Литература - Патофизиология (Воспаление)

Этот файл взят из коллекции Medinfo http://www.doktor.ru/medinfo http://medinfo.home.ml.org E-mail: medinfo@mail.admiral.ru or medreferats@usa.net or pazufu@altern.org FidoNet 2:5030/434 Andrey Novicov Пишем рефераты на заказ - e-mail: medinfo@mail.admiral.ru

В Medinfo для вас самая большая русская коллекция медицинских рефератов, историй болезни, литературы, обучающих программ, тестов.

Заходите на http://www.doktor.ru - Русский медицинский сервер для всех!

МЗиМП России

Новосибирский медицинский институт

Утверждаю

Зав. кафедры патофизиологии

проф. А.В.Ефремов

"____" __________ 1995 год.

Лекция:" 2Воспаления"

Подготовил

доц. Ф.Ф.Мизулин

Обсуждена на

кафедральном заседании

"___" ________ 1995 год.

протокол N

Новосибирск 1995 год. .

- 2 -

План лекции.

1. Введение

2. Этиология воспаления

3. Патогенез воспаления

а) механизм альтерации

б) динамика сосудистой реакции

в) пролиферация при воспалении

г) обмен веществ в зоне воспаления

4. Взаимоотношение между очагом воспаления и целостным

организмом.

5. Значение воспаления для организма.

6. Сущность и биологическое значение воспаления. .

- 3 -

Литература. 1. Поликар А.Воспалительные реакции и их динамика

М.,1969. 2. Воспаление, иммунитет, гиперчувствительность (под

ред. Г.Мовет) М., 1975. 3. Чернух А.М. Патогенез острого воспаления. М., 1984. 4. Волохин А.И. Патогенез острого воспаления. М., 1984. 5. Мусил Я. Основы биохимии патологических процессов.

М., 1985. 6. Маянский Д.Н. Хроничесое воспаление. М. 1991. .

- 4 -

ВВЕДЕНИЕ.

Воспаление представляет собой частую форму патологического процесса, который возникает при воздействии на организм патологичесого раздражителя.

Воспалительный процесс является ведущим патогенетичесим звеном многих заболеваний, а его локализация в том или ином органе нередко определяет специфику болезни и ее нозологическую форму.

Врачу при диагностике и лечении большенства заболеваний приходится встречаться с симптомокомплексом явлений, обусловленных воспалительным процессом, который либо лежит в основе данного заболевания, либо присоединяется в качестве вторичного явления. Противовоспалительные мероприятия часто являются основным методом лечения очень многих заболеваний. Поэтому во всей истории медицины понятен глубокий интерес к воспалительному процессу, механизмам его возникновения, развития и завершения.

Одному из выдоющихся ученых древности А.Цельсу пренадлежит выражение, объединяющее проявление внешнего симптомокомплекса воспаления: Tumor et rubor cun calore at bolore, что в переводе с латинского обозначает: припухлость и краснота, сопровождающаяся жаром и болью. К этим четырем симптомам воспаления К.Гален присоединил пятый - functio laesa (нарушение функции).

Однако не все признаки могут быть четко выраженны, напрмер, при воспалении печени краснота не видна, а боль не сопровождает воспаления некоторых внутренних органов.

Потребовалось сотни лет для получения более ясного представления о сущности воспаления и его значения в патоло-

- 5 -

гии, для понимания воспаления как диалектического еденства местной и общей типовой реакции организма на патологичный раздрожитель.

В связи с этим следует назвать имена ученых, создателей современной теории воспаления: английский хирург Дж.Гунтер, основоположник патологической анатомии немецкий ученый Р.Вирхов, описавший дистрофические изменения в тканях, (1859), австрией Ю.Конгейм, впервые изучивший динамику сосудистой реакции при воспалении (1887), русский ученый А.С.Шкляревский, который использовал экспериментальный метод, высказал ряд соображений о физической природе явления "краевого стояния лейкоцитов и их эмиграции" (1869). В разработке современной биологической теории воспаления значительная роль принадлежит И.И.Мечникову. В лекциях по сравнительнойпатологии воспаления (1892) он сформулировал положение о том, что центральный процессом, характеризующим воспаление является внутриклеточное переваривание патогенных факторов, осуществляемое фагоцитами.

ЭТИОЛОГИЯ ВОСПАЛЕНИЯ

Этиология, как известно, - это учение о причинах и условиях возникновения болезней. Раскрытие этиологии воспалительных процессов неоходимо для рационального лечения и, особенно, его профилактики, что является важнейшим принципом современной медицины.

Причины воспаления чрезвычайно разнообразны. Главным образом возбудителями воспаления являются патогенные микроорганизмы, паразиты, физические факторы, например, лучевая, электрическая энергия, тепло, холод, механические факторы, экзогенные химические вещества, кислоты, щелочи, и др. Вос-

- 6 -

паление также может быть вызвано эндогенными факторами. Например, при уремии токсические вещества, образующиеся в организме, выделяются из крови слизистыми оболочками, кожей, почками и вызывают в этих тканях воспалительную реакцию.

