Навигация
Спонтанный мутагенез у человека
36771
знак
0
таблиц
0
изображений
7. Спонтанный мутагенез у человека
Основным фундаментом, на основе которого производится оценка генетического риска облучения человека, является анализ естественной (спонтанной) мутационной изменчивости. Зная уровень спонтанной изменчивости человека можно произвести расчет, в какой степени этот уровень может быть изменен после радиационного воздействия.
Мутационные изменения в любом из генов человека, либо изменения в структуре любой из хромосом приводят в онтогенезе человека к тем или иным изменениям в его фенотипе. Степень изменения фенотипа зависит от важности для реализации тех или иных функций организма вовлеченных в мутагенез генов, от масштабов нарушения генетического материала и от характера наследования возникших мутационных изменений.
Важно рассмотреть классификацию генетических изменений с точки зрения наблюдаемых в результате таких изменений фенотипов – генетических болезней. В настоящее время все генетические болезни человека, учитывая механизмы их возникновения и характер наследования, подразделяют на менделевские, хромосомные, мультифакториальные, генетические болезни соматических клеток и болезни генетической несовместимости матери и плода.
В связи с реализацией международной программы “Геном человека” и благодаря интенсивному изучению наследственных болезней в клиниках многих стран число известных к январю 2000 г менделевских наследственных болезней составило 11062. Следует подчеркнуть стремительный прогресс в этой области, свидетельствующий о высокой актуальности изучения наследственных болезней человека.
В отношении многих наследственных болезней изучена локализация мутантных генов и проведен молекулярный анализ продуктов таких генов. Более чем 6980 генов с хорошо известной функцией локализованы в специфических сайтах различных хромосом человека. С другой стороны, картированы в определенных участках хромосом более чем 1100 клинических болезней.
Наиболее простой концепцией, описывающей взаимосвязь между мутациями и обусловленными ими менделевскими наследственными болезнями, является концепция “одна мутация – одна болезнь”. Эта концепция, постулирующая унитарную генетическую причину для каждой болезни, нашла свое подтверждение при описании многих менделевских болезней. Вместе с тем было также показано, что далеко не всегда наблюдается такая простая взаимосвязь.
При анализе аллельных вариантов 767 генов человека было обнаружено, что 658 генов ассоциированы с какой-либо одной клинической болезнью, 71 ген – с двумя, 30 генов – с тремя, 5 генов – с четырьмя, 1 ген – с пятью, 1 ген – с шестью и 1 – с семью болезнями.
Необходимо отметить, что такие генетические явления как мозаицизм, геномный импринтинг и экспансия аллелей могут внести дополнительные сложности в процесс фенотипической реализации мутационных изменений в генах. Например, при мозаицизме наблюдается присутствие нормальных и мутантных клеток у одного и того же индивидуума. Это может относиться как к соматическим, так и к зародышевым клеткам. В случае, если мозаицизм в зародышевых клетках индивидуума затрагивает доминантную болезнь, эта болезнь может не проявиться у данного индивидуума фенотипически вследствие мозаицизма, однако в этом случае сохраняется риск проявления этой болезни у потомков, унаследовавших мутантный ген.
О существовании тех или иных генов мы узнаем, когда появляется возможность изучить мутации этих генов. Гены, которые не мутируют, не могут быть изучены. Обычно спонтанная частота мутаций отдельных генов у человека составляет от 10-4 до 10-6 на гамету за поколение. Необходимо отметить, что спонтанная частота мутаций зависит от возраста родителей, особенно от возраста мужчин.
Менделевские болезни, согласно результатам молекулярно- генетических исследований, могут быть следствием точковых мутаций, протяженных мутаций и микроделеций. Различия между этими типами мутационных изменений связаны с размерами фрагментов молекулы ДНК, охваченных мутацией.
После обширных исследований, проведенных А.Чейзелом в Венгрии особое внимание привлечено к мультифакториальным болезням. Мультифакториальные болезни объединяют в себе широкий класс болезней, в отношении которых известно, что они имеют генетическую компоненту, и в то же время эти болезни не подчиняются простому менделевскому наследованию. Такие болезни интерпретируются как результат взаимодействия большого числа факторов генетической природы и факторов окружающей среды.
