Автономна нейропатія у хворих цукровим діабетом 1 типу: риски, течія, діагностика і лікування

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА

„ІНСТИТУТ ЕНДОКРИНОЛОГІЇ ТА ОБМІНУ РЕЧОВИН

ім. В.П. КОМІСАРЕНКА АМН УКРАЇНИ”

ТКАЧ Сергій Миколайович

УДК: 616.379-008.64: 616.8]-06-07-08: [615.21: 546.22]

АВТОНОМНА НЕЙРОПАТІЯ У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ 1 ТИПУ: ФАКТОРИ РИЗИКУ, ПЕРЕБІГ, ДІАГНОСТИКА І ЛІКУВАННЯ

14.01.14 – ендокринологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Державній установі „Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України”.

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор, академік НАН і АМН України, РАМН Єфімов Андрій Семенович, Державна установа „Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України”, заступник директора з наукової роботи клініки, завідувач відділу діабетології.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Лучицький Євген Васильович, Державна установа „Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України”, завідувач відділення клінічної андрології;

доктор медичних наук, професор, заслужений діяч науки і техніки України, академік академії наук вищої школи Зозуля Іван Савович, Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, проректор з наукової роботи, завідувач кафедри медицини невідкладних станів;

доктор медичних наук, професор Славнов Валентин Миколайович, Національний науковий центр „Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України”, завідувач лабораторії радіоізотопних методів дослідження.

Захист відбудеться „ 1 ” липня” 2008 р. о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.558.01 з ендокринології в Державній установі „Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України” (04114, Київ, вул. Вишгородська, 69). З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Державної установи „Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України” (04114, Київ, вул. Вишгородська, 69).

Автореферат розісланий „ 30 ” травня ” 2008 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор біологічних наук Л.М. Калинська

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Ураження автономної нервової системи (АНС) – діабетична автономна нейропатія (ДАН) є тяжким і частим ускладненням, яке спостерігається у 16,8-54,0 % хворих на цукровий діабет (ЦД) 1 типу [Ziegler D., 2001; Low P.A. et al., 2004]. Однак ДАН залишається маловивченим і нерідко пізно діагностованим у медичній практиці ускладненням, яке вкрай важко піддається терапії. Це пов’язане з тривалим асимптоматичним перебігом ДАН, недостатньо розробленими методами її ранньої діагностики і лікування.

Наявність ДАН значно погіршує якість життя хворих і визначає його несприятливий прогноз. Її існування не тільки істотно впливає на перебіг ЦД та інших його ускладнень. Вона визнана самостійним незалежним фактором смертності, що у 2-10 разів зменшує виживання хворих на ЦД [Vinik A.I.et al., 2003; Astrup A.S. et al., 2006]. Із хворих з ДАН протягом 5-10 років гине 25-50 % [Bansal V., Kalita J., Misra U.K., 2006]. Перш за все, це пов’язане з діабетичною кардіоваскулярною автономною нейропатією (ДКАН), яка значно підвищує ризик розвитку ішемічної хвороби серця, нестабільної стенокардії, лівошлуночкової дисфункції, аритмії, безбольової форми інфаркту міокарда та виникнення раптової смерті [Vinik A.I. et al., 2003; Jermendy G., 2003; Duby J.J. et al., 2004; El-Menyar A.A., 2006]. Остання за частотою зрівнялася з випадками смерті від діабетичного кетоацидозу [Dahlquist G., Kallen B., 2005].

Ураження АНС інших органів і систем організму хворих на ЦД також призводять до негативних наслідків. Діабетична шлунково-кишкова автономна нейропатія (ДШКАН), з характерними для неї гастропарезом, ентеропатією та холецистопарезом, є однією з основних причин лабільного перебігу хвороби, а також підвищення у 2-5 разів ризику розвитку жовчнокам’яної хвороби, у порівнянні з загальною популяцією [Бурков С.Г., Гребенев А.Л., 1994; Feigenbaum K., 2006].