Указанные причины действуют в конкретных условиях, от которых тесно зависят. Иными словами, условия создают ту или иную обстановку для действия причинного фактора, в связи с чем одна и таже причина вызывает различные последствия. Условия не вызывают патологического процесса, но способствуют или препятствуют его возникновению. Условия могут быть неблагоприятными или благоприятными для организма. Одни снижают сопротивляемость (резистентность) к патогенному фактору, а другие, наоборот, повышают устойчивость. Например, нарушение барьерной функции слизистых оболочек и кожи, иммунодефицитные состояния, гиповитаминозы, сахарный диабет, заболевания почек, недостаточность кровоснабжения и др. являются условиями, облегчающими условия развития инфекционного процесса в тканях. Кроме того, эти факторы уменьшают устойчивость организма и к другим воздействиям, вызывающим развитие воспалительного процесса, т.е. разнообразные неблагоприятные условия вызывают неспецифическое снижение растворимости тканей к различным патогенным факторам.

Благоприятные условия, наоборот, ослабляют болезнетворное действие причины или усиливают защитные силы организма. Такая ситуация возникает при создании противоинфекционного иммунитета, рационального закаливания, полноценном сбалансированном питании и т.д.

Конституциональные особенности организма на разных уровнях его интеграции - от системного до субклеточного, опосредованные генетическими факторами, также являются усло-

- 7 -

виями, повышающими и снижающими устойчивость организма к тем или иным патологическим факторам. Для примера можно привести высокую устойчивость жителей северных широт к холоду, а южных к теплу, что обусловлено длительной адаптации людей к условиям существования. Развитие воспаления зависит и от возраста. У млекопитающих это связано с формированием в онтогинезе различных защитных механизмов, например, иммунологических, обеспечивающих синтез иммуноглобулинов, а также непосредственных гуморальных и других факторов защиты. Во внутриутробной жизничеловека все признаки воспаления начинают формироваться только на 4-5 месяце. В постнатальном периоде, особенно в первые месяци жизни, устойчивость организма к патогенным факторам еще снижена и уменьшена способность к созданию полноценных барьеров. В дальшейшем при нормальном развитии организма, его резистентность к неблагоприятным возрастает, остается на высоком уровне в течение длительного времени и только в старости вновь снижается. Следует отметить, что условия действия патогенного фактора на человека зависит не только от его биологической природы. Человек - существо биосоциальное и по этому в отличие от животных на него действуют социальные факторы, такие как условия труда, быта и т.д., которые опосредуют свое влияние на ткани через нейрогуморальную систему. Например, слово, как возникающая в процессе филогенеза новая форма сигнализации, связанная с речью, может вызвать настолько сильный эмоциональный стресс, что он сам по себе станет уже не условием, а причиной патологического процесса или болезни. Слово, действуя на эмоциональную сферу человека, вероятно, через вегетативную нервную систему, влияет на обмен веществ в тканях, повышая или снижая их устойчивость в отношении патогенных воздействий.

- 8 -

ПАТОГЕНЕЗ ВОСПАЛЕНИЯ.

Воспаление - это типовой патологический процесс, заключающийся в преимущественно защитной реакции организма на различные болезнетворные воздействия, выражением которой является повреждение тканей (альтерация), нарушение микроциркуляции с повышением сосудистой проницаемости, экссудация и эмиграция лейкоцитов, а также образование новых тканевых элементов, т.е. пролиферация.

Таким образом, единый комплекс трех компонентов: альтерация, экссудация с эмиграцией и пролиферация составляют сущность воспаления, как качественно своеобразный процесс. Без любого из этих компонентов нет воспаления, но каждый из них может существовать самостоятельно вне воспалительной реакции.

А Л Ь Т Е Р А Ц И Я происходит от латинского слова altere (изменение). Альтерация бывает первичная и вторичная. Под первичной альтерацией понимают изменение в тканях под влиянием самого патогенного агента. Они зависят от силы и длительности повреждения клеточной территории, нервных окончаний, сосудов и др., а также от резистентности и других свойств ткани. В результате повреждения и гибели клеток освобождаются вещества, активные в биологическом отношении, которые медиаторами воспалительной реакции, т.е. определяют качественную и количественную стороны всех ее компонентов.Вторичная альтерация в тканях это понятие, котрое подразумевает структурные изменения, являющиеся выраженным сдвигом тканевого обмена в процессе развития воспаления. Вторичная альтерация охватывает клетки, межклеточное вещество и проявляется в форме различных дистрофий.

- 9 -

Сосудистая реакция - следующий компонент воспалительного процесса, проявляется в основном в терминальных сосудах: артериолах, прикапиллярах, капиллярах и венулах. В результате сосудистой реакции в очаге воспаления резко ограничивается распространение патогенного агента, нарушается обмен веществ, что вызывает дистрофию и некроз тканей, образование биологически активных веществ, экссудацию жидкой части крови в ткань и эмиграцию лейкоцитов, выполняющих при воспалении основную функцию - фагоцитоз болезнетворных факторов и участие в формеровании других неспецифических механизмов защиты, а также иммунитета; необходимфых для создания воспалительных барьеров.

Третьим компонентом воспалительной реакции является п р о л и ф е р а ц и я. Она начинается уже с самого начала воспаления. Источником пролиферации являются ткани - производные мезенхимы, клетки капилляров, адвентеляционные клетки, фибропласты и др. Иммигрировавшие в ткань макрофаги и лимфоидные клетки также являются источником пролиферации.Стимуляторами пролиферации являются продукты тканевой альтерации - тканевые стимуляторы роста.

