Пути передачи

2.6. Пути передачи

Естественным резервуаром Нр прежде всего является человек, однако инфекция обнаруживается также у домашних кошек, нечеловекоподобных обезьян и свиней. Существуют два возможных пути передачи: фекально-оральный и, в меньшей степени, орально-оральный.

Фекально-оральный путь

·    Через зараженную питьевую воду (Нр способен выжить до 2 недель в холодной морской и речной воде).

·    При употреблении в пищу сырых овощей, для поливки которых используется необработанная сточная вода.

Орально-оральный путь

·    Имеются данные с высокой выживаемости Нр на зубном налете и в слюне.

·    В результате заглатывания рвотных масс; Нр способен сохраняться некоторое время в желудочном соке.

·    Наименее частый - через недостаточно продезинфицированные эндоскопы и щипцы для биопсии (ятрогенный путь передачи).

 

Реинфекция

Рецидив дуоденальной язвы после проведения терапии, направленной на эрадикацию Нр, часто связан с реинфекцией (повторным инфицированием).

Из результатов исследований частоты реинфекции в течение первого года после проведения соответствующего лечения (больные повторно обследовались каждые 12 месяцев), вытекает, что она колеблется в пределах от 0 до 35%. Ежегодный процент реинфекции имеет тенденцию уменьшаться до 3% и ниже спустя первый год.

Более высокие цифры частоты реинфекции в течение первого года, приводимые рядом исследователей, можно объяснить тем, что они наблюдали ложную реинфекцию, то есть обострение "старой" инфекции. Ложная реинфекция может наблюдаться:

·    Когда после проведения эрадикационной терапии небольшое число микроорганизмов остается, но не выявляется при контрольном обследовании.

·    В результате сохранения Нр в других отделах желудочно-кишечного тракта (например, на зубном налете, в слюне или фекалиях), что ведет к аутоинфекции желудка.

ЗАБОЛЕВАНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С НELICOBACTER PYLORI

Hp обнаруживается у лиц, страдающих следующими заболеваниями:

·    Пептическая язва (язвенная болезнь; ЯБ)

·    Гастрит

·    Неязвенная диспепсия (НЯД)

·    Рак желудка

Убедительных данных, свидетельствующих о причинной связи между Hp и развитием рефлюкс-эзофагита, а также язв, индуцированных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), в настоящее время не существует.

Пептическая язва

От 90 до 100% лиц с дуоденальными язвами инфицировано Hp.

Изъязвление двенадцатиперстной кишки у Hp- отрицательных лиц обычно является результатом приема НПВП либо проявлением синдрома Золлингера-Эллисона.

При ЯБ желудка инфицированность Hp приближается к 85%.Прием НПВП- еще один важный этиологический фактор ЯБ желудка.Распространенность инфекции Hp становится еще выше, если ринимать в рассчет только подгруппу лиц с ЯБ желудка, отрицающих прием НПВП.

Самым убедительным доказательством роли Hp в патогенезе пептической язвы является положительная динамика в течении заболевания после проведения эрадикационной терапии. Прием антисекреторных препаратов быстро и эффективно заживляет язвы, но сразу после окончания их приема наблюдается рецидив.

Результаты многочисленных исследований подтверждают, что после успешного заживления дуоденальной язвы в течение первых 12 месяцев рецидив наблюдается примерно у 80% лиц, а через 1-2 года после окончания лечения он достигают 100%

После проведения эрадикационной терапии рецидив отмечается не более чем у 10% лиц в течение 1 года после окончания терапии

Гастрит

Чаще всего обострение хронического гастрита связано с Hp.

В ответ на внедрение Hp нейтрофилы мигрируют в интраэпителиальные и интерстициальные пространства, сюда же поступают лимфоциты, в том числе плазматические клетки. В биоптате, полученном в период обострения гастрита, когда в значительном количестве обнаруживаются нейтрофилы, неизменно выявляется Hp. Данная форма гастрита чаще локализуется в антральном отделе и отличается наиболее злокачественным течением. В тяжелых случаях в процесс может вовлекаться и тело желудка.

Неязвенная диспепсия (НЯД)

НЯД определяется как рецидивирующее чувство дискомфорта в области эпигастрия, часто связанное с приемом пищи без наличия морфологических признаков пептической язвы.

По данным статистики, НЯД страдает от 20 до 30% населения планеты.

