План изучения и лечения

2.2. План изучения и лечения

В исследование были отобраны и включены 14 пациентов, отвечающие всем критериям. После кратковременной общей анестезии пациентам выполнялась инъекция 200 U BTX-A (Allergan, Irvine, CA), разведенного в 20 мл 0,9% физиологического раствора. Инъекции были выполнены через цистоскоп гибкой иглой в подслизистый слой треугольника и дна мочевого пузыря. В один участок вводилось количество токсина не более 10 U BTX-A. После инъекции BTX-A устанавливался катетер Фоллея диаметром 16 Ch на 24 часа. Ночью за пациентам проводилось наблюдение и слежение за выделением мочи и болью. Урофлоуметрия с определением остаточного объема мочи была выполнена после удаления катетера. Клиническая оценка, подсчет по шкале VAS, цистоскопия и уродинамика были повторены через 1 и 3 месяца. Локальные и системные побочные эффекты не были отмечены в течение лечения и после его завершения.

2.3. Анализ данных

Статистический анализ был выполнен, используя тесты Friedman, Wilcoxon, и Mann-Whitney для непараметрических данных. Коррекция Bonferroni была применена, чтобы оценить многократные сравнения. Статистическое сравнение было установлено в p < 0.05. Все данные исследования были выполнены SPSS release 10.1.1 для Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, 1999).

3. Результаты

12 женщин и 2 мужчин в возрасте 64 ± 9,6 лет и средней продолжительностью болезни 3,7 ± 2,2 года. Перед лечением средняя частота дневного и ночного мочеиспускания была 14,2 ± 3,8 и 4,5 ± 1,3 соответственно, шкала VAS 9,3 ± 0,9. На уродинамическом исследовании все пациенты продемонстрировали нарушения ощущений (первый позыв на мочеиспускание при объеме менее 150 мл) при отсутствии гиперактивности детрузора. Средняя цистометрическая емкость была 261,6 ± 34,8 мл. Через 24 часа лечения BTX-A 2 пациента (1 мужчина и 1 женщина) нуждались в дополнительной интермиттирующей катетеризации из-за большого объема остаточной мочи. Через 1 месяц после терапии средняя частота дневного и ночного мочеиспускания была значительно меньше (8,4 ± 1,9 и 2,1 ± 1,5; p < 0,01 и p < 0,05, соответственно). 12 пациентов (85.7%) сообщили о субъективном уменьшении боли в области мочевого пузыря, в общем, по шкале VAS показатели составили 5,8 ± 2,4 (p < 0,01). 10 пациентов предъявляли жалобы на различную степень дизурии и нуждались в напряжении брюшных мышц для полного опорожнения мочевого пузыря. Более того, было зарегистрировано статистически значимое улучшение уродинамических параметров. Средней объем максимальной цистометрической емкости увеличился с 261,6 ± 34,8 до 359,7 ± 48,4 ml (p < 0,01). В общем, мы могли зарегистрировать значительное уменьшение детрузорного давления при максимальном потоке мочи, что созранялось через 1 и 3 месяца после лечения. У 2 мужчин и 4 женщин мы наблюдали нестабильные сокращения детрузора, при которых наблюдалось выраженное напряжение брюшной стенки, прерывистый поток мочи в фазу опорожнения, указывающий на уменьшение сократимости детрузора. Клинические и уродинамические результаты показаны в таблице 2. Через 3 месяца после лечения показатель боли по шкале VAS составил 6,1 ± 2,8 (p < 0,01). 12 пациентов повторно сообщили о последовательном улучшении, но у 4 пациентов сохранялась дизурия. 2 пациента продолжали выполнять интермиттирующую самокатетеризацию. Средняя частота дневного и ночного мочеиспускания составила 9,1 ± 2,3 и 2,4 ± 1,7 соответственно (p < 0.01 и p < 0.05). Максимальная цистометрическая емкость была равна емкости, измеренной через 1 месяц после лечения. Мы не наблюдали никаких значимых местных и системных побочных эффектов во время лечения и после него. Все пациенты были интервьюированы по телефону спустя 5 месяцев после лечения. Боли в области мочевого пузыря возобновились у 10 пациентов, и средние показатели по шкале VAS составили 8,6 ± 0,2. У 2 пациентов сохранилась дизурия и один пациент все еще выполнял интермиттирующую самокатетеризацию.

Таблица 2. Клинические и уродинамические результаты перед лечением, и спустя 1 и 3 месяца после инъекции BTX-A у пациентов с синдромом болезненного мочевого пузыря.

4. Обсуждение

Кроме терапевтического эффекта, заключающегося в блокировании поперечно-полосатой и гладкой мускулатуры, появились сведения о аналгезирующем действии BTX-A у животных и людей. Периферический антиноцицептивный эффект этого нейротоксина заключался в прекращении головной боли при мигрени, спазматической кривошее, при хронических миофасциальных болях [10, 12]. Welch и его коллеги наблюдали, что различные виды нейротоксинов блокировали выработку нейропептидов в спинальных ганглиях крыс [13]. Jabbari и коллеги сообщили, что многократные подкожные инъекции BTX-A уменьшили сегментарные боли [14].