Все три компонента воспалительной реакции взаимосвязаны и происходят одновременно, но выражены в разной степени в зависимости от характера действия патогенного фактора, реактвности органима и фазы воспаления.

Возникший в ходе эволюции воспалительный процесс, как иреакция тканей на местное повреждение, состоит из соединительной ткани, которое напрвлено в конечном итоге на изоляцию и устранение повреждающего агента и воспаление или замещение поврежденных тканей. При этом первичным является повредение, а вторичным тканевая реакция, направленная на на

- 10 -

восстановление структуры и функции. Рассматривать эти явления можно с позиции системного подхода, котрый предусматривает, что в целостном организме интеграция вех функций осуществляется на различных уровнях: молекулярном, полимолекулярном, т.е. клеточном, органном и системном.

ПОВРЕЖДЕНИЕ КЛЕТОК

Особенности реакции клетки на повреждающий фактор зависят как от его характеристики так и типа клетки по ее признакам особенности к делению. В настоящее время принято считаль, что в орагнизме имеется три тпа клеток. Клетки первой категории к моменту рождения или в первые годы жизни достигают высоко специализированного состояния, но "расплачиваются за это полной потерей способности к размножению. В организме отсутстуют источники возобновления популяции этих клеток в сучае их разрушения. К таким клеткам относятся нервные клетки. У ребенка в возрасте нескольких лет имеются все необходимые нервные клетки, а в дальнейшем их число непрерывно уменьшается в результате "изнашивания" или гибели.

Ко второй категории относятся многие типы высокоспециализированных клеток, которые выполняют какие-либо определенные функции и затем либо изнашиваются, либо слущиваются с различных поверхностей, причем иногда очень быстро. Эти клетки, подобно клеткам первой категории, не способны размножаться, однако, в организме имеется механизм их неприрывного воспроизведения. Функцию замещения клеток второй категории выполняют не утратившие способность к размножению клетки той же линии (клона), которые еще не стали специализированными. Они служат постоянным источником новых клеток, которые дифференцируются в зрелые и замещают соответствующие

- 11 -

специализированные клетки, утраченные организмом. Таким образом, неприрывно и быстро обновляется обнавляется клеточная популяция некоторых тканей. Длительность цикла деления недифференцированных клеток и их созревание находятся в равновесии с их утратой, так что общее число клеток остается постоянным. Такие клеточные популяции называются обновляющимися, а состояние, в котором они находятся - стационарным. К ним относятся клетки, выстилающие большую часть кишечника. Они неприрывно слущиваются с его внутренней поверхности в просвет кишки, неприрывно совернают совершают клеточный цикл и образуют дочерние клетки, которые перемещаются по направлению просвета кишечника, сохраняя целостность его эпителия. В результате этого процесса эпителий кишечника обновляется каждые несколько дней. Некоторы клетки живут всего несколько дней или даже часов, а затем заменяются новыми, развивающимися из менее специализированных клеток этой же линии.

Недифференцированные клетки, которые сохраняют способность к делению, а в дальшейшем ее утрачивают, когда становятся высоко специализированными носят название материнских, камбиальных, но чаще стволовых клеток. Стволовой называют такую клетку, которая на всем протяжении постнатальной сохраняет способность совершать циклыделения, поставляя клетки, специализирующиеся в определнном направлении и замещая отмепрающиеся или утраченные клетки. Из стволовых клеток в течение постнатальной жизнимогут развивать клетки нескольких типов, не принадлежащие к одному и томуже семейству. В таких случаях стволовую клетку называют плюринотентной. Например, эритроциты и лейкоцитымогут вести свое происхождение от одной и той же стволовой клетки. Если изстволовой клетки происходит лишь один тип конечных клеток, то ее называют унипо-

- 12 -

тентной. Стволовые клетки проделывают клеточный цикл именно с такой частотой, которая необходима для поддержания собственной популяции, и из которых отдельные члены постоянно выбывают, превращаясь в более специализированные клетки. Сохранение в организме фондов стволовых клеток разных типов небходимо для роста и поддержания клеточных популяций в тех тканях, в которых специализированные функционирующие клетки утратили способность к размножению.

Клетки третьей категории отличаютсябольшой продолжительностью жизни, их деление после полного завершения дифференцировки происходит редко.Примером таких клеток служит гепатоцит или гормональная клетка. Если однако, у экспериментланого животного удалить хирургическим путем до 2/3 печени, то клетки оставшейся части органа начинают делиться, и менее чем за две недели нечень восстанавливается до прежних размеров. Таким образом, клетки этого типа в нормальных условиях делятся редко, а при стимуляции, возникающей, например, после травмы, они начинают интенсивно делиться, несмотря на специализацию. Как было сказано, реакция клетки на действие патогенного фактора в значительной степени зависит от ее типа. Клетки первого типа способны к внутриклеточной регенерации, в результате чего восстанавливаются утраченные части клетки, если сохраняется ядерный аппарат и трофическое обеспечение. Быстро обновляющиеся клетки второго типа при повреждении быстро гибнут и стимулируются механизмы возобновления клеточной популяции за счет размножения стволовых клеток. Репродукция клеток 3-го типа происходит довольно медленно, особенно при недостаточном питании и кислородного обеспечения, что в условиях патологии встречается довольночасто, например, при гипоксии различного происхождения. Тем

- 13 -

не менее, с учетом особенных свойств клеток, их реакция на острое повреждение носит общих характер, и механизм этого процесса имеет важное значение для рассмотрения патогенеза воспаления.