Этиологическая роль Hp при НЯД остается неясной, существующие по этому поводу данные неоднозначны. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о большей частоте обнаружения Hp у лиц с НЯД по сравнению с теми, у кого последней нет. Однако достоверность результатов большинства этих исследований подвергается большому сомнению вследствие недостаточного количества исследуемых в контрольных группах.

Рак желудка

Между инфицированностью Hp и развитием хронического гастрита существует сильная корреляционная связь. При хроническом гастрите наблюдаются атрофия желудка и кишечная метаплазия, являющаяся предраковым состоянием. Однако обнаружение Нр в биоптатах рака желудка очень проблематично в связи с выраженной атрофией желудка и кишечной метаплазией, при которых невозможно поддержание популяции микроорганизма.

При этом эпидемиологические исследования показали, что распространенность Hp часто выше в регионах с высокой распространенностью рака желудка.

Из результатов проспективных исследований вытекает, что у лиц с серологически доказанным наличием инфекции риск развития рака желудка достоверно выше.

Более того, серологические исследования позволили выявить факт инфицирования Hp в прошлом у большого числа страдающих раком желудка. В связи с наличием вероятной связи между инфицированностью Hp и развитием рака желудка в 1994 году экспертами ВОЗ этот микроорганизм заненсен в 1 класс канцерогенов (класс достоверных канцерогенов).

ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

ДИАГНОСТИКА

Диагностические тесты, направленные на выявление Hp,сведены в таблице 3.1.

Существует два типа тестов - инвазивные и неинвазивные. Для подтверждения успешности эрадикационной терапии указанные исследования должны проводиться не ранее пятой недели после ее завершения

Инвазивные тесты

Все эти исследования требуют проведения гастроскопии с биопсией желудка, при этом имеется три метода выявления Hp:

·    культуральный

·    гистологический

·    быстрый уреазный тест

Культуральный метод

Наличие даже одной бактерии в биоптате ведет к росту нескольких колоний,что позволяет установить точный диагноз. Культуры бактерий инкубируются в микроаэробной среде при температуре 370 С в течение 10 дней после чего проводится микроскопическая или биохимическая идентификация вида выросших бактерий.

Гистологический метод

Гистологичсекое исследование позволет установить точный диагноз, особенно в сочетании с культуральным методом или быстрым уреазным тестом.

При этом необходимо иметь в виду, что результаты исследований зависят от опытности специалиста, который их проводит. Специфичность гистологического исследования зависит от присутствия в биоптате бактерий других видов и от количества бактерий Hp.

Биоптат фиксируется в формалине. При использовании, например, серебросодержащих красителей, в частности красителя Вартина-Старри, и ткани и микроорганизм селективно окрашиваются, что помогает идентификации. В случае микроскопического исследования биоптата обычно просматривают несколько полей зрения. Исследование более одного препарата увеличивает чувствительность исследования.

Быстрый уреазный тест

Используемый в качестве скринингового метода во время проведения эндоскопического исследования уреазный тест позволяет получить результат в течение часа.

При инкубировании биоптата в течение 24 часов чувствительность теста увеличивается.

Биоптат желудка инкубируется в агаровой среде, содержащей мочевину. При наличии в биоптате Hp его уреаза превращает мочевину в аммиак, что изменяет рН среды и, следовательно, цвет индикатора. Тест-система CLOtest™ (Campylobacter-like Organism test, Delta West Ltd) позволяет производить уреазный тест.

Неинвазивные тесты

Существует 2 разновидности неинвазивных метода выявления микроорганизма:

·    обнаружение в биологических жидкостях антител к нему

·    уреазный тест

ОБНАРУЖЕНИЕ АНТИТЕЛ К Hр

Антитела, вырабатываемые в ответ на инфицирование Hp, могут обнаруживаться в сыворотке и плазме крови, слюне и моче.

Данный метод наиболее информативен для выяснения инфицированности микроорганизмом при проведении крупных эпидемиологических исследований. Клиническое применение данного теста ограничивается тем,что он не позволяет дифференцировать факт инфицирования в анамнезе от наличия Hp в настоящий момент.

Имеется несколько модификаций этого теста, а именно- ELISA (ферментный иммуносорбентный метод), реакции фиксации комплемента, бактериальной и пассивной гемагглютинации, а также метод иммуноблоттинга.

Список коммерческих серологических китов включает в себя Quick Vue™(Quidel Corporation), Helistal ™(Cortecs Diagnostics), Helitest Lab™(Cortecs Diagnostics) и Pylori Tek ™(Bainbridge Sciences, дистрибьютер- Diagnostic Products Corporation).