Діабетична цистопатія (ДЦ), яка виникає внаслідок порушення АНС сечових шляхів, є грізним фактором підвищеного ризику розвитку інфекції сечових шляхів, нефролітіазу, гострої затримки сечі та прискорення розвитку діабетичної нефропатії [Hampel C. et al., 2003]. Крім того, ДЦ визнано незалежним фактором ризику нетримання сечі, що турбує майже 50 % хворих похилого віку, суттєво погіршуючи якість їх життя [Brown J.S. et al., 2005].

Остеоартропатія Шарко, що розвивається на тлі ураження АНС та характеризується деструкцією кісток і суглобів нижніх кінцівок, призводить до стійкої втрати працездатності та інвалідності хворих і у 37 % випадків є причиною розвитку трофічних виразок, а також нерідко ампутацій і передчасної смерті [Chammas N.K. et al., 2001] .

Недостатньо ефективним залишається лікування ДАН, яке є, головним чином, симптоматичним, потребує довготривалого застосування ліків та приховує чимало побічних ефектів [Horowitz M., Fraser R., 1994; Stassen M.P., 2005]. У впровадженні патогенетичної терапії ДАН зроблено лише перші кроки. На необхідності її розробки наголошується у заяві Американської Діабетичної Асоціації при розгляді актуальних питань діабетології [Boulton A.J. et al., 2005]. Крім доказів впливу інтенсивної інсулінотерапії у певному запобіганні розвитку ДАН лише незначна кількість серед запропонованих в експерименті патогенетичних засобів лікування отримала дозвіл на клінічне застосування. А для тих, що впроваджені у практику (α-ліпоєва кислота, інгібітори альдозоредуктази, інгібітори АПФ), ефективність доведена, головним чином, при лікуванні ДКАН [Кириєнко Д.В., Боднар П.М., Щербак А.В., 1998; Урбанович А.М., 2002; Pfeifer M.A. et al., 1997; Ziegler D. et al., 1997; Didangelos T.P. et al., 2005]. Лікування ДШКАН і ДЦ залишається симптоматичним [Malcolm A., Camilleri M., 1999; Yang C.C., Bradley W.E., 1999].

Все вищезгадане зумовлює актуальність вивчення ураження АНС у хворих на ЦД 1 типу, розробку методів ранньої діагностики і патогенетичного лікування ДАН.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами

Дисертаційна робота виконувалася в Державній установі „Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України” і була фрагментом таких науково-дослідних робіт: „Розробка нових методів профілактики, діагностики і лікування ускладнень ЦД” (1991-1992 рр.), державний реєстраційний № 0191.0047352; „Вивчити патогенетичні механізми ЦД і розробити теоретичне обґрунтування нових методів їх лікування” (1991-1993 рр.), державний реєстраційний № 0191.0047860; „Розробка сучасних диференційованих підходів до лікування інсулінозалежного та інсулінонезалежного ЦД і діабетичних ангіопатій” (1992-1994 рр.), державний реєстраційний № UA 01003065; „Поглиблене вивчення окремих ланок патогенезу ЦД і діабетичних ангіонейропатій з метою теоретичного обґрунтування і розробки нових методів їх діагностики і лікування” (1995-1997 рр.), державний реєстраційний № 0195U006844; „Вивчити нові методи лікування ЦД і його ускладнень” (1996-1999 рр.), державний реєстраційний № 0196U012297; „Створити комп’ютерний реєстр хворих на ЦД 2 типу, а також дітей м. Києва, розробити ефективні методи діагностики і лікування ЦД і його ускладнень” (2000-2002 рр.), державний реєстраційний № 0100U003650 (Комплексна програма „Цукровий діабет”); „Розробити нові методи діагностики, лікування і профілактики ЦД та його ускладнень з метою їх впровадження в практику” (2003-2005 рр.), державний реєстраційний № 0103U0003065 (Комплексна програма „Цукровий діабет”); „Вивчити патофізіологічні особливості хронічних ускладнень ЦД 1 і 2 типу і розробити диференційовані методи їх лікування і профілактики” (2004-2006 рр.), державний реєстраційний № 0104U003255.

