Моксифлоксацин – фторхинолон нового поколения с широким спектром активности

(Обзор литературы)

Л.С. Страчунский, В.А. Кречиков, НИИ антимикробной химиотерапии, Смоленск, Россия

Моксифлоксацин – новый 8-метоксихинолон широкого спектра действия с высокой активностью в отношении грам(+) и грам(-) аэробной микрофлоры, анаэробов и внутриклеточных возбудителей. Он обладает также активностью против микроорганизмов, резистентных к другим классам антибактериальных препаратов, включая макролидо- и пенициллинорезистентные пневмококки и b-лактамазопродуцирующие штаммы Haemophilus influenzae. В контролируемых клинических исследованиях были продемонстрированы высокая эффективность и безопасность моксифлоксацина при внебольничной пневмонии, обострениях хронического бронхита, синусите, инфекциях кожи, мягких тканей, органов малого таза.

Введение

Когда появились первые хинолоны, никто не ожидал, что их ждет такое блестящее будущее: из небольшой группы препаратов, использовавшихся для лечения инфекций мочевыводящих путей (МВП), они превратились в один из доминирующих классов антибиотиков.

На протяжении более 20 лет налидиксовая кислота и ее производные использовались только для лечения инфекций МВП. Вторая волна развития хинолонов связана с появлением фторированных соединений с гораздо более высокой активностью в отношении широкого спектра грамотрицательных микроорганизмов, некоторых грамположительных возбудителей (Staphylococcus aureus), улучшенной фармакокинетикой, появлением форм для парентерального введения и вследствие этого расширением показаний для применения.

«Золотым стандартом» хинолонов II поколения стал ципрофлоксацин, который с большим успехом используется для лечения многих инфекций. К недостаткам препаратов этого поколения следует отнести низкую активность в отношении пневмококков, хламидий, микоплазм и анаэробов. Эти недостатки преодолены при разработке новых фторхинолонов III–IV поколений (табл.1). Одним из первых препаратов этой группы был левофлоксацин, активность которого против пневмококков и атипичных возбудителей превосходила предыдущие фторхинолоны.

Таблица 1. Классификация хинолонов/фторхинолонов [1, c дополнениями]

Поколение Препараты Спектр активности I - нефторированные хинолоны Налидиксовая кислота Оксолиновая кислота Пипемидовая кислота В основном грам (-) микрофлора (семейство Enterobacteriaceae) II - "грамотрицательные" фторхинолоны Норфлоксацин Ципрофлоксацин Пефлоксацин Офлоксацин Ломефлоксацин Грам (-) микрофлора, S.aureus, низкая активность против Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae III - "респираторные" фторхинолоны Левофлоксацин Спарфлоксацин Темафлоксацин * Активность против Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae IV - "респираторные" + "антианаэробные" фторхинолоны Тровафлоксацин * Клинафлоксацин * Моксифлоксацин Гемифлоксацин ** BMS-284756 ** Активность против Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, анаэробов

* Отозван с рынка. ** На стадии клинических испытаний.

Дальнейшие модификации химической структуры привели к появлению соединений, активных и в отношении анаэробов. Однако многие из вновь разработанных препаратов не достигли пациентов или были быстро отозваны с рынка вследствие развития тяжелых нежелательных реакций. Одним из новых препаратов, который стал успешно применяться, явился моксифлоксацин – представитель IV поколения фторхинолонов.

Наиболее важными в молекуле фторхинолонов, отвечающими за их антимикробные свойства, являются группы, занимающие позиции 1, 7 и 8. Циклопропиловая группа в положении 1 обеспечивает активность против грамотрицательных микроорганизмов (рис.1). Присоединение дополнительного кольца в позиции 7 придает высокую активность по отношению к грамположительной микрофлоре, включая пневмококки. Добавление в структуру молекулы метоксигруппы в положении 8 привело к повышению активности в отношении анаэробов без увеличения риска потенциальной фототоксичности [3].

 1-Циклопропил-7[(S,S)-2,8-диаза-бицикло(4.3.0)-8-ил]-фтор- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты гидрохлорид

Рис. 1. Химическая структура моксифлоксацина [2]

Механизм действия

Моксифлоксацин, как и все фторхинолоны, действует бактерицидно благодаря ингибированию ферментов класса топоизомераз – ДНК-гиразы (топоизомеразы II) и топоизомеразы IV (рис.2). Эти ферменты выполняют строго определенные функции в процессе формирования пространственной структуры молекулы ДНК при ее репликации: ДНК-гираза катализирует расплетение (отрицательную суперспирализацию) нитей ДНК, а топоизомераза IV участвует в разъединении (декатенации) ковалентно-замкнутых кольцевых молекул ДНК. Ингибирование этих ферментов нарушает процессы роста и деления бактериальной клетки, что приводит к ее гибели.