Большинство мультифакториальные болезней не подчиняется классическим законам наследования, т.е. они не являются клиническими проявлениями дефектов одиночных генов. В то же время они встречаются среди родственников больных с более высокой частотой, чем в общей популяции. Однако риск заболеть данной мультифакториальной болезнью среди родственников варьирует в зависимости от особенностей данной болезни и может быть различным в разных семьях. Для большинства мультифакториальных болезней пока крайне ограничены знания относительно вовлеченных в генетический контроль этих болезней генов, их числа, типа мутационных изменений и характера воздействующих на проявление этих болезней факторов окружающей среды.
С учетом эпидемиологических проблем классификации мультифакторных болезней и проблем оценки риска появления таких болезней при воздействии мутагенов окружающей среды эта группа болезней может быть подразделена на врожденные аномалии и обычные (хронические) мультифакториальные болезни.
Врожденные аномалии представляют собой большие или микроскопические структурные дефекты, наблюдаемые или выявляемые при рождении ребенка. Термин “врожденные” означает лишь присутствие дефектов при рождении и не имеет дополнительного этиологического значения. Врожденные аномалии являются конечным результатом дисморфогенеза и могут иметь изолированное или множественное проявление. В отношении изолированных врожденных аномалий может быть прослежен путь от какой-либо одной локальной ошибки (мутации) в морфогенезе до наблюдаемого эффекта. В основе множественных врожденных аномалий лежат две или больше различные морфогенетические ошибки, возникающие во время внутриутробного развития ребенка.
Хронические мультифакториальные болезни (такие как диабет, коронарные болезни, эпилепсия, астма, псориаз и др.) также, как и рассматриваемые выше врожденные аномалии, не подчиняются менделевским законам исследования. Генетическим базисом хронических мультифакториальных болезней являются генетически восприимчивые индивидуумы, у которых вероятность реализации той или иной болезни зависит от присутствия или отсутствия других факторов риска генетической или средовой природы (таких как действие других генов, диета, физическая активность, воздействие различных факторов среды и др.)
В целом, уровень естественной изменчивости у человека по всем категориям болезней весьма высок - он составляет, по крайней мере, 70 % различных генетических отклонений от нормы в течение 70 лет жизни человека, принятых условно за среднюю продолжительность жизни человека. Другими словами, более чем у 70 % людей в течение их жизни проявляется хотя бы одно генетически обусловленное отклонение от нормы, снижающее продолжительность жизни человека по сравнению с нормой, либо мешающее нормальной работоспособности человека. (4)
8. Методология оценки генетического риска облучения человека
Для того, чтобы оценить ожидаемые генетические эффекты в первом поколении после воздействия излучений (у детей облученных родителей) используют подходы, основанные на применении так называемых методов удваивающей дозы и прямого метода. Метод удваивающей дозы базируется на определении дозы, вызывающей такой же генетический эффект, какой наблюдается в результате естественного мутационного процесса (удваивает его). При применении этого метода надо иметь в виду, что уровень естественного мутационного процесса в популяциях человека - это исторически сложившийся равновесный уровень, зависящий от интенсивности естественного мутационного процесса, с одной стороны, и интенсивности отбора против возникших мутаций, с другой. Интенсивность отбора в популяциях человека в условиях современной цивилизации сильно снижена, что и обуславливает в значительной мере высокий уровень естественной изменчивости человека.
При длительном хроническом облучении популяций человека (если гипотетически рассматривать такую ситуацию) равновесный уровень мутагенеза за счет вызванных радиацией наследственных изменений возникнет лишь через семь-десять поколений после начала облучения. При этом индуцированные ионизирующим излучением мутационные изменения составят определенную дополнительную к естественной изменчивости человека компоненту, величина которой зависит от мощности дозы.
При удваивающей дозе равновесный уровень мутагенеза от ионизирующих излучений сравняется с равновесным уровнем естественной изменчивости человека и общий уровень мутагенеза удвоится. По оценке экспертов НКДАР ООН удваивающая доза для человека при хроническом воздействии редкоионизирующих излучений при низких мощностях доз равна 1 Зв на поколение. В первом поколении наблюдается приблизительно 1/10 часть тех мутаций, которые составят через 7-10 поколений равновесный уровень.