Мета дослідження. Дослідити закономірності розвитку уражень АНС при ЦД та розробити методи ранньої діагностики, патогенетично обґрунтованого лікування і профілактики ДАН у хворих на ЦД 1 типу.

Завдання дослідження

1. Встановити фактори ризику розвитку вегетативної дисфункції у хворих з вперше виявленим ЦД 1 типу.

2. Вивчити перебіг порушень АНС у хворих на цукровий діабет на основі використання методу спектрального та статистичного аналізу варіабельності ритму серця (ВРС) і надати характеристику стадій ДКАН.

3. Вивчити зв’язок змін моторно-евакуаторної функції шлунка та моторики позапечінкових жовчних шляхів зі станом порушення АНС у хворих на ЦД, встановити послідовність виникнення дискінезій при розвитку вегетативних порушень і ранні ознаки ДШКАН.

4. Визначити зв’язок уродинамічних змін зі станом порушення АНС у хворих на ЦД, встановити послідовність їх виникнення при прогресуванні вегетативних порушень і виявити ранні ознаки ДЦ.

5. Вивчити у хворих на ЦД 1 типу стан автономного і соматичного відділів нервової системи на початку розвитку остеоартропатії Шарко і встановити маркери підвищеного ризику її розвитку.

6. Дослідити зв’язок уражень автономного і соматичного відділів нервової системи у хворих на ЦД і провести порівняльний аналіз розвитку ДКАН і діабетичної хронічної сенсорно-моторної полінейропатії (ДХСМП).

7. Вивчити вплив препарату унітіолу на поліоловий шлях обміну глюкози при експериментальному стрептозотоциновому діабеті та у хворих на ЦД.

8. Визначити вплив препаратів унітіолу і тіосульфату натрію на перебіг ДКАН у хворих на ЦД і порівняти їх дію з відомим засобом її лікування – α-ліпоєвою кислотою.

9. Вивчити вплив препаратів унітіолу, тіосульфату натрію і α-ліпоєвої кислоти на перебіг ДШКАН у хворих на ЦД.

10. Вивчити вплив препарату унітіолу на перебіг ДЦ у хворих на ЦД.

Об’єкт дослідження – автономна нейропатія у хворих на ЦД.

Предмет дослідження – перебіг, діагностика ДКАН, ДЦ, ДШКАН і остеоартропатії Шарко при ЦД 1 типу та лікування сірковмісними препаратами хворих з автономною нейропатією.

Методи дослідження

Виходячи з мети та основних завдань роботи, проведені загальноклінічні, біохімічні, інструментальні, радіологічні і рентгенологічні дослідження.

Наукова новизна одержаних результатів

1. Вперше визначено, що крім високого рівня НbА_1с та кетонурії, обтяжена щодо діабету спадковість і запізнілий початок інсулінотерапії є факторами ризику виникнення вегетативної дисфункції у хворих з вперше виявленим ЦД 1 типу.

2. Вперше розроблена об’єктивна характеристика стадій розвитку ДКАН на основі використання методу спектрального та статистичного аналізу ВРС (за показниками CV, TP, LF/HF) і ортостатичної проби.

3. Вперше у хворих на ЦД встановлений зв’язок порушення моторно-евакуаторної функції шлунка за гіпермоторним типом з ураженням АНС та визначено, що підвищення і зниження моторики шлунка є різними за часом розвитку, відповідно, раннім і пізнім проявами ДШКАН.

4. Вперше у хворих на ЦД встановлена різноманітність форм дискінезії позапечінкових жовчних шляхів, їх зв’язок зі станом порушення АНС, послідовність їх виникнення при прогресуванні ДШКАН та визначено, що дискінезія жовчних шляхів з посиленням скоротливої активності жовчного міхура є ранньою ознакою ДШКАН.