Во всех случаях взаимодействия патогенного фактора с клеткой вовлекаются типовы механизмы его поступления в цитоплазму. Одним из таких механизмов является фагоцитоз. Явление фагоцитоза тесно связано с наличием в клетках лизосом, которые являются мембранными органеллами, имеющихся в клетках практически всех типов. Лизосома, которая отпочковывается от зрелой поверхности аппарата Гольджи, называется первичной лизосомой. Она может взаимодействовать с материалом, внесенным в клетку из вне или же с разрушенными органеллами и ненужными веществами, образующимися в самой клетке. При этом формируется пузырек, в котором находится подлежащий переваренный материал, а также и лизосомальные ферменты. Этот пузырек обычно называют вторичной лизосомой. Под фагоцитозом понимают захватывание клеткой из вне и втягивание в себя какой-либо частици или макромолекулярного агрегата. Когда частица приходит в соприкоснавение с клеточной мембраной, она окружается ею со всех сторон, оказываясь в в маленьком мембранном мешочке - в фагоцитарном пузырьке. При этом внутренний слой клеточной мембраны становится наружним слоем мембраны пузырька. Этот пузырек с содержащейся частицей отделяется от клеточной мембраны и погружается внутрь в цитоплазматический матрикс, где он называется фагосомой. Когда фагосома встречается с лизосомой, то то наружние слои мембраны обоих пузырьков соприкасаются так, что мембраны сливаются в месте контакта, где лизосома через отверстие выделяет свое содержымое в фагосому. Таким образом, два пузырька превраща-

- 14 -

ются в один, которые называются вторичной лизосомой. С ней могут сливаться и другие первичные лизосомы, кроме того, несколько вторичных лизосом могут сливаться друг с другом. В результате создаются условия для ферментативного переваривания материала, содержащегося в фагосоме. После переваривания во вторичной лизосоме остается тело, которое в конечном счете, выталкивается из клетки путем экзоцитоза. Вторым способом попадания патогенного фактора в клетку является пиноцитоз, при котором жидкость втягивается в пузырьки. Этот процесс принципиально сходен с фагоцитозом.

В процессе жизнедеятельности клетки происходит обновление внутриклеточсных структур. Митохондрии, фрагменты гранулярного эндоплазматического ретикулума и органеллы в результате изнашивания и повреждения перестают функционировать и тогда они с помощью мембраны обосабливаются от остальной цитоплазмы, подобно фагосомам (сдесь они называются аутофагосомами), сливаются с лизосомами и подвергаются перевариванию.

Фагоцитоз и пиноцитоз относятся к механизмам проницаемости цитоплазматической мембраны, которые связаны с затратой его субстрата, но роль этого механизма проницаемости невелика.

Третьим основным механизмом проницаемости является трансмембранный перенос веществ, не связанный с затратой компонентов мембраны. К нему относятся такие процессы как ультрафильтрация, диффузия и активный процесс переноса. Под ультрафильтрацией понимается однонаправленный процесс транспорта молекул веществ через мембрану, обусловленный различным гидростатическим давлением по обе стороны. Таким образом в клетку поступают низкомолекулярные вещества, в чстности,

- 15 -

вода. Вместе с водой могут поступать, но с меньшей скоростью, и некоторые нерастворенные в ней неэлектролиты (глицерин, мочевина, этанол). При интенсивном потоке воды в клетку может быть обеспечен траспорт вещества и против канцентрационного градиента, например, например, мочевины, галактозы и др. Различают 4 вида диффузии веществ через мембрану: простую, т.е. собственно диффузию, обменную, ограниченную и облегченную.Посредством простой, а также ограниченной диффузии, т.е. протекающей с меньшей скоростью, в клетку поступают низкомолекулярные субстраты: вода, мочевина, этиленгликоль, тиамин, жирные кислоты, щавелевая кислота, а также неорганические ионы. Таким же образом в клетку проникают низкомолекулярные патогенные факторы. Наблюдается прямая корреляция между скоростью диффузии этих веществ через мембрану и их растворимость в липидах.Это связано с тем, что различные, и в том числе и патогенные могут проникать в клетку либо после растворения в липидной фазе мембран, либо через липопротеиновые каналы, связанные с гидрофобностью этой мембраны. Полагают, что полхорастворимые или нерастворимые в липидах вещества проникают в клетку через особые поры в мембране - зоны с высокой гидрофобностью.