Все вышеизложенное касалось оценки риска облучения человека методом удваивающей дозы. Возможна оценка риска облучения человека и с применением прямого метода - путем анализа частоты индуцированных мутаций отдельных генов, анализа частоты аберраций хромосом и изменения числа хромосом у человека и экспериментальных объектов. Например, зная частоту мутаций отдельных генов в расчете на 0.01 Зв и зная число структурных генов в геноме человека (около 100 тыс.) можно оценить суммарную ожидаемую частоту появления генных мутаций при той или иной дозе. С использованием прямых методов оценки генетического риска экспертами НКДАР ООН в 1988 г. произведена оценка частоты индуцированных доминантных мутаций и реципрокных транслокаций. При этом величины риска для этих типов генетической изменчивости в принципе совпадают с теми оценками, которые произведены методом удваивающей дозы. Несмотря на кажущуюся простоту подхода, при практическом применении прямых методов оценки возникает не меньше сложностей, связанных с ограниченностью наших знаний относительно структуры генома человека и частот индуцированных мутаций, чем при использовании метода удваивающей дозы. (4)
Заключение
На основе изученных материалов можно сделать вывод о том, что проблема воздействия малых доз радиации изучена в достаточной мере многочисленными учеными всего мира. Общие заключения о последствиях данных воздействий отличаются, но все согласны с тем, что эффект малых доз - это принципиально новые пути воздействия облучения на живые объекты, новые механизмы изменения клеточного метаболизма. Большинство эффектов не прямо индуцировано облучением, а опосредовано через систему регуляции, через изменение иммунного и антиоксидантного статусов организма, чувствительности к действию факторов окружающей среды.
Для нормирования радиационных доз используют метод удваивающей дозы, однако следует помнить, что для каждого организма в каждый данный момент времени уровень примлемо-опасного облучения будет различным.
Список литературы
1. Бурлакова Е.Б., Голощапов А.Н., Жижина Г.П. и др. Новые аспекты закономерностей действия низкоинтенсивного облучения в малых дозах//Радиоционная биология. Радиоэкология. 1999. Т. 39. №1.
2. Бурлакова Е.Б., Голощапов А.Н., Горбунова Н.В. и др. Особенности биологического действия малых доз облучения. // http://promo.ntv.ru
3. Кузин А.М. Природный радиоактивный фон и его значение для биосферы земли. М., 1991.
4 В.А.Шевченко «Современные проблемы оценки генетического риска облучения человека» http://promo.ntv.ru
5. Яблоков А.В. "Атомная мифология. Заметки эколога об атомной индустрии".. М., 1997.
6. Ядерная энциклопедия / Под ред. А.А. Ярошинской. М., 1996.
Похожие работы
... зависит будущее нации. На пострадавших территориях Украины, где плотность радиоактивного загрязнения по 137Cs составила от 5 до 40 Ku/км2, возникли условия длительного воздействия малых доз ионизирующего излучения, влияние которого на организм беременной и плода до Чернобыльской катастрофы фактически не изучалось. С первых дней аварии велось тщательное наблюдение за состоянием здоровья ...
... из-за структурных или локальных химических изменений генома. Надо учитывать влияние любых, самых ничтожных факторов, которые мы обычно в расчет не принимаем. Мы никогда не видели, чтобы мыши умирали от действия малых доз радиации. Но если мыши были не совсем здоровы (например, заражены клещами), в результате облучения они умирали очень быстро. Такая же история с амебами. Их облучали и следили за ...
... жизни? Не создает ли человек вокруг себя дополнительные источники радиации при той или иной деятельности, не пользуемся ли мы этими источниками, подчас не ассоциируя их с действием атомной радиации? В современной жизни человек действительно создает ряд воздействующих на него источников, иногда очень слабых, а подчас и достаточно сильных. Рассмотрим хорошо известные рентгеновские диагностические ...
... опасности облучения при длительном нахождении в районах повышенного ра- диационного излучения, как от естественных источников, так и в случае радиоактивного загрязнения. Однако даже малые дозы радиации не безвредны и их влияние на организм и здоровье будущих поколений до конца не изучено. Однако можно предположить, что радиация может вызвать, прежде всего, генные и хромосомные мутации, что в ...
0 комментариев