Основной мишенью моксифлоксацина в грамположительных микроорганизмах преимущественно является топоизомераза IV, а в грамотрицательных – ДНК-гираза [4].

Рис. 2. Механизм действия моксифлоксацина

Механизмы резистентности

Развитие резистентности связано с мутациями в генах gyrA и gyrB (кодируют ДНК-гиразу), parC (grlA) и parE (grlB) – кодируют топоизомеразу IV, а также в гене norA (кодирует мембранные белки, которые участвуют в активном выбросе – эффлюксе – фторхинолонов из клетки) [5]. Высокий уровень резистентности возникает вследствие сочетания этих механизмов [6].

Мутации, возникающие в генах gyrA, gyrB, parC и parE, значительно меньше влияют на активность моксифлоксацина, чем других фторхинолонов. Например, мутации у S.aureus в генах, кодирующих топоизомеразы, меньше снижают активность моксифлоксацина, чем ципрофлоксацина, офлоксацина, левофлоксацина, спарфлоксацина.

У Escherichia coli двойная мутация гена gyrA приводит к снижению IC50 1 норфлоксацина, ципрофлоксацина и спарфлоксацина по сравнению с таковой у немутировавшего типа более чем в 500 раз, в то время как для моксифлоксацина этот показатель не превышает 12 раз [7,8].

Эффлюкс (мутация в гене norA) значительно меньше влияет на активность гидрофобных препаратов, таких, как моксифлоксацин, по сравнению с таковой у гидрофильных препаратов, например у ципрофлоксацина [7].

При применении моксифлоксацина вероятность развития резистентности у грамположительных микроорганизмов, возможно, ниже, чем при применении других фторхинолонов, что связано с его высоким сродством как к топоизомеразе IV, так и к ДНК-гиразе [5, 8].

1 В данной работе степень влияния мутаций gyrA и parC на чувствительность E.coli к фторхинолонам оценивалось как IC50–концентрация фторхинолона, подавляющая активность фермента на 50%.

Спектр активности

Моксифлоксацин обладает высокой активностью против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (включая микроорганизмы, устойчивые к другим классам антибиотиков), анаэробов и атипичных возбудителей.

Грамположительные микроорганизмы

Streptococcus pneumoniae

Моксифлоксацин высокоактивен в отношении S.pneumoniae. По данным одного из самых больших исследований [9], включавшем 5640 штаммов, 99,8% из них были чувствительны к препарату, 0,1% – умеренно резистентны, 0,1% – резистентны; МПК90 составила 0,25мг/л (табл.2). Моксифлоксацин обладает также высокой активностью в отношении полирезистентных пневмококков: МПК90 моксифлоксацина для 138 штаммов, устойчивых к пенициллину, эритромицину и тетрациклину, составила 0,5мг/л [14].

Таблица 2. Активность моксифлоксацина invitro против S.pneumoniae, мг/л

Авторы [ссылка] S.pneumoniae Диапазон МПК МПК50 МПК90 M.Jones etal. [9] Пен-Ч (n=3603) <0,002-2,0 НД * 0,25 Пен-УР (n=1267) <0,002-4,0 НД * 0,25 Пен-Р (n=770) 0,01-4,0 НД * 0,25 J.Blondeau etal. [11] Пен-Ч (n=501) 0,031-2,0 0,125 0,25 Пен-УР (n=109) 0,031-0,125 0,125 0,25 Пен-Р (n=11) 0,125-1,0 0,125 0,25 E.Losa etal. [12] Пен-Ч (n=107) 0,03-0,25 0,12 0,25 Пен-УР (n=80) 0,03-0,25 0,12 0,12 Пен-Р (n=76) 0,03-2,0 0,12 0,25 A.Buxbaum etal. [13] Пен-Ч (n=1317) 0,01-0,5 0,125 0,25 Пен-УР (n=40) 0,01-0,5 0,125 0,25 Пен-Р (n=28) 0,01-0,5 0,125 0,25 Сидоренко и соавт. [14] Все штаммы (n=190) 0,064-0,5 0,125 0,25

Пневмококки:

Пен-Ч – пенициллиночувствительные; Пен-УР – умеренно-резистентные к пенициллину; Пен-Р – пенициллинорезистентные. * НД – нет данных.