Важная роль транспорте определнных веществ, например, ионов натрия, через плазматическую мембрану принадлежит разности потенциалов, обусловленной ассиметричным распределением электрического заряда по обе сторонымембраны. Наружняя повехность заряжена положительно, внутрянняя - отрицательно. Электрический фактор служит движущей силой также при проникновении одновалентных катионов (калия, рубидия, и др.) через эпителиальный барьер по межклеточным щелям. В этом случае наблюдается разность электрических потенциалов по обе сторо-

- 16 -

ны эпителиального пласта, то что носит название трансмуральный потенциал. В случае обменной диффузии наблюдается обмен равновесный одноименными ионами между периферической областью цитоплазмы клетки и микросредой, окружающей ее. Данный транспортный механизм не может обеспечить ни накопление , ни убыль вещества клетки.Облегченная диффузия вещества осуществляется без энергетических затрат, и этот процесс ускоряет наступление канцентрационного равновесия по обе стороны мембраны. В от личие от облегченной диффузии механизм активного транспорта осуществляется перенос веществ через мембрану против градиента концентрации и является энергозависимым. В основе облегченной лежит функционирование специальных веществ - переносчиков, способных образовывать непрочные компоненты компоненты с субстратами по одну сторону мембраны, транспортировать через толщу мембраны и освобождать субстрат по другую его сторону. Затем вещество-переносчик возвращается в исходную позицию и вся цепь событий вновь повторяется. Ото принцип челночного механизма. В основе активного транспорта лежит функционирование в мембране сложного комплекса разнообразных ферментов, осуществляющий специфический и ориеентировочный перенос субстрата.

Благодаря этим ферментам часто осуществляется процесс фосфорилирования в связи с которым субстрат поступает в клетку в более легко доступной форме, чем нефосфорилированного соединения для их дальнейшего метаболизма. В нативной мембране эти процессы сопряжены с реакциями образования энергии, что позволяет системам активного транспорта производить перенос веществ против градиента концентрации. Такая система активного транспорта действует по отношению к ионам натрия и калия. Важнейшим звеном этого механима является

- 17 -

фермент натрий-калий активируемая АТФ-аза, который осуществляет перенос натрия из клетки, калия в клетку и одновременно обеспечивает данный процесс энергией за счет гидролиза АТФ. Кроме ионов калия и натрия путем активного транспорта в клетку и из клетки переносятся ионы сульфата, ионы железа, некоторые моносахариды, аминокислоты, дипептиды, трипептиды,некоторые азотистые основания,зелчные кислоты, витамины. Таким же образом активный транспорт может осуществляться по отношению к патогенным факторам, имеющим сходную структуру с перечисленными веществами. Следовательно, все механизмы, с помощью которых патогенный фактор можетпопасть в клетку связаны с наличием транспорта через цитоплазматическую мембрану. Рассмотрим современное состояние вопроса о строении этой мембраны. Клеточная мембрана на электронограммах представляет собой трехслойную структуру. Подобная трехсойная структура обнаружена во всех мембранах цитоплазматических органелл,однако, их толщина несколько меньше, чем клеточная мембрана, и имеет некоторые особенности химического состава и активности ферментов. Согласно современной концепции, мембрана состоит из двух молекул фосфолипидов, расположенных более или менее перпендикулярно к ее поверхности, так что их не полярные или гидрофобные концы соприкасаются друг с другом, а полярные гидрофильные обращены к водным растворам по ту или иную стороны мембраны. Клеточная мембрана непроницаема для макромолекул и белки цитоплазмы не выходят через нее из клетки в тканевую жидкость. В клетке белки создают Коллоидно-осмотическое давление, которое уравновешивается осмотическим давлением тканевой жидкости и за счет растворимых в ней различных веществ, поэтому вода не поступает в избытке в ктетку. Осмотическое давление внеклеточной жидкости в отли-

- 18 -

чие от клеточной создается не сколько белком, сколько более высокой концентрацией ионов снаружи, чем внутри клетки. Для поддержания разницы концентрации неорганических ионов по обе стороны мембраны существует специальный механизм создающий разность потенциалов между двумя поверхностями мембраны.

В нервных и мышечных клетках разность потенциалов достигает 85мвт, причем наружняя сторона заряжена более положительно по отношению к внутенней, обращенной к цитоплазме. Для поддержания разности потенциалов клеточная мембра должна облабдать диэлектрическими свойствами, что в сочетании с другими ее качествами, такими как относительная проницаемость для жирорастворимых веществ, соответствует представлению о значительном содержании в ней липидов, которые являются хорошими диэлектриками.

Более высокая концентрация ионов натрия в тканевой жидкости, т.е. снаружи от мембраны, и более высокая концентрация ионов калия в цитопламе, чем в тканевой жидкости, поддерживаетс при помощи так называемого натриевого или натрий-калиевого насоса. Перенос ионов обеспечивает специальный фермент, который использует инергию, поставляемую клетками, он выкачивает ионы натрия наружу из клеточной мембраны, поддерживая их концентрацию внутри клетки н более низком уровне, чем снаружи. Одновременно этот фермент захватывает ионы калия снаружи и освобождает их внутри клетки. Однако, количество оинов калия, периносимых внутрь, не соответствует количеству ионов натрия, переносимых наружу. Известно, что перенос глюкозы, аминокисло и жирных кислот, а также некоторых других ионов из тканевой жидкости в цитоплазму осуществляется с помощью особых ферментов и этот процесс является энергозависимым. Подобный механизм называется системой активного

- 19 -

переноса. Патогенный фактор, имеющий химическую структуру аналогичную жирам, белкам и углеводам, может транспортировать в клетку также путем активного переноса.

Реакция клетки на физиологический или болезнетворный фактор опосредуется через аденилат циклазу, которая воспринимает, трансформирует и передает в клетку информацию с поверхности плазматических мембран и таким образом контролирует течение различных биохимических процессов. Чувствительность фермента к разнообразным гормонам, ионам, нуклеотидам, и др. делает делает возможным его участие в многосторонней тонкой регуляции этих процессов. Аденилатциклаза состоит из трех функционально различных участков:

I - рецепторного, осуществляющего избирательное связывание определнного гормона, медиатора или биологически активного вщества на внешней поверхности плазматической мембраны;

II - каталитического, обеспечивающего образование циклического АМФ из АТФ;

III - коммуникаторного, осуществляющего связь между этими участками.

