Материалы

1.3 Материалы

Ибупрофен, который является NSAID, был использован в качестве растворяемого вещества. Ибупрофен плохо растворяется в воде и легко растворяется во многих органических растворителях. Ибупрофен поставлялся компанией Atabay I˙lac¸ Sanayi A.S¸ (Стамбул, Турция) и использовался без дальнейшей очистки. Диоксид углерода (99,7 % чистоты) в цилиндрическом оборудовании с погруженными баллонами, поставлялся компанией Habas A.S. (Стамбул, Турция) и использовался в качестве растворителя.

1.4 Анализ

В этой работе, частицы ибупрофена, осаждённые методом RESS, были определенны с помощью SEM (сканирование с помощью электронной микроскопии Jeol 6400) и XRD (ультразвуковая дифракция) (Shimadzu XRD-6000). В этой работе, как и в большинстве работ, описанных в литературе, использовался оффлайн метод, и морфология осаждённых частиц изучалась с соблюдением их форм и размеров методом SEM. В литературе только в немногих работах используется онлайн метод изучения размера частиц [8,15,18]. Средний размер частиц был вычислен из среднего размера около 50 частиц, выбранных произвольно. Хотя частицы ибупрофена агрегировались, они легко были диспергированны с помощью ультразвука в воде. Изображение SEM сняты для частиц без обработки и с обработкой в течение 3 мин. Результаты показали, что более длительная обработка ультразвуком приводила к слабой растворимости в воде. Перед SEM исследованием на частицы покрывалось распылением золото - палладиевым сплав устройством для нанесения покрытий (Fisons Instrument, Polaron SC502). Исследования кристалличности структур проводились с помощью XRD.

2. Результаты и обсуждения

2.1 Эффект температуры предрасширения

Были проведены 18 экспериментов для изучения влияния давления экстракции, температуры предрасширения, расстояния распыления, угла столкновения, длины капилляра на размер и морфологию частиц ибупрофена полученных методом RESS. Проведённые эксперименты внесены в хронологическом порядке в табл. 1. Давление экстракции было определено в соответствии с пределом растворимости ибупрофена в сверхкритическом СО₂ и эксплуатационными ограничениями системы. Самая низкая температура трубчатого резистивного нагревателя до сопла (T_сопла) составляет 125 ^оС. При более низкой температуре невозможно скомпенсировать тепловые потери во время расширения, что приводит к охлаждению на конце капилляра. Верхний предел температуры поддерживался 135 ^оС, так как при более высоких температурах полимерные материал в капиллярном сопле начинает плавиться. Капиллярную трубку короче, чем 8 мм надежно не закрепить зажимом и гайкой, поэтому самый короткий капилляр, который использовали, в эксперименте был 8 мм. Самый длинный капилляр, который использовали, был 12 мм, с увеличением длины происходит закупоривание. Расстояния распыления и угол столкновения определяли в соответствии с размерами секции осаждения.

Таблица 1.Экспериментальная программа

Самое длинное расстояние между концом капилляра и столом сборки может быть 60 мм, с расстоянием между концом капилляра и дном секции осаждения 85 мм (15 мм остаётся для высоты стола сборки).

Самое большое значение размеров первоначальных частиц ибупрофена полученных от Atabay I˙lac¸ Sanayi A.S¸.(Истабул, Турция) достигало 95 мкм, а средний размер первоначальных частиц составило 45 мкм. К тому же первоначальное вещество имело чётко выраженную прямоугольную форму, тогда как частицы подвергшиеся процессу имели несимметричные формы В зависимости от экспериментальных условий средний размер частиц произведенных с помощью RESS составляет от 2,85 до 7,48 мкм. Количественные результаты экспериментов даны в табл. 2. Как видно из табл. 2, образцы, полученные из опыта 2 имеют самый маленький средний размер частиц и самое меньшее стандартное отклонение.