По активности в отношении пневмококка моксифлоксацин превосходит другие фторхинолоны (за исключением ситафлоксацина и гемифлоксацина): он в 2 раза активнее спарфлоксацина [9] и гатифлоксацина [15], в 4–8 раз – левофлоксацина [ 9, 12], в 8 раз – ципрофлоксацина и офлоксацина [12].

По сравнению с b-лактамами и макролидами активность моксифлоксацина в отношении полирезистентных S.pneumoniae значительно выше (табл.3) [9].

Таблица 3. Сравнительная активность моксифлоксацина in vitro против S.pneumoniae, мг/л (n=5640) [9]

Антибиотик Пен-Ч Пен-Р Диапазон МПК МПК90 Диапазон МПК МПК90 Моксифлоксацин <0,002-2 0,25 0,01-4 0,25 Пенициллин <0,03-0,06 0,06 2->8 4 Амоксициллин/клавуланат <0,01-0,5 0,03 0,25->16 4 Цефуроксим <0,12-1 <0,12 <0,12-64 8 Цефтриаксон <0,01-0,5 <0,06 <0,01-8 2 Эритромицин <0,03->4 0,03 <0,03->4 4 Азитромицин <0,03->4 0,06 <0,03->4 >4 Кларитромицин <0,01->32 0,03 <0,01->32 >32

Пневмококки:

Пен-Ч – пенициллиночувствительные; Пен-Р – пенициллинорезистентные.

Streptococcus pyogenes

Значение МПК90 моксифлоксацина для S.pyogenes (b-гемолитический стрептококк группыА) составляет 0,06–0,25 мг/л. Моксифлоксацин в 2–4 раза активнее офлоксацина, ципрофлоксацина и левофлоксацина, обладает одинаковой активностью с гатифлоксацином [16,17]. Наличие резистентности к макролидам не влияет на активность моксифлоксацина [17].

Staphylococcus aureus

Для метициллиночувствительных S.aureus (MSSA) МПК90 моксифлоксацина находится в диапазоне 0,06–0,125 мг/л, в то время как для метициллинорезистентных штаммов (MRSA) МПК90, по данным разных авторов, значительно различается – от 0,06 до 8мг/л [18]. По российским данным, МПК90 моксифлоксацина для MRSA составила 0,125 мг/л, а диапазон МПК – 0,015–2 мг/л [19].

Моксифлоксацин в 8 раз активнее ципрофлоксацина и в 2–4 раза – левофлоксацина против MSSA [ 16, 18]. По данным M.Jones и соавт., моксифлоксацин является одним из самых активных в отношении стафилококков фторхинолоном: МПК90 моксифлоксацина для MRSA, резистентных к ципрофлоксацину, составила 2мг/л, что было равно МПК90 ванкомицина [18].

Грамотрицательные микроорганизмы (табл.4)

Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis

Моксифлоксацин имеет очень высокую активность в отношении H.influenzae и M.catarrhalis, включая штаммы, резистентные к аминопенициллинам, вследствие продукции b-лактамаз.

Escherichia coli

Как и все другие фторхинолоны, моксифлоксацин обладает высокой активностью по отношению к E.coli, при этом несколько уступая ципрофлоксацину, что, однако, не имеет клинического значения [20,21].

Klebsiella spp.

Моксифлоксацин более активен, чем b-лактамные антибиотики (амоксициллин/клавуланат, цефуроксим), близок по активности к офлоксацину и незначительно уступает ципрофлоксацину [20,21]. На штаммы E.coli и K.pneumoniae, продуцирующие ESBL и резистентные к ципрофлоксацину, моксифлоксацин не действует [22].

Neisseria gonorrhoeae

Для моксифлоксацина характерна очень высокая активность против N.gonorrhoeae, которая несколько ниже, чем у ципрофлоксацина [21].

Pseudomonas aeruginosa

Моксифлоксацин уступает ципрофлоксацину по активности против синегнойной палочки. МПК90 моксифлоксацина, по данным разных авторов, находится в диапазоне от 8 до 32 мг/л и более, а МПК90 ципрофлоксацина – от 0,5 до 16мг/л [ 15, 20, 21].