Таким образом, регуляция аденилциклазной активности может осуществлятся на любом из этих трех уровней в зависимости от воздействующего фактора. Аденилциклаза различных тканей активируется специфическими гормонами. Для обеспечения связывания гормонов рецепторами необходимы интактные SH-группы, а для передачи гормонального сигнала каталитической единицы условием является целостность мембран. Аденилатциклаза теряет чувствительность к гормонам в результате воздействия на клетку детергентами, фофолипазой и другими патогенными факторми. Большое значение в регуляции активности

- 20 -

аденилатциклазы играют различные катионы, особенно магний и кальций. Магний необходим для активации фермента и образования комплекса с субстртом. Еще более мощным активатором денилатциклазы является ион марганца, в то время как ионы ртути, свинца, меди, кобальта и цинка тормозят активность этого фермент. В высоких концентрациях кальций выступает как ингибитор данного фермента, а физиологических - как активатор. Активация аденилатциклазы вовлекает в деятельность сложную многокомпонентную систему клетки-мишени, которая включает прежде всего продукцию цАМФ и цАМФ-зависимые протеинкинахы, определяющие функцию циклического нуклеотида. Наряду с цАМФ, образуется и другой циклический нуклеотид - цГМФ, т.е. гуанилциклаза. Протеинкиназы активизируются с помощью циклических нуклеотидов, и их функция заключается в процессе адаптации разных клеток тканей к специфическим для них физиологическим нагрузкам. цАМФ-зависимые протеинкиназы участвуют в фосфорилировании белков микротрубочек, сами входя в их состав в качестве одного из компонентов. С различными протеинкиназами связывают также такие разнообразные стороны активности клеток, как мобилизации энергетических механизмов, аксональный транспорт, синтез медиаторов и др.

Таким образом, активация аденилатцеклазной системы мобилизует и защитные механизмы, играющие первостепенную роль при повреждении клетки патогенными фактором.

Всякая воспалительная реакция начинается с воздействия патогенного фактора на ткань, важнейшим компонентом которой является клетка. Поэтому необходимо рассмотреть общие механизмы, лежащие в основе острого повреждения клетки. Понятно, что"выделение" клетки из органической связи с функциональным элементом и органом является условным и служит лишь для ана-

- 21 -

лиза реакции на клеточном уровне с последующим рассмотрением этого вопроса и на более высоких уровнях интеграции организма.Реакция клетки на повреждающий фактор зависти от исходного состояния самой клетки, а также характеристики болезнетворного агента. Состояние клетки определяется, в свою очередь, особенностями строения ее цитоплазма тической мембраны характером и свойством межклеточных контактов, строением и сотавом гликокаликса и многих других факторов, которые разбирались ранее. Одним из важнейших составляющих резистентности клетки к внешним воздействиям является состояние ее ферментных систем. Недостаточность ферментов может быть первичной и вторичной. Первичная недостаточность возникает в результате нарушения синтеза белка, вследствие изменения нуклеотидной последовательности в пределах одного гена или группы генов. В результате возникают соответственно моногенные болезни (фенилкетонурия), обусловленная недостаточностью одного фермента или полигенные - врожденный сахарный диабет, ранний атеросклероз и др., связанные с дефицитом нескольких фермкентов. В данном случае врожденная недостаточность ферментов является основной причиной развития болезни. Разнообразные сочетанные нарушения в деятельности ферментных систем возникают также при хромосомных болезнях, когда когда наследуются количественные или качественные нарушения в хромосомном аппарате клетки (болезнь Дауна, трисомия Ч и др.). Первичная недостаточность синтеза ферментов может быть на ядерный аппарат свободными радикалами при активации свободно-радикального окисления в клетке. Чаще всего это связано с дефицитом ферментов антиоксидантной системы или с облучением.

В отличие от наследственного, приобретенное нарушение деятельности ядерного аппарата клетки вызывает развитие не-

- 22 -

достаточности не одного или нескольких, а большего числа различных ферментов, в связи с чем нарушаются основные функции клетки.Возникающие изменения могут оказываться несовместимыми с жизнью клетки, она погибает, либо резко снижается ее резистентность к действию патогенных фаторов. Вторичная недостаточность ферментных систем является приобретенной и связана с воздействием патогенных факторов непосредственно на ферменты. К таким воздействиям относятся инактивация активных центров ферментов токсинами, солями тяжелых металлов; резкие изменения температуры, осмолярность клетки, кислотность, недостаточности энергетического обеспечения деятельности ферментов, нарушение связи некоторых ферментов с мембранами, например, в митохондриях и др.