УРЕАЗНЫЙ ТЕСТ

Наличие инфекции Hp в желудке определяется по активности специфичной для данной бактерии уреазы. Пациенту перорально вводится раствор, содержащий меченную 13С или 14С мочевину. В присутствии Hp фермент расщепляет мочевину, в результате чего выдыхаемый воздух содержит СО2 с меченным изотопом углерода (13С или 14С), уровень которого и определяется методом массовой спектроскопии или с помощью сцинтилляционного счетчика соответственно.

Таблица 3.1 Сравнение диагностической ценности тестов для вывления Hp

Метод Преимущества Недостатки Применение

Культуральный Биопсия Точность идентификации Чувствительность к антибиотикам может быть определена in vitro Необходимость неоднократного проведения исследования Высокая стоимость Необходимость наличия специальных сред, требущих много времени для получения результата Прием антибиотиков последнего поколения или ИПН может вести к ложноотрицательным результатам Установление диагноза Диспансерное наблюдение после проведения эрадикационной терапии

Гистологический  Биопсия Доступность "Золотой стандарт" Необходимость неоднократного проведения исследования Высокая стоимость Необходимость наличия специальных сред, требущих много времени для получения результата Прием антибиотиков последнего поколения или ИПН может вести к ложноотрицатель-ным результатам Установление диагноза Оценка состояния слизистой оболочки желудка Диспансерное наблюдение после проведения эрадикационной терапии

ИПН- ингибиторы протонового насоса

ПОКАЗАНИЯ К ПРОВЕДЕНИЮ ЭРАДИКАЦИОННОЙ ТЕРАПИИ

В настоящее время выявление Hp требует проведения эрадикационной терапии лишь при наличии четких показаний к ней.

В феврале 1994 года согласительная группа Национального Института Здравоохранения (НИЗ) из США выработала рекомендации по ограничению показаний к проведению эрадикационной терапии у больных с язвенной болезнью. Позже, в 1996 году в Маахстрихте (Нидерланды) эти рекомендации были модифицированы.

Ниже приводятся рекомендации, общие для обеих групп:

·    Пациентам с язвенной болезнью и наличием Hp требуется назначение антибактериальных и антисекреторных препаратов как сразу после установления диагноза, так и в случае обострения заболевания.

(Поддерживающие дозы антисекреторных препаратов показаны больным с анамнестическими данными о желудочно-кишечном кровотечении). Hp- инфицированные лица с пептической язвой, длительно получающие антисекреторные препараты или имеющие рефрактерность к ним, также должны принимать антибактериальные препараты.

·    Эрадикационная терапия желательна также и у больных с НЯД после полного дифференциально- диагностического исследования

·    Утверждение о наличии взаимосвязи с инфицированности Hp и раком желудка требует дальнейшего уточнения.

Не получено убедительных доказательств связи между инфекцией Hp и развитием рефлюкс- эзофагита, а также язв, индуцированных приемом НПВП.Однако имеются веские основания утверждать, что эрадикация Hp снижает риск развития других осложнений пептической язвы, в частности повторного кровотечения.

При лечении таких больных необходима полная уверенность в том, что эрадикационная терапия была успешной. Это диктует необходимость проведения контрольного исследования через 4 недели и через 6 месяцев после ее окончания, а также антисекреторной терапии в поддерживающих дозах.

Практически, если взрослый пациент с неосложненной дуоденальной язвой не принимает НПВП, его тестирование на инфицированность Hp смысла не имеет, так как результат неизменно будет положительным.

Необходимо также отметить, что Hp не является единственным фактором риска развития пептической язвы. Ниже приводится список еще нескольких из них:

·    Повышенная кислотность желудка

·    Группа крови I (0)

·    Табакокурение

·    Прием ульцерогенных препаратов, например НПВП

·    Психологический стресс

·    Наличие сопутствующих заболеваний, например хроническая дыхательная недостаточность, хроническая почечная недостаточность

·    Наследственная предрасположенность

Таким образом, кроме проведения эрадикационной терапии, необходимы изменение образа жизни, в частности прекращение курения, и отмена НПВП.

ПРЕПАРАТЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ЭРАДИКАЦИОННОЙ ТЕРАПИИ

При наличии показаний к проведению эрадикационной терапии обычно назначают антисекреторный препарат в сочетании с антибиотиком, что объясняется следующими причинами:

·    Некоторые эффективные в отношении Hp антибиотики менее стабильны в кислой среде, а их эффект потенцируется антисекреторными препаратами

·    Для заживления язвы необходима соответствующая среда, которая достигается приемом этих препаратов

 

АНТИСЕКРЕТОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

На сегодняшний день имеется три группы антисекреторных препаратов: антагонисты Н2-рецепторов, ингибиторы протонового насоса и ПИЛОРИД.

Антагонисты Н2-рецепторов (АГР)

Точкой приложения препаратов этой группы являются рецепторы клеточных мембран, но они также способны подавлять секрецию кислоты и увеличивать рН желудочной среды. Они способствуют заживлению язвы, но не обладают антибактериальной активностью. Кроме Ранитидина (Glaxo Wellcome), в эрадикационной терапии используются Фамотидин (Yamanouchi, Япония) и Низатидин (Lilly, США).

·    Ингибиторы протонового насоса

Препараты этой группы мощных антисекреторных препаратов действуют непосредственно на париетальные клетки желудка. В экспериментах in vitro они оказывали очень слабый эффект в отношении Hp. Наиболее широко известным препаратом этой группы является Омепрозол (Astra, Швеция) , но используются также Иансопрозол (Takeda, Япония) и Пантопразол (Byk Gulden, Германия)

·    ПИЛОРИД (см. ниже)

АНТИБИОТИКИ

Огромное количество антибиотиков прошли испытание на активность по отношению к Hp. Ниже приводится список доказавших свою эффективность антибиотиков:

·    Кларитромицин- высокоэффективный прерпарат из группы макролидов; обладает кислотоустойчивостью и хорошо всасывается из желудочно- кишечного тракта (ЖКТ)

·    Амоксициллин- препарат из группы пенициллина, часто используемый в эрадикационной терапии; кислотоустойчив, но менее активен по отношению к Hp, чем кларитромицин. Для большего эффекта его комбинируют с метронидазолом или тинидазолом

·    Метронидазол, тинидазол

Эти антибиотики из группы имидазолов имеют сходную химическую структуру. Их бактерицидный эффект проявляется при низких значениях рН, однако серьезную проблему представляет рост резистентности Hp к антибиотикам. Следовательно, они часто применяются в комбинации с одним или двумя антибиотиками из других групп

·    Тетрациклин

Данный препарат используется в комбинации, как минимум, с еще одним антибиотиком и чаще всего вместо амоксициллина.

ВИСМУТ

Соли висмута, особенно субсалицилат (Пептобисмол™, Procter & Gamble, США) уже давно используется для купирования симптомов диспепсии. Висмут оказывает слабый эффект в отношении Hp. Антимикробная активность солей висмута объясняется их водорастворимостью. Другими их достоинствами являются способность заживлять слизистую желудка и их защитные свойства. При приеме висмута возможно временное потемнение языка и стула. В середине 1970-х годов наблюдались редкие случаи энцефалопатии, вызванные приемом висмута, в основном, во Франции и Австралии, где препарат назначался длительно и в высоких дозах- значительно превышающих те, которые необходимы для эрадикации Hp.

Коллоидный висмута субцитрат(CBS, Де-Нол) -другая соль висмута, позволяющая в комбинации с двумя антибиотиками, а иногда еще и с антисекреторным препаратом, в приемлемом числе случаев добиться эрадикации Hp.

АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ

Антибиотикорезистентность Hp становится серьезной проблемой в проведении эрадикационной терапии. Резистентность можно подразделить на первичную (внутреннюю) и вторичную (приобретенную):

·    Первичная вызывается штаммами Hp, резистентными до начала проведения эрадикационной терапии

·    Вторичная предполагает резистентность, развившуюся в ходе безуспешной эрадикационной терапии

Резистентность к метронидазолу связывают с неудачным лечением. Наблюдается выраженное географическое различие в частоте резистентности к метронидазолу, что отражает различную широту применения этого препарата в различных странах. Данные исследований свидетельствуют о том, что резистентность Hp к метронидазолу в мире растет и в некоторых странах сможет достичь цифр свыше 80%.

Устойчивость Hp к другим антибиотикам, в том числе к кларитромицину, также обнаружена, но в меньшей степени (для кларитромицина в Западной Европе она составляет 5-10%).