Таблица 4. Активность моксифлоксацина в отношении аэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, мг/л

Микроорганизм [ссылка] Диапазон МПК МПК90 Грамположительные микроорганизмы S.pneumoniae [9] <0,002-4 0,25 S.pyogenes [ 17, 21] 0,06-0,25 0,25 S.aureus (MSSA) [ 18, 21] 0,03-0,12 0,12 S.aureus (MRSA) [ 18, 19, 21] <0,06-4 0,06-8,0 Грамотрицательные микроорганизмы H.influenzae [9] <0,002-0,25 0,06 M.catarrhalis [9] <0,002-0,5 0,06 E.coli [20] 0,03-0,5 0,06 Klebsiella spp. [21] 0,06-4 0,5 N.gonorrhoeae [21] 0,004-0,125 0,015 P.aeruginosa [ 15, 20, 21] 0,12-64,0 8->32

Внутриклеточные возбудители (табл.5)

Chlamydia spp.

В отношении C.trachomatis моксифлоксацин превосходит не только эритромицин, азитромицин, доксициклин и ципрофлоксацин, но и офлоксацин, что открывает перспективы для его применения в лечении урогенитальных инфекций.

По активности против C.pneumoniae моксифлоксацин находится на одном уровне с левофлоксацином и более активен по сравнению с ципрофлоксацином.

Mycoplasma pneumoniae

Моксифлоксацин обладает большей активностью, чем тетрациклин (МПК90 = 0,25мг/л), доксициклин, ципрофлоксацин и левофлоксацин, однако уступает кларитромицину и азитромицину [27,28].

Mycoplasma hominis

По активности против M.hominis моксифлоксацин значительно превосходит доксициклин, кларитромицин, левофлоксацин и ципрофлоксацин [ 28, 30].

Ureaplasma urealyticum

Моксифлоксацин незначительно уступает кларитромицину и проявляет высокую активность как в отношении чувствительных (МПК90 – 0,25 мг/л), так и резистентных к доксициклину штаммов (МПК90 – 0,5 мг/л). Моксифлоксацин активнее доксициклина, эритромицина, ципрофлоксацина и левофлоксацина [ 28, 30].

Legionella spp.

Моксифлоксацин превосходит по активности ципрофлоксацин и такой классический антибиотик для лечения легионеллезной инфекции, как эритромицин, но несколько уступает кларитромицину и рифампицину [31,32].

Таблица 5. Активность моксифлоксацина в отношении внутриклеточных возбудителей, МПК90, мг/л

Микроорганизм Мокси- флоксацин Лево- флоксацин Ципро- флоксацин Азитро- мицин Кларит- ромицин Эрит- ромицин Докси- циклин Ссылка C.trachomatis 0,06 - 1-2 0,06-0,125 0,015 0,25-0,5 0,25 21, 24, 26 C.pneumoniae 0,06-1 1 1-2 0,125-0,25 0,06 0,125 0,25 23, 24, 25 M.pneumoniae 0,063-0,125 0,5 1 Ј0,008 Ј0,008-0,06 - 0,12 27, 28, 29 M.hominis 0,06 1 4 - >32 і16 4-16 28, 30 U.urealiticum 0,25 1 4 - 0,12 8 0,5-1 28, 30 Legionellaspp. 0,016-0,06 0,016-0,03 0,06 0,5 0,004 0,12-0,5 8 31, 32

Mycobacterium spp. (табл.6)

Моксифлоксацин активен в отношении как чувствительных, так и полирезистентных штаммов M.tuberculosis и превосходит ципрофлоксацин, офлоксацин и левофлоксацин. МПК90 моксифлоксацина для полирезистентных штаммов составляет 0,5мг/л [33,34].

По отношению к атипичным микобактериям (M.kansasii, M.avium-intracellulare) моксифлоксацин превосходит ципрофлоксацин и левофлоксацин [33].

Таблица 6. Активность моксифлоксацина в отношении микобактерий, МПК90, мг/л

Микроорганизм Моксифлок- сацин Ципрофлок- сацин Офлоксацин Левофлок- сацин Изониазид Ссылка M.tuberculosis 0,25 0,5 0,5 >0,25 0,1 33, 34 M.kansasii 0,06 1 - 0,5 - 33 M.avium-intracellulare 1 4 - 4 - 33

Анаэробы (табл.7)

В отличие от фторхинолонов II–III поколений (ципрофлоксацина, офлоксацина, левофлоксацина) моксифлоксацин обладает высокой активностью против анаэробов (как неспорообразующих, так и спорообразующих). По антианаэробной активности моксифлоксацин сравним с имипенемом, метронидазолом и клиндамицином [35,36].

Таблица 7. Активность моксифлоксацина в отношении анаэробов, мг/л [35,36]

Микроорганизм Диапазон МПК МПК90 Анаэробные грамположительные кокки 0,008-2,0 0,25 Bacteroides fragilis 0,125-2,0 0,5 Fusobacterium spp. 0,032-4,0 1,0 Clostridium perfringens 0,25-0,5 0,5 Clostridium difficile 1,0-2,0 2,0

Постантибиотический эффект

Фторхинолоны обладают выраженным постантибиотическим эффектом (ПАЭ) против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, который в среднем равен 2ч.

ПАЭ моксифлоксацина для разных микроорганизмов составляет 1,2–3,1ч при концентрации, равной 4ґМПК, и увеличивается с возрастанием концентрации препарата. Например, ПАЭ для S.pneumoniae равно 2,2ч при концентрации препарата 4ґМПК и возрастает до 2,7ч при его концентрации 10ґМПК [37].

Фармакокинетика Всасывание

Моксифлоксацин практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта при приеме внутрь. Биодоступность составляет от 86 [38] до 91,8% [39]. При внутривенном введении 400мг в течение 1ч значения максимальной концентрации препарата в плазме (Cmax) и площади под фармакокинетической кривой (ПФК) незначительно больше, чем при приеме 400мг внутрь [ 38, 40].

Максимальная концентрация препарата в плазме (Cmax) в исследовании H.Stass и соавт. [38,39] составила 2,5мг/л через 2ч после приема внутрь 400мг. В то же время в исследованиях R.Wise и соавт. [40] и A.Lubasch и соавт. [41] максимальная концентрация была 4,34–4,98мг/л и достигалась через 1ч. Прием пищи, включая молочные продукты, не влияет на всасывание моксифлоксацина [42,43].

Распределение

При приеме внутрь моксифлоксацин имеет большой объем распределения (Vd): 3,08–3,55л/кг [ 2, 38] и достигает высоких концентраций в тканях и жидкостях организма: в бронхиальном секрете, альвеолярных макрофагах, тканях верхнечелюстной пазухи и жидкости, покрывающей эпителий бронхов (табл.8).

Концентрация моксифлоксацина в жидкостях дыхательных путей значительно превышает МПК90 для основных возбудителей респираторных инфекций (табл. 4, 5).

Моксифлоксацин связывается с белками плазмы на 39,4–48%, что несколько выше, чем у ципрофлоксацина (35%) [ 2, 38].

Таблица 8. Концентрация моксифлоксацина в жидкостях и тканях организма *

Локус [ссылка] Максимальная концентрация (соотношение ткань/плазма) Концентрация через 24 часа (соотношение ткань/плазма) Слизистая оболочка верхнечелюстной пазухи [44] 7,47 мг/кг (1,9) 1,47 мг/кг (2,5) Бронхиальный секрет [45] 5,4 мг/кг (1,7) 1,1 мг/кг (2,1) Альвеолярные макрофаги [45] 56,7 мг/л (18,6) 35,9 мг/л (70,0) Жидкость, покрывающая эпителий бронхов [45] 20,7 мг/л (6,8) 3,6 мг/л (1,4)

* После приема 400 мг препарата внутрь.

Метаболизм

Моксифлоксацин метаболизируется в печени путем конъюгации с образованием двух метаболитов: М1 (ацетилглюкуронид) и М2 (сульфопроизводное моксифлоксацина). М1 имеет высокую степень связывания с белками плазмы (89,5%), а М2 практически не связывается – 4,8% (рис.3) [38].

Рис. 3. Метаболизм моксифлоксацина в печени [38]

Выведение

При однократном приеме 400мг моксифлоксацина внутрь более 96% дозы выводится через почки и желудочно-кишечный тракт, при этом с мочой экскретируется 15,1–35,4% препарата [ 2, 38, 40]. В неизмененном виде через почки выводится 19,4% дозы; метаболита М1 – 2,5% и в виде метаболита М2 – 13,6%. С фекалиями в неизмененном виде выводится 25,4% дозы и 35,5% – в виде метаболита М1.

