген под действием фермента гликогенсинтазы. Это действие имеет двойственный и непрямой характер. В результате высвобождение глюкозы из гликогена снижается [5,34].

Влияние инсулина на транспорт глюкозы, гликолиз и гликогенез проявляется за считанные секунды или минуты, поскольку первичные реакции этого влияния сводятся к активации или инактивации ферментов путём их фосфорилирования или дефосфорилирования. Более продолжительное влияние инсулина на содержание глюкозы в плазме крови связано с ингибированием глюконеогенеза. Образование глюкозы из предшественников неуглеводной природы осуществляется в результате ряда ферментативных реакций, многие из которых стимулируются глюкагоном, глюкокортикоидными гормонами и в меньшей степени ангиотензином и вазопрессином. Инсулин же подавляет данные ферментативные реакции.

Результирующее действие всех перечисленных выше эффектов инсулина сводится к снижению содержания глюкозы в крови. Этому действию инсулина противостоят эффекты целого ряда гормонов, что, несомненно, отражает один из важнейших защитных механизмов организма, поскольку длительная гипогликемия способна вызвать несовместимые с жизнью изменения в мозге и, следовательно, её нельзя допускать.