Кроме того, средний размер частиц и стандартное отклонение частиц полученных из опыта 16 является самым большим среди остальных образцов .Изображение первоначальных частиц показано на рис. 3б и частицы, произведенных с помощью RESS, которые были взяты после 3-х минут обработки ультразвуком. SEM изображение образцов полученных с помощью RESS показывает, что частицы высоко агригатированы. Для того чтобы измерить размер частиц, их необходимо диспергировать. Вода была выбрана как дисперсная среда, так как ибупрофен слабо растворяется в воде. Образцы подвергли ультразвуку в воде в течение 3х минут, это оказалось оптимальным временем обработки ультразвуком для частиц ибупрофена в воде. Изображение SEM показали, что обработка ультразвуком меньше 3-х минут не приводит к достаточной дисперсии и только после 3-х минут частицы ибупрофена начинают растворяться в воде.

Распределение размеров частиц (PSD), не подвергших к процессу и полученных из опытов 2 и 16 показывает, что 95 % изученных первоначальных частиц меньше 70 мкм, а частицы подвергшиеся обработке были меньше, чем 15 мкм. С другой стороны, после процесса RESS 45 % полученных частиц из опыта 2 были меньше 2 мкм и 88 % из них меньше 5 мкм. Видно, что 95 % полученных частиц из опыта 16 были меньше, чем 13 мкм и здесь нет частиц меньше чем 2 мкм. На рис. 6 представлено сравнение разброса размеров необработанных частиц из опыта 16(наихудший случай производства частиц, наибольшие средние размеры частиц, наибольшее стандартное отклонение). Видно, что даже при наихудшем результате в процессе RESS имеет место более узкое распределение размера частиц, чем у первоначального вещества.

Кристалличность фармацевтических веществ влияет на биопригодность, и на физическую и химическую стабильность. Благодаря этому свойству большинство фармацевтических продуктов содержат лекарства в кристаллической форме. При большинстве фармацевтических процессах, таких как сушка, грануляция, измельчение и сжатие наблюдается изменение температуры, давления и относительной влажности. Напряжение приложенные на кристаллы в этих процессах могут вызвать дефекты в кристаллической решетке и быть причиной в снижении степени кристалличности [44]. Также было обнаружено, что после процесса RESS уменьшается степень кристалличности первоначального ибупрофена. На рис. 7 показано различие XRD образцов, не подвергшихся процессу и частиц полученных по методу RESS.Образцы показывают идентичные структуры (с одинаковой длинной волны и дифракционным углом, пучки рентгеновских лучей отражаются от одинаковых поверхностей), но для частиц обработанных процессом максимальная интенсивность меньше. Снижение в интенсивности происходить из-за уменьшения в кристалличности или в размерах частиц.

В ходе экспериментов температура предрасширения устанавливалась выше, чем температура плавления ибупрофена. В противном случае, не избежать охлаждения конца капилляра. Чарунчатракул (Charoenchaitrakool) и

Табл. 2. Количественные результаты экспериментов

Рис. 2. Сравнение PSD необработанного ибупрофена (□) с обработанным методом RESS получаемого из опыта 16 (наихудший случай)(■)

Рис.3. XRD образцы(а) необработанного ибупрофена (б) обработанного методом RESS получаемые из опыта 9 до обработки ультразвуком

Другие[19] изучили фазовое поведение системы ибупрофен-СО₂ и представили график давление-температура для трёхфазовой линии твёрдость-жидкость-газ. Согласно этим результатам все условия предрасширения, используемые в нашей работе, находятся в области двух фаз.Когда насыщенный или ненасыщенный раствор подогревают перед расширением, раствор становился пересыщенным и частицы ибупрофена, выделяющиеся из капель жидкости, могут образовываться до расширения [45]. Уменьшения интенсивности образцов XRD для частиц полученных методом RESS по сравнению с частицами не подвергшимся процессу, могут быть отнесены к образованию жидкой фазы. Дифенбаченер (Diefenbachener) и Турк (Turk) [45] изучили фазовое равновесие бинарных систем Нафтали- CO₂,нафталин CHF₃ и тройную систему нафталин-CO₂-CHF₃, для того чтобы внести свой вклад в объяснении образования частиц методом RESS.Авторы[45] также показали, что для системы бензольная кислота- CHF₃, чем ниже температура предрасширения от температуры точки плавления, тем частицы, полученные c помощью RESS меньше и сферичнее, тогда как при более высоких температур предрасширения от температуры точки плавления получаются более крупные объединения частиц, что указывает на образование частиц из жидкой фазы.