По данным большинства авторов, период полувыведения составляет 12–13ч, что больше, чем у ципрофлоксацина, офлоксацина и левофлоксацина. Длительный период полувыведения позволяет принимать препарат 1 раз в сутки в отличие от большинства фторхинолонов II поколения [ 2, 38, 40, 41]. Другие фармакокинетические параметры приведены в табл.9.

Таблица 9. Фармакокинетические свойства моксифлоксацина

Автор [ссылка] Количество пациентов Путь введения * Tmax, ч Cmax, мг/л ПФК, мг/(лґч) Vd, л/кг CL, л/ч CLR, л/ч T1/2, ч H.Stass, D.Kubitza [38] 12 Внутрь 2,0 2,50 29,8 3,08 11,6 2,58 15,6 Внутривенно 1,0 3,62 34,6 2,05 11,6 2,61 15,4 R.Wise etal. [40] 8 Внутрь 1,0 4,98 45,49 - 8,87 1,34 8,32 Внутривенно - 5,09 45,34 - 9,09 1,38 8,17 H.Stass etal. [2] 7 Внутрь 1,50 2,50 26,90 3,55 14,90 3,03 13,1 A.Lubasch etal. [41] 12 Внутрь 1,02 4,34 39,3 - - 1,83 9,15

* Препарат вводился однократно в дозе 400 мг.

Cmax- максимальная концентрация в плазме, Tmax- время достижения Cmax, ПФК- площадь под фармакокинетической кривой, Vd- объем распределения, CL- клиренс препарата из плазмы; CLR- почечный клиренс, T1/2- период полувыведения.

Влияние возраста, заболеваний печени и почек

У взрослых возраст практически не влияет на фармакокинетические свойства моксифлоксацина, но значения максимальной концентрации препарата в плазме и ПФК несколько выше у пожилых женщин по сравнению с таковыми у молодых и пожилых мужчин [46].

В отличие от офлоксацина и левофлоксацина при легкой почечной недостаточности – клиренс креатинина >30мл/(мин·1,73 м2) – период полувыведения остается неизменным и составляет 14,5ч [47]. Однако пока нет достаточной информации о применении моксифлоксацина при клиренсе креатинина <30мл/(мин·1,73м2) или при гемодиализе, поэтому препарат не следует назначать этим категориям пациентов.

У пациентов с легкой и среднетяжелой печеночной недостаточностью (n=8) значения Cmax, ПФК и T1/2 оказались меньше, чем у здоровых добровольцев (n =10): Cmax – 2,55 и 3,02мг/л, ПФК – 25,1 и 32,8мг/(л·ч), T1/2 – 11,7 и 13,4ч соответственно [48]. В целом пока мало данных о применении моксифлоксацина у пациентов с печеночной недостаточностью.

Как видно из данных табл.9, нет существенных различий между фармакокинетическими параметрами при приеме моксифлоксацина внутрь и при внутривенном введении. Это позволит при появлении на рынке формы для парентерального введения использовать моксифлоксацин в ступенчатой терапии с ранним переходом на прием препарата внутрь.

Фармакодинамика

В настоящее время все большее внимание уделяется фармакодинамическим свойствам антибиотиков, которые значительно влияют на их эффективность. Считается, что для фторхинолонов условиями эффективности являются значения отношений [49,50]:

– максимальной концентрации в плазме к МПК (Cmax/МПК) более 10; – ПФК к МПК (ПФК/МПК) более 100–125 (более 40–50 для S.pneumoniae); – ПФК к МПК фракции препарата, несвязанной с белками плазмы (ПФК/МПКнесвяз.) более 25–30.

По результатам invitro моделирования с использованием респираторных патогенов, значения ПФК/МПК и ПФК/МПКнесвяз. для моксифлоксацина выше, чем для других фторхинолонов (табл.10).

Таблица 10. Фармакодинамические свойства моксифлоксацина * [49]

Антибиотик Доза МПК, мг/л ПФК/МПК ПФК/МПКнесвяз. Ципрофлоксацин 500 мг 2 раза всутки 2 10 7 Ципрофлоксацин 750 мг 2 раза всутки 2 14 10 Левофлоксацин 500 мг 1 раза всутки 1 50 35 Моксифлоксацин 400 мг 1 раза всутки 0,25 120 60

* Данные получены в модели in vitro с использованием полирезистентных штаммов S.pneumoniae.

Клиническое применение

Моксифлоксацин изучался при заболеваниях дыхательных путей (внебольничная пневмония, обострение хронического бронхита, острый синусит), инфекциях кожи и мягких тканей, а также при гинекологических инфекциях.