Вторичное снижение ферментативной активности может также обусловлено недостаточной стимуляцией образования вторичных посредников (цАМФ и цГМФ) в результате нарушения деятельности аденилатциклазной системы цитоплазматической мембраны.Следует отметитть еще одну причину вторичной недостаточности ферментных систем, связанную с нарушением гормональной регуляции, т.е. активность ряда ферментных систем зависит от содержания гормонов. Например, при инсулярной недостаточности уменьшается активность гексокиназы, особенно в почках и усиливается деятельность ферментов глюконеогенеза и т.д. В этих случаях характер нарушения в клетках зависит от вида и степени гормонального дисбаланса. Страдают в начале клетки-мишени, ферментные системы которых находятся под регулирующим действием соответствующих гормонов. При рассмотрении патофизиологии острого повреждния клетки следует отдельно остановиться на роли лизосомального аппарата. Существует много причин, приводящих к недостаточности функции лизо-

- 23 -

сом: угнетение их продукции комплексом Гольджи с участием эндоплазматической сети, стабилизация мембран лизосом при избытке глюкортикоидов, уменьшение содержания в лизосомах гидролитических ферментов. В этих случаях страдает аппарат питания и защиты клетки, т.е. функций, которые осуществляются с помощью лизосом. Освободившиеся ферменты, в конечном счете, вызывают аутолиз всей клетки. При умеренной степени лабилизации лизосомальных мембран, освобождающиеся в цитоплазму ферменты вызывают возбуждение деятельности органелл, сонхронизацию их активности. Вместе с тем, это приводит к увенличению проницаемости клеточных мембран, что облегчает поступление в клетку болезнетворных факторов и проявление их патогенного действия в связи со снижением резистентности клетки.

Если же большое количество лизосом или ферментов поступает в окружающую среду, то это приводит к развитию типичной воспалительной реакции со всеми характерными компонентами. В данном случае причиной воспалительной реакции являются ферменты, освободившиеся в результате массивного повреждения лизосом. Чаще всего такая ситуация развивается при при иммунологической реакциях, приводящих к накоплению в органах, например, в костно-суставном аппарате большого количества микро- и макрофагов, являющихся источниками лизосомных ферментов.Нарушение питания вызывает недостаточность образования энергии, пластических и других функций клетки, подавление механизма образования фагосом, в которых перевариваются патогенные тельца, создает условия для поврежедния внутриклеточных структур. Можно говорить о снижении резистентности клетки к действию патогенных факторов. В условиях патологии лизосомы подвергаются разрушения под влиянием некоторых бак-

- 24 -

териальных токсинов и лекарственных аппаратов, при введении больших доз витамина А, в результате иммуноконфликтных ситуаций и т.д. Если разрушение лизосом достигает резкой степени и освобождается много гидролаз, то это вызывает повреждение органелл, нарушение обменных процессов, вплоть до состояния, несовместимого с жизнью клетки. Функциональные проявления острого повреждения клетки делятся на: преддепрессионную гиперактивность, парцеальный некроз и тотальное повреждение. Эти проявления и составляют сущность острого повреждения клетки в зависимости от ее строения, исходного функционального состояния, вида болезнетворного фактора и механизма его воздействия. Преддепрессионная гиперактивность возникает вследствие обратимого повреждения клетки после воздействия умеренным дозами болезнетворных факторов. В результате этого в мембране клетки происходит неспецифическое возбуждение аденилатцеклащной системы и вовлечение механизмов защиты, что выражается в активности образования вторичных посредников (циклических неклеотидов) и услитения деятельности органелл, в первую очередь митохрондрий. Увеличение чила функционирующих митохондрий приводит к усилению окисления субстратов и активации синтеза АТФ. Одновременно с этим мобилизуется все энергетические процессы, направленные на повышение резистентности клетки к болезнетворному агенту, ускорение его ращипления и удаления его из клетки. В результате может произойти "выздоровление" клетки с последующим восстановлением утраченных структур. Если же эти механизмы защиты оказываются недостаточными, то патогенный фактор вызывает дальнейшее повреждающее влияние на клетку, что выражатся в нарушении функций митохондрий, разобщении окислительного фосфорилирования и дыхыния. В конечном счете это приводит к теп-

- 25 -

ловому эффекту и прогрессрующему уменьшению синтеза макроэргов. Нарушени энергозависомого транспорта через клеточные мембраны и в том числе деятельности калий-натриевого насоса, влечет за собой увличение в цитоплазме концентрации натрия, гиперосмию и отек на фоне гипопаляризации клеточных мембран и снижения функциональной активности клеток. На этом этапе острого повреждения клетки (депрессии) процесс может быть обратимым, если удалить или нейтрализовать патогенный фактор. Если же гиполяризация мембран, отек клетки и ацидоз достигают дезкой степени, то происходит массовое разрушение лизосом, выход гидролитических ферментов в цитоплазму и структурная дезорганизация органелл и мембран. Эта фаза острого поврежедения клетки если еще сохраняется небольшой градиент концентрации электролитов между цитоплазмой и внеклеточной средой, называется "агонией" клетки. Выравнивание концентрации натрия и калия по обе стороны цитоплазматической мембраны, приводящее к исчезновению мембранного потенциала, характеризует смерть клетки. При этом резкое увеличение проницаемости клеточных мембран приводит к свободному доступу в клету из окружающей среды ферментов, которые продолжают разрушение всех структурных компонентов клетки. Погибшие клетки выделяют химотоксические вещества, привлекающие фагоциты с последующим их уничтожением. Таким образом, преддепрессионная гиперактивность может быть самостоятельным "заболеванием" клетки, если она заканчивается "выздоровлением", а может перейти в тотальное необратимое повреждение.