В противоположность температуры предрасширения, используемой в нашей работе, в результате которой раствор попал в двухфазную область Чарунчатракул (Charoenchaitrakool) и другие[19], провели эксперименты при более низкой температуре предрасширения и в однофазной области перед расширением. Однако они также отметили уменьшение пика интенсивности показаний XRD после процесса RESS, что указывает на более низкую степень кристалличности. Чарунчатракул (Charoenchaitrakool) и другие[19], также изучали влияния степени кристалличности на степень растворения путём измерения степени внутреннего растворения диска (диск – IDR). Они обнаружили, что диск –IDR обработанного ибупрофена был слегка выше, чем у первоначального материала в связи со снижением в степени кристалличности.

Далее в этом разделе, будут рассмотрены влияния параметров RESS (давления экстракции, температуры предрасширения, длины капилляра дистанции распыления, угла столкновения) на размер частиц, будут обсуждаться при средних значениях распределения размеров частиц образцов.

Увеличение температуры предрасширения примерно в 10 ^оС в диапазоне 76-104 ^оС при давлении экстракции 150 бар (вне реакционной области), приводило к незначительному уменьшению среднего размера частиц (рис. 4).

Данные представлены на рис 4, являются усредненными значениями результатов экспериментов, устанавливающие зависимости от температуры предрасширения. Например, значение при 104 ^оС является усредненными значения размеров частиц полученных из опытов 11 и 12. Рис 8 построен с использованием результатов серии опытов проведенных при давлении экстракции 150 бар (серия опытов с 9 по 17). Другие важные параметры этой серии опытов можно увидеть на табл. 1.

Рис.4. Влияние температуры предрасширения на средний размер частиц (P_{экстракции}=150 бар, Т_{экстрации}=35^оС)

Рис.5. Влияние давления экстракции на средний размер частиц (Т_{экстрации}=35^оС, длина капилляра=8мм, расстояние распыления =60мм, угол столкновения=90^оС)

Средние размеры частиц полученных из опытов 3 и 4 не попали на рис 4, так как было трудно определять показания термопары для температуры предрасширения в этих опытах. Результаты опытов 3. 4 не использовались в определении влияния температуры предрасширения, но так как наблюдалось незначительное изменение размеров частиц при изменении температуры предрасширения, результаты были включены в Рис. 5, Рис. 6, на которых представлено влияние других параметров RESS. В других источниках много исследований посвящено получением частиц нафталина методом RESS , в которых зависимости влияния температуры предрасширения на характеристики частиц не выявлено, в некоторых случаях даже сообщаются противоречивые результаты[5,7,8]. В данном случае нафталин используется в качестве примера, потому что это идеальное соединение, по которому имеется много данных. Мохамед (Mohamed) и другие[5], Лиу, Нагахама (Liu,Nagahama)[7] обнаружили что для нафталина увеличение температуры предрасширения приводило к увеличению среднего размера частиц. Оба исследования были проведены в нереакционной области, вследствие этого увеличение температуры предрасширения приводило к ненасыщению раствора, в результате происходило уменьшение степени пресыщения и таким образом размеры частиц увеличивались.

Рис. 6. Влияние расстояния распыления на средний размер частиц (P_{экстракции}=150 бар, длина капилляра=8мм, угол столкновения=90^оС)

Однако, Турк (Тurk) [8] получил противоречивые результаты, по влиянию температуры предрасширения, в пределах 75-95 ^оС, на частицы нафталина. Температуры предрасширения используемые в исследованиях выполняемых Мохамедом(Mohamed) и другими[5],Лиу, Нагахамой (Liu,Nagahama)[7] находится в диапазонах 110-170 ^оС и 87-120 ^оС соответственно. Мохамед(Mohamed) и другие [5] также изучали влияние температуры предрасширения на частицы ловастанина. В отличие от частиц нафталина, было обнаружено, что частицы ловастанина совсем нечувствительны к изменением температуры предрасширения. Когда насыщенный сверхкритический раствор нагревается перед расширением, вне реакционной зоны, полученный ненасыщенный раствор приводит к меньшей степени пресыщения и таким образом к большему размеру частиц. В тоже самое время, ненасыщенный раствор предотвращает образование частиц в капилляре и позволяет уменьшить зародышеобразования и время роста частиц. Таким образом, в этом исследовании именно это свойство объясняет уменьшение размера частиц с увеличением температуры предрасширения.