Внебольничная пневмония

Моксифлоксацин привлекает особое внимание при лечении внебольничной пневмонии в связи с его высокой активностью в отношении фактически всех наиболее вероятных возбудителей, включая полирезистентные пневмококки, гемофилы, продуцирующие b-лактамазы, а также внутриклеточные (атипичные) возбудители M.pneumoniae и C.pneumoniae [ 9, 25, 27].

Ни один из других классов антибактериальных препаратов не обладает таким широким спектром активности и способностью преодолевать приобретенную резистентность респираторных патогенов, как новые фторхинолоны. Например, к макролидам в последнее время часто отмечается ассоциированная резистентность: 45% пенициллинорезистентных пневмококков устойчивы к эритромицину [51], в то время как МПК90 моксифлоксацина для таких штаммов составляет 0,5мг/л [14].

Хорошие микробиологические характеристики сочетаются с благоприятной фармакокинетикой и фармакодинамикой моксифлоксацина: длительный период полувыведения, обеспечивающий однократный прием, высокие концентрации в тканях бронхов и легких, оптимальные значения показателей ПФК/МПК и ПФК/МПКнесвяз. [49].

В обзоре приведены данные 3 рандомизированных двойных слепых исследований клинической и бактериологической эффективности моксифлоксацина при внебольничной пневмонии (табл.11). В 2 исследованиях сравнивали эффективность моксифлоксацина и кларитромицина. По клинической эффективности они были равны – 94–95% [52,53]. По данным G.Hoffken и соавт., бактериологическая эффективность моксифлоксацина выше 2, чем кларитромицина – 90 и 85% соответственно [53].

При внебольничной пневмококковой пневмонии клиническая эффективность моксифлоксацина оказалась такой же как у амоксициллина, а у пациентов, у которых был выделен нечувствительный к пенициллину пневмококк, была выше 2 – 89,7 против 82,4%. Частота эрадикации возбудителя составила 89,6 и 84,8%, соответственно [54].

По данным метаанализа 4 многоцентровых исследований, в которых сравнивали эффективность моксифлоксацина и кларитромицина или амоксициллина, при приеме моксифлоксацина излечение наступало в 91% случаев, а эрадикация возбудителя – в 96% случаев по сравнению с эрадикацией в 86% случаев для амоксициллина и в 90% – для кларитромицина [55]. МПК моксифлоксацина для пневмококка составила 0,125мг/л вне зависимости от чувствительности к пенициллину или кларитромицину.

2 Данных о статистической значимости различий нет.

Таблица 11. Эффективность моксифлоксацина при лечении внебольничной пневмонии

Автор [ссылка], дизайн Препараты сравнения Количество пациентов Режим дозирования Курс, дней Эффективность *, % Вывод клини- ческая бактерио- логическая C.Fogarty etal. [52], Р,ДС Мокси 194 400 мг 1 раз всутки 10 94,8 ** 97,1 Мокси= Кларитро Кларитро 188 500 мг 2 раза всутки 10 94,7 ** 96,0 G.Hoffken etal. [53], Р,ДС Мокси 180 200 мг 1 раз всутки 10 93,9 90,6 КЭ: Мокси200мг= Мокси400мг= Кларитро БЭ: Мокси200мг= Мокси400мг= Кларитро Мокси 177 400 мг 1 раз всутки 10 94,4 90,2 Кларитро 174 500 мг 2 раза всутки 10 94,3 85,3 P.Petipretz etal. [54], Р,ДС Мокси 177 400 мг 1 раз всутки 10 91,5 89,7 Мокси= Амокс Амокс 185 1 г 3 раза всутки 10 89,7 82,4

Мокси - моксифлоксацин, Кларитро - кларитромицин, Амокс - амоксициллин, КЭ - клиническая эффективность, БЭ - бактериологическая эффективность, Р - рандомизированное исследование, ДС - двойное слепое исследование. * После окончания лечения. ** Общая эффективность.

Обострение хронического бронхита

При лечении обострения хронического бронхита, вызванного бактериальными возбудителями, в двух рандомизированных двойных слепых исследованиях сравнивали действие моксифлоксацина и кларитромицина (табл.12). Ни у одного препарата не выявлено преимуществ по клинической эффективности после окончания лечения [56,57]. Однако следует отметить, что бактериологическая эффективность моксифлоксацина была статистически значимо выше, чем кларитромицина: 91,3 и 68,4% соответственно (95% ДИ 3: 8,5 и 27,7%) [57].