ПИЛОРИД

НОВОЕ ХИМИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ

ПИЛОРИД (ранитидин висмута цитрат) - новое химическое соединение с уникальным сочетанием свойств:

·    Активности в отношении Hp

·    Подавление секреции кислоты в желудке

·    Защитные сойства по отношению к слизистой оболочке желудка

ПИЛОРИД обладает уникальными физико-химическими свойствами, отличающимися от свойств простой смеси ранитидина гидрохлорида и висмута цитрата. Таким образом, ПИЛОРИД отличается

·    Физико- химическими свойствами

·    Биологическими свойствами.

ФИЗИКО- ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Физико- химические свойства, значительно отличающие ПИЛОРИД от простой смеси ранитидина гидрохлорида и висмута цитрата, сводятся к следующим:

·    Температура плавления

·    Спектроскопические параметры (в частности характер диффракции и спектры ядерно- магнитного резонанса, ЯМР)

·    Водорастворимость- висмута цитрат изолированно или в присутствии ранитидина гидрохлорида практически нерастворим в воде. ПИЛОРИД же полностью растворяется при рН 4.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Биологическими свойствами, отличающими ПИЛОРИД от смеси ранитидина гидрохлорида и висмута цитрата, явлются его активность по отношению к

Hp и подавление образования пепсина

Активность в отношении Hp

Минимальная подавляющая концентрация (МПК) ПИЛОРИДа по отношению к Hp приблизительно равна половине той, которой обладает эквимолярная смесь ранитидина гидрохлорида и висмута цитрата.(Таблица 4.4).

Увеличение антимикробной активности препарата связана с растворимостью солей висмута.

Таблица 4.4 Сравнение активности ранитидина висмута цитрата и смеси ранитидина гидрохлорида и висмута цитрата in vitro по отношению к 14 штаммам Hp

Лечение Средняя геометрическая МПК а (мг/ л)

Ранитидин висмута цитрат 12,5

Висмута цитрат 20,2в

Ранитидина гидрохлорид+ висмута цитратб 25,7в

аКонцентрация ионов висмута; б в конценрациях, эквимолярных таковым в ранитидине висмута цитрата; вр<0,01 по сравнению с ранитидином висмута цитрата

ПОДАВЛЕНИЕ ОБРАЗОВАНИЯ ПЕПСИНА

Пепсин, фермент участвующий в распаде белков, считается важным фактором развития пептической язвы. Пепсин человека существует в нескольких изомерных формах, при этом пепсин 1 получил название ульцерогенного пепсина. В экспериментах in vitro ПИЛОРИД значительно ингибирует активность пепсина. (Рис. 4.5).

Суспензия ранитидина и висмута цитрата изолированно или в сочетании друг с другом не оказывают значимого эффекта ни на один из изоферментов пепсина.

ВИСМУТ

Благодаря наличию висмута в ПИЛОРИДе этот препарат оказывает антибактериальное действие по отношению к Hp и снижает активность пепсина (in vitro) , а также, по не ясному пока механизму, оказывает протективный эффект на слизистую оболочку желудка. ПИЛОРИД был разработан с тем рассчетом, что при растворении в желудке он обеспечивает высокую концентрацию висмута в нем.

Всасываемость висмута при пероральном приеме препарата составляет 0,5% принятой дозы, остальная же часть в неизмененном виде проходит через ЖКТ.

По окончании терапии ПИЛОРИДом содержание висмута в сыворотке крови ничтожно мало и значительно меньше МПК для Hp, что свидетельствует о его местном, а не системном действии.

 

СИНЕРГИЗМ С КЛАРИТРОМИЦИНОМ

О синергизме говорят, когода эффект от комбинированного применения препаратов превышает сумму эффектов каждого из них в отдельности. Исследования in vitro показали, что сочетание ПИЛОРИДа с кларитромицином обладают синергизмом в проявлении бактерицидного эффекта в отношении Hp. Выяснилось, что при сочетанном применении указанных препаратов он составляет 24 часа.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К КЛАРИТРОМИЦИНУ

Применение ПИЛОРИДа повышает бактерицидную активность кларитромицина в отношении штаммов Hp, резистентных к этому антибиотику.

В исследованиях in vitro было показано, что бактерицидная активность комбинации ПИЛОРИДа с кларитромицином в отношении бактериальных штаммов, резистентных к кларитромицину, в 1000 раз выше, чем при изолированном применении ПИЛОРИДа. Таким образом, ПИЛОРИД является синергистом кларитромицина, даже в отношении резистентных к нему штаммов Hp.

КЛИНИЧЕСКИЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПИЛОРИДА