Лекции - Патофизиология (нарушения углеводнодного обмена)

2"НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА"

Составил:старший преподаватель к.м.н. А.Р.Антонов

НОВОСИБИРСК 1995

.

- 2 -

Л И Т Е Р А Т У Р А

1.Мусил Я.Основы биохимии патологических процессов.- М.:Моск­ва.- 1985. - 314 с.

2.Эндокринология и метаболизм (в 2-х томах под ред.Ф.Фелига).

- М.:Медицина. - 1985. - Т.2. - 416 с.

3.Кон Р.М.,Рот К.С.Ранняя диагностика болезней обмена ве­ществ. - М.:Медицина. - 1986. - 640 с.

4.Зилва Дж.Ф.,Пеннэлл П.Р.Клиническая химия в диагностике и лечении. - М.:Медицина. - 1988. - 528 с.

5.Теппермен Дж.,Теппермен Х.Физиология обмена веществ и эн­докринной системы. - М.:Медицина. - 1989. - 656 с.

6.Бышевский А.Ш.,Терсенов О.А.Биохимия для врача. - Екатерин­бург,"Уральский рабочий". - 1994. - 384 с.

7.Рябов Г.А.Синдромы критических состояний. - М.:Медицина. -

1994. - 368 с.

8.Основы физиологии человека (в 2-х томах под ред.Б.И.Ткачен­ко). - С.-Петербург. - 1994. - Т.1. - 567 с.

9.Патологическая физиология (под ред.А.Д.Адо и В.В.Новицко­го).- Томск, Изд-во Томского у-та. - 1994. - 468 с.

10.Патофизиология (курс лекций под ред.П.Ф.Литвицкого). -

М.:Медицина. - 1995. - 752 с.

.

- 3 -

ПЛАН ЛЕКЦИИ

1.Вступительное слово.

2.Нарушение усвоения углеводов в организме.

а)нарушение всасывания;

б)нарушение синтеза,депонирования и расщепления гликогена;

в)наследственные ферментопатии.

3.Гипогликемия.

а)определение понятия;

б)классификация;

в)патогенез основных проявлений;

г)гипогликемическая кома.

4.Гипергликемия.

а)определение понятия;

б)виды.

5.Сахарный диабет.

а)этиология и эпидемиология;

б)классификация;

в)нарушения обмена веществ;

г)патогенез основных проявлений;

д)диабетическая кома.

.

- 4 -

1. 2ВСТУПИТЕЛЬНОЕ СЛОВО

Еще в 1657 году Уильям Гарвей утверждал, что природа может раскрыть свои тайны "...в случаях, когда следы ее деятельности оказываются за пределами проторенного пути".Пророческие слова Гарвея,написанные более 300 лет назад,предвосхитили деятельность Арчибальда Гаррода, которого многие считают основоположником принципов врожденных ошибок обмена, изложенных им в своих Крун­новских лекциях.В действительности нарушения метаболических про­цессов организме сопровождает любое заболевание, любое отклонение от нормы, однако во многих случаях мы недооцениваем возникающие при этом изменения из-за недостатка знаний промежуточных этапов на путях обмена.

Современные студенты-медики должны разбираться в связях между обменом веществ и болезнью, представлять себе основные биохими­ческие "протоколы" процессов жизнедеятельности, их патофизиологию и отношение к клиническим нарушениям.По существу клиническая кар­тина болезни - это проявление лежащих в ее основе биохимических и патофизиологических нарушений.

Нарушения углеводного обмена, которым будет посвящена сегод­няшняя лекция, встречаются достаточно часто как в раннем, так и в зрелом и старческом возрасте.Несмотря на огромное количество экспериментальных и клинических исследований, посвященных патоло­гии углеводного обмена, в этой области, как вы сможете убедиться, еще очень много "белых пятен", изучению которых можно посвятить всю жизнь.

22.НАРУШЕНИЕ УСВОЕНИЯ УГЛЕВОДОВ В ОРГАНИЗМЕ

Напомню, что углеводы представляют собой молекулы, состоящие из 3-х углеродных атомов или более, соединенных с атомами Н и О в отношении 2:1, или простые производные этих молекул.Большинство жителей Америки и Западной Европы получают с продуктами питания 40-45% калорий в виде углеводов.

Несмотря на разнообразие форм и пищевых источников углеводов, конечными продуктами переваривания, которые всасываются в кишеч­нике, являются гексозы: глюкоза, фруктоза, галактоза.Из этих

- 5 -

простых сахаров глюкоза по своей распространенности в качестве

углеводного компонента пищи намного превосходит все остальные.

Поскольку внутри клеток свободная глюкоза как таковая практи­чески отсутствует, вся поглощаемая тканями глюкоза подвергается следующим основным метаболическим превращениям:

1)накопление в виде гликогена;

2)окисление через гликолиз (анаэробное окисление, или путь Эмбдена-Мейергофа) до пирувата и лактата;

3)окисление через цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса) или в меньшей степени через пентозный цикл до СО2;

4)превращение в жирные кислоты и накопление в виде триглице­ридов;

5)высвобождение из клетки в виде свободной глюкозы.

Источник углеводов в питании человека - преимущественно пища растительного происхождения.Суточная потребность в углеводах сос­тавляет 400-500 г.

Переваривание углеводов начинается в тонком кишечнике.Крат­ковременное воздействие амилазы слюны на крахмал пищи существен­ной роли не играет, так как в просвете желудка кислая среда инак­тивирует этот фермент.

В тонком кишечнике крахмал под действием амилазы pancreas, выделяющегося в 12-перстную кишку с панкреатическим соком, рас­щепляется до мальтозы и изомальтозы.Эти дисахариды, а также лак­тоза, расщепляются специфическими ферментами, продуцируемыми эпи­телием кишечника.Ферменты работают не в просвете кишечника , а на поверхности клеток (т.н.пристеночное пищеварение).

Проникновение моносахаридов через клеточные мембраны происхо­дит путем облегченной диффузии при участии специальных трансло­каз.Глюкоза и галактоза всасываются еще и путем активного транс­потра за счет градиента ионов Na, создаваемого Na-K АТФ-азой.Это обеспечивает их всасывание даже при низкой концентрации в кишеч­нике.

Столь подробное изложение физиологических механизмов всасыва­ния должно помочь вам в последующем понимании их нарушений при различных патологических состояниях.

Прежде всего, нарушения всасывания глюкозы могут возникать при врожденной недостаточности специфического фермента или транс­портной системы, необходимых для обмена определенного сахара.В

- 6 -

том и другом случаях сахар накапливается в просвете кишечника,

повышая осмолярность кишечного сока и тем дополнительно увеличи­вая всасываемость воды в просвет кишечника.

2Общие признаки синдромов нарушения всасывания углеводов:

1)диарея,

2)вздутие живота после приема в пищу определенного сахара,

3)кислая реакция кала (ph<6,0) - поскольку отдельные углеводы метаболизируются бактериями толстого кишечника до органических кислот,

4)раздражительность,

5)отставание в росте,

6)отсутствие подъема сахара в крови после сахарной нагрузки,

7)дефект определенного фермента в слизистой оболочке кишечни­ка.

2Первичное нарушение всасывания глюкозы и галактозы 0 - встреча­ется редко, проявляется вскоре после первого кормления профузной диареей, дегидратацией, ацидозом и гипогликемией.

2Врожденная недостаточность лактазы 0 - учитывая тот факт, что грудное молоко содержит около 7 г/дл лактозы, а коровье - 5 г/дл,

новорожденный получает с пищей 50-60 г лактозы в день.Гидролиз

этого дисахарида до глюкозы и галактозы опосредован лактазой ки­шечного эпителия.У детей с дефицитом этого фермента появляются стойкая диарея и гипотрофия.Нагрузка лактозой усиливает симптома­тику.Безлактозная диета устраняет ее.

В эту же группу входят:

2- непереносимость сахарозы-изомальтозы,

2- непереносимость лактозы без недостаточности лактазы (биохи- 2мия синдрома неизвестна),

2- эссенциальная фруктозурия,

2- наследственная непереносимость фруктозы 0 - дефицит фрукто­зо-1-фосфатальдолазы.В этом случае после поступления фруктозы че-

рез 30 мин начинается рвота, пот, диарея и даже кома;

2- недостаточность фруктозо-1,6-дифосфатазы.

На этом мы остановимся, хотя спектр врожденных энзимопатий далеко не исчерпывается вышеприведенными синдромами.

В некоторых случаях,особенно при нарушении нейро-гуморальной регуляции, воспалении слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, отравлениях ядами типа монойодацетата и флоридзина, про-

- 7 -

цессы всасывания углеводов также могут нарушены.

Поскольку первой внутриклеточной реакцией, в которой участву­ет глюкоза, является ее фосфорилирование в глюкозо-6-фосфат гек­сокиназой и глюкокиназой, нарушение этого процесса также небла­гоприятно сказывается на всасывании углеводов.

Поскольку на прием пищи человек расходует относительно мало времени, ясно, что уровень глюкозы в крови должен поддерживаться скорее за счет эндогенного топлива. Действительно, избыток пище­вой глюкозы превращается в гликоген, жиры и белки для покрытия огромных энергетических потребностей организма.

После приема пищи большая часть глюкозы, метаболизирующейся в печени, превращается в гликоген, который при первой необходимости служит готовым источником глюкозы. Однако общее содержание его в печени довольно ограничено (в среднем 70-100 г) и способно обес­печить потребности организма в глюкозе в течение не более 8-12 часов.

Реакция образования гликогена зависит от активности гликоген­синтетазы, которая, в свою очередь, находится в обратной в зави­симости от внутриклеточного уровня цАМФ. До сих пор нет ясности в вопросе, опосредована ли активность гликогенсинтетазы главным об­разом гормонами (например, инсулином, глюкагоном или адреналином

- первый ее повышает, два остальных - понижают) или субстратом, т.е. глюкозой. Херс выдвинул гипотезу, согласно которой увеличе­ние концентрации глюкозы в клетке само по себе может повышать ак­тивность гликогенсинтетазы.

Снижение синтеза гликогена отмечается при миастении, гипок­сии, тогда как повышенный распад наблюдается при охлаждении, пе­регревании, боли, судорогах, эмоциональном стрессе. Выделяют т.н.

_агликогеноз . - наследственное заболевание, вызванное дефектом гли­когенсинтетазы. В печени почти или полностью отсутствует глико­ген, выражена гипогликемия. Характерный симптом - судороги, обыч­но по утрам.

Следует сказать, что гликогенолиз контролируется ферментом фосфорилазой, которая, подобно гликогенсинтетазе, существует в неактивной форме и должна активироваться. Механизмы этой актива­ции подобны ранее изложенным. Важно помнить, что гликогенолиз в печени и мышечной ткани приводит к образованию различных продук­тов, а именно: в печени - к образованию свободной глюкозы, в мыш-

- 8 -

цах - к высвобождению лактата и пирувата, поскольку глюко­зо-6-фосфат не может превращаться в глюкозу, а вступает на глико­литический путь.

Еще раз хочу подчеркнуть, что гликогенолиз может рассматри­ваться как адекватное средство адаптации только к острым потреб­ностям организма в глюкозе.Судите сами, полный гликогенолиз мог бы обеспечить поступление в кровь не более 60 г глюкозы,или всего 240 кал.В условиях длительного дефицита глюкозы (голодание, нару­шение реабсорбции глюкозы в почках,диабет) в ход идет другой,бо­лее продолжительный механизм - глюконеогенез, с которым вы под­робно знакомились в курсе биохимии.Как правило,глюконеогенез соп­ровождается быстрым поступлением новообразованной глюкозы в кровь за счет "гипертрофии" глюкозо-6-фосфатазы.Единственной другой тканью, в которой возможен глюконеогенез и превращение глюко­зо-6-фосфата в глюкозу, является корковый слой почек.

Особую группу представляют болезни накопления гликогена, или 2гликогенозы 0.В основе этой патологии лежит энзимдефект, который

проявляется необычной структурой гликогена или его иэбыточным на­коплением.Наиболее часто встречаются 6 типов гликогенозов, о ко­торых мы вкратце и поговорим.

2Тип I (гликогеноз Гирке) 0 - следствие дефицита глюкозо-6-фос­фатазы.Встречается наиболее часто,проявляется гипогликемией, на-

коплением гликогена в печени и почках, ацидозом (за счет накопле­ния лактата) и гепатоспленомегалией.Больные отличаются малым рос­том.

2Тип II (гликогеноз Помпе) 0 - обусловлен дефектом кислой аль­фа-1,4-глюкозидазы.Отличается от других гликогенозов тем, что де-

фектным становится лизосомальный фермент. Проявляется генерализо­ванным накоплением гликогена, поражением печени, почек, нервной системы, гипертрофией миокарда. Болезнь быстро прогрессирует и никакое лечение не в сосоянии предотвратить смерть больного.

2III тип (лимитдекстриноз, болезнь Кори, Болезнь Форбса) 0 - вы­зывается дефицитом амило-1,6-гликозидазы. Больным свойственны ге­патомегалия, мышечная, слабость, гипогликемия натощак, "кукольное личико". Течение относительно доброкачественное.

2IV тип (амилопектиноз, болезнь Андерсена) 0 - редко встречающа­яся тяжелая форма гликогенозов. Для нее характерен цирроз печени с желтухой и печеночной недостаточностью, развивающийся в грудном

- 9 -

возрасте. Отложение гликогена генерализованное, гликоген струк­турно изменен с очень длинными наружными ветвями. До сих пор не предложено никакого лечения, кроме симптоматического.

2V тип (недостаточность миофосфорилазы, болезнь Мак-Ардла) 0 - вызван дефицитом фосфорилазы, активирующей бета-киназу в мышцах и

печени. Интересна история этого заболевания. Первый случай был

расценен как психосоматическое нарушение. У больного в покое от­сутствовали какие бы то ни было симптомы, но даже после умеренной нагрузки возникали боли в мышцах. Первые проявления болезни воз­никают обычно в 25-30 лет. Печень не поражается, структура глико­гена нормальна, нет смертельных исходов, т.к. гамма-амилаза сов­местно с амило-1,6-гликозидазой расщепляют гликоген до глюкозы. Единственный признак - миастения, особенно после физической ак­тивности.

2VI тип (недостаточность печеночного фосфорилазного комплекса, 2болезнь Херса) 0 - дефект печеночной фосфорилазы, ведущий и избы-

точному накоплению нормального гликогена в печени. Отмечают гепа­томегалию, легкое замедление темпов роста. Прогноз для жизни хо­роший, умственное развитие нормальное.

Достаточно редко встречается гликогеноз 2VII типа (дефект мы- 2шечной фосфофруктокиназы, болезнь Терье) 0, схожий с болезнь

Мак-Ардла и проявляющийся нарастанием уровня лактата и пирувата в крови после мышечной работы.

О нарушении транспорта и утилизации глюкозы мы поговорим поз­же, когда будем рассматривать гипо- и гипергликемические состоя­ния.