Некоторые исследования показали положительный эффект инъекций BTX-A у пацинетов, страдающих синдромом ургентного недержания мочи или интерстициальным циститом. Zermann и коллеги показали уменьшение частоты и увеличение емкости мочевого пузыря у 4 из 7 пациентов с рефрактерным синдромом ургентного недержания, которые получали Botox интравезикально, прицельно в тригональную область и дно мочевого пузыря [15]. Недавняя серия мультицентровых исследований исследовала эффект интравезикального введения Botox или Dysport у 13 пациентов с рефрактерным интерстициальным циститом [16]. В целом, 9 из 13 пациентов (69%) сообщили о субъективном улучшении, которое продолжалось в среднем 3,72 месяца (диапазон 1-8 месяцев).

Представленное исследование показало, что интравезикальная инъекция BTX-A значительно уменьшает боль в течение нескольких месяцев у большинства пациентов с синдромом болезненного мочевого пузыря. Точный механизм действия BTX-A в мочевом пузыре еще неясен. Холинергическая блокада в нейромышечных синапсах не объясняет таких сенсорных эффектов. Maggi и коллеги сообщили, что сенсорные нервы мочевого пузыря имеют двойные афферентные и эфферентные нервные функции [17]. Сенсорные эфферентные действия включают выделение трансмиттеров типа аденозина-трифосфата (АТФ - ATP), субстанции P, генетически родственный кальцитонину пептид (calcitonin gene-related peptide - CGRP), которые могут воздействовать на близлежащие ткани и на афферентные нервы, и аутокринным способом увеличить активацию афферентных нервов [17]. Образование и выделение этих трансмиттеров увеличивается при воспалении и боли [7, 16]. Кроме того, С-волокна, располагающиеся в слизистой оболочке мочевого пузыря, содержат нейропептиды, такие как субстанция Р, нейрокинин А, генетически родственный кальцитонину пептид (calcitonin gene-related peptide - CGRP), которые выделяясь, могут смоделировать болезненный позыв на мочеиспускание и сформировать гиперактивность мочевого пузыря [18].

Одним из нейротрансмиттеров, участвующим в воспалении, является АТФ. Недавно было замечено, что BTX-A ингибирует выделение АТФ из уротелия мочевого пузыря крыс (18), и увеличивает продолжительность активации и выделения АТФ в клетках человеческого уротелия из мочевого пузыря пациентов с интерстициальным циститом и повреждением спинного мозга [19].

Наконец, было замечено, что интравезикальные инъекции BTX-A уменьшают содержание фактора роста нервов (nerve growth factor - NGF) в тканях мочевого пузыря у пациентов с повреждением спинного мозга (SCI), и пациентов с гиперактивностью детрузора [20].

Фактор роста нервов (nerve growth factor -NGF), который увеличивается не только после повреждений спинного мозга (SCI), но и в воспаленных тканях и в сыворотке пациентов, у которых имеет место воспалительные процессы, может действовать на trkA-рецепторы, для последующего биосинтеза и выделения медиатора субстанции Р из афферентных нейронов [20]. После выделения из афферентных терминалов субстанция Р активирует NK1-рецепторы и ведет к нейрогенному воспалению, заключающемуся в повышении проницаемости сосудов, экстравазации плазмы, железистой секреции, провоспалительной клеточной индурации.

Действительно, механизмы, лежащие в основе антиноцицептивного действия BTX-A могут быть более сложными, потому, что недавние исследования показали, что человеческий уротелий тоже получает холинергическую иннервацию и может выделять ацетилхолин в покое [22]. Этот ненейрогенный ацетилхолин может связывать мускариновые рецепторы в пределах уротелия или афферентных нервов, модулируя сенсорность мочевого пузыря и импульсацию в центральную нервную систему.

В представленном исследовании значительное увеличение емкости мочевого пузыря и сокращение частоты мочеиспусканий, наблюдающееся через 1 и 3 месяца после лечения, можно объяснить способностью BTX-A распространяться в окружающие ткани. Таким образом, по крайней мере, латеральные стенки мочевого пузыря находились под влиянием нейротоксина. Действительно, уменьшение импульсов от мочевого пузыря к центральной нервной системе может объяснить уменьшение частоты мочеиспусканий. Кроме того, освобождение от боли само по себе может дополнительным фактором, влияющим на восстановление нарушений мочеиспускания.

Одним большим поводом для беспокойства в представленном исследовании было то, что BTX-A уменьшал сократимость детрузора у 6 из 14 пациентов, несмотря введение его в подслизистую. Действительно, неполное опорожнение мочевого пузыря представляет серьезное осложнение у ненейрогенных пациентов, которые не используют самокатетеризацию. BTX-A может распространиться в окружающие ткани, таким образом, достигая мускариновых рецепторов в мышце детрузора. В будущих исследованиях это осложнение следует избегать путем уменьшения дозировки, или разведением, или применением интравезикальных инстилляций, которые могут проводиться без общей анестезии.

Учитывая тот факт, что молекулярная масса BTX-A 150 kD, а проникновение через неповрежденный уротелий является трудным, возможно, перед введением BTX-A герметичность слизистой оболочки необходимо увеличить. Это позволит препятствовать достижению BTX-A мышечного слоя и ограничит его действие на слизистую мочевого пузыря, таким образом, уменьшая боль мочевого пузыря без изменения детрузорной сократимости. Стоит упомянуть о заключительном пункте. Поскольку эффект BTX-A является кратковременным, повторные дозы, которые требуют наши пациенты, необходимы при строгом контроле боли и ургентных позывов. Доза с самым продолжительным действием и самым низким риском задержки мочеиспускания еще должна быть установлена.