Другая форма повреждения клетки - парцеальный некроз, сущность которого состоит в образовании "демаркационной" мембраны, ограничивающую поврежденную часть клетки от жизнеспособной. В дальнейшем поврежденные участки клеки выделя-

- 26 -

ют вещества, привлекающие фагоциты, которые уничтожают эти участки, после чего структура и функция клетки восстанавливается. В условиях повреждения тканей каким-либо болезнетворным фактором различные клетки подвергаются разным формам нарушений. В одних клетках развивается преддепрессионная гиперактивность с активацией обмена веществ и усилением потребления кислорода, а в других - дальнейшие фазы повреждения клетки с освобождением большого количества гидролитических ферментов, активацией анаэробных процессов, образованием недоокисленных продуктов обмена, ацидозом, отеком и т.д. Поэтому в зависимости от степени повреждения, особенностей тканей и патогенного агента характер нарушения обмена веществ может быть различным, что следует учитывать при оценке функционального состояния тканей после ее повреждения. Повреждение клетки вызывает нарушение деятельности функциональной единици, ткани, органа и организма в целом, вызываетвзаимосвязанные и взаимообусловленные изменения межклеточного вещества, нервного аппарата и сосудистой системы. Эта взаимосвязь, в частности, прослежывается при анализе сосудистой реакции при воспалении.

ДИНАМИКА СОСУДИСТОЙ РЕАКЦИИ ПРИ ОСТРОМ ВОСПАЛЕНИИ

Одним из важнейших компонентов воспаления является сосудистая реакция, которая проявляется, в основном, в терминальных сосудах, артериолах, прекапиллярах, капиллярах и венулах. Изменение микроциркуляции происходит по фазам. В первую фазу может произойти как преходящее сужение артериол в результате болевой реакции и местного освобождения норадреналина, так и их расширение вследствие действия аксон-рефлекса, когда в окончаниях эфферентного аксона выделяется

- 27 -

ацетил-холин. Визуально ранним проявлением повреждения ткани является усиление кровотока вследствие расширения артериол, причем вначале кровь проходит быстрее по артерио-венозным анастомозам. Таким образом, первая фаза артериальной гиперемии имеет нейрогенный механизм. Вторая фаза носит название артериальной воспалительной гиперемии, которая имеет миопаралитическую природу и сопровождается расширением сосудов сопративления и капилляров. Сущность миопалитической воспалительной артериальной гиперемии заключается в том, что сосуды микроциркулярного русла, прежде всего прекапилляры, достигнув максимального расширения, перестают реагировать на сосудистое раздражение. Длится эта фаза от 30 минут до суток, в течение которых наблюдается покраснение, потепление тканей, ускорение кровотока, увеличение артериального давления в этих сосудах. В этот период происходит значительное увеличение объема и протяженности кровотока по сети капиллярных сосудов вследствие расширения артериол. При этом изменения в самой капиллярной стенке еще незначительны и поэтому экстравастулярная потеря плазмы здесь незначительна. Постепенное повреждение сосудистой стенки, как правило, идет параллельно со снижением тонуса и исчезновением спонтанной миогенной активности, что говорит об общем механизме этих явлений. Тогда же сосуды и, первую очередь, прекапиллярные сфинкеры становятся менее чувствительными к сосудосуживающим медиаторам (в норме пороговая концентрация адреналина, вызвавшего сокращение сфинкера, составляет 1:250 000), а за тем вовсе перестает на них реагировать. Таким образом, общепризнано, повреждение ткани сопровождается расширением артериальной части терминального сосудистого ложа. Воспалительная гиперемия в зоне действия патогенного фактора, имеющая мио-

- 28 -

паралитический характер, ограничена очагом поражения. Этот "гипобаремический центр" окружен красной каймой или ярким ободком, механизм возникновения которого связан, вероятно, с аксон-рефлексом. Гиперемированный красный ободок является наружной зоной, окружающей патологический очаг. Сосуды этого ободко имеют нормальную ультраструктуру и не способствуют явлениям экссудации и эмиграции лейкоцитов. Возможно, что в механизме возникновения гиперемирванного ободка имеет также значение воздействие небольшого количества биологически активных веществ, которые проникают по межклеточным пространствам за пределы непосредственного действия патогенного фактора. Затем наблюдается третья фаза солсудистой реакции - венозная, которая сопровождается замедлением тока крови, расширением сосудов, что внешне проявляется в виде синюшности, отека, снижения температуры. Венозная гиперемия завершается престазом и стазом. В эту фазу преобладают возодилятаторные реакции и отсутствуют или резко снижаются вазоконстрикорные, что доказывается резким угнетением реакции сосудов на катехоламины или на раздражение сосудосуживающих нервов, в отличии от артериальной гиперемии невоспалительного происхождения. Существует несколько причин перехода артериальной гиперемии в венозную.

1. Уже в период артериальной воспалительной гиперемии проявляются признаки замедленного оттока крови по собирательным ведулам, вследствие увеличения их чувствительности к катехоламинам, что обуслдовлено местным увеличением концентрации серотонина.

2. Паралич вазоконстрикторов, обусловленный гистамином, брадикинином, и др. биологически активными веществами приводит к тому, что стенки резистивных сосудов перестают сокра-

- 29 -

щаться в ответ на наполнение в такт деятельности сердца, т.е. исчезают миогенный сосудистый тонус.