При терапии моксифлоксацином эрадикация H.influenzae наступала чаще (100%), чем при применении кларитромицина (83%), а частота эрадикации остальных микроорганизмов была одинаковой [56].

Аналогичная ситуация наблюдалась и в исследовании R.Wilson и соавт.: эрадикация H.influenzae наступала через 14 дней после окончания лечения в 90,9% случаев при приеме моксифлоксацина и в 53,5% – при приеме кларитромицина [57].

По результатам рандомизированного открытого исследования, моксифлоксацин превосходил по клинической эффективности амоксициллин/клавуланат (табл.12) [58]. Частота выздоровления через 7 дней лечения моксифлоксацином была статистически значимо выше, чем при приеме амоксициллина/клавуланата: 96,2 и 91,6% соответственно (95% ДИ 3: 0,4 и 8,7%).

При сравнении действия моксифлоксацина и азитромицина клиническая эффективность обоих препаратов была практически одинаковой – 85 и 81% соответственно. Однако при назначении моксифлоксацина излечение наступало быстрее, чем при лечении азитромицином: к 3-му дню терапии отметили разрешение симптомов 40% пациентов, принимавших моксифлоксацин, и 27% больных (p=0,012), лечившихся азитромицином (рис.4).

К 3-му дню терапии вернулись к нормальной активности 36% больных, лечившихся моксифлоксацином, и 26% пациентов, принимавших азитромицин [59].

В исследовании С.DeAbate и соавт. клиническая эффективность моксифлоксацина и азитромицина была одинаковой (88%). Однако частота эрадикации H.influenzae и H.parainfluenzae при приеме моксифлоксацина (97 и 88%) была выше, чем при назначении азитромицина (83 и 62%) [60].

Как показал метаанализ 4 многоцентровых исследований, в которых сравнивали эффективность лечения обострения хронического бронхита моксифлоксацином и кларитромицином, при приеме моксифлоксацина клиническое излечение наступало в зависимости от превалирующего возбудителя в 92–100% случаев, а эрадикация микроорганизмов – в 96–98%. Эрадикация H.influenzae при приеме моксифлоксацина наступала в 97% случаев против 72% при приеме кларитромицина [61].

В отличие от многих других антибиотиков моксифлоксацин достаточно принимать один раз в сутки более коротким курсом, что позволяет снизить число дней нетрудоспособности и расходы на лечение.

3 Доверительный интервал.

Таблица 12. Эффективность моксифлоксацина при лечении обострений хронического бронхита

Автор [ссылка], дизайн Препараты сравнения Количество пациентов Режим дозирования Курс, дней Эффективность *, % Вывод клини- ческая бактерио- логическая S.Chodosh etal. [56], Р,ДС Мокси 143 400 мг 1раз всутки 5 94,1 94,1 Мокси 5дней= Мокси 10дней= Кларитро Мокси 148 400 мг 1раз всутки 10 94,4 95,2 Кларитро 129 500 мг 2раза всутки 10 95,3 90,6 R.Wilson etal. [57], Р,ДС Мокси 322 400 мг 1раз всутки 5 94,4 91,3 ** КЭ: Мокси= Кларитро БЭ: Мокси> Кларитро Кларитро 327 500 мг 2раза всутки 7 93,8 68,4 ** T.Schaberg etal. [58], Р,О Мокси 261 400 мг 1 раз всутки 5 96,2 ** - Мокси> Амокс/клав Амокс/клав 251 625 мг 3раза всутки 7 91,6 ** S.Kreis etal. [59], Р,О Мокси 179 400 мг 1раз всутки 5 84,9 - Мокси= Азитро Азитро 176 500 мг 1раз всутки 1, 250 мг 1раз всутки вдни 2-5 5 81,3

Мокси - моксифлоксацин, Кларитро - кларитромицин, Амокс/клав - амоксициллин/клавуланат, Азитро - азитромицин, КЭ - клиническая эффективность, БЭ - бактериологическая эффективность, Р - рандомизированное исследование, ДС - двойное слепое исследование, О - открытое исследование. * После окончания лечения. ** Статистически значимо.

Рис. 4. Частота разрешения симптомов обострения хронического бронхита при приеме моксифлоксацина и азитромицина [59]

Острый синусит

Клиническая и бактериологическая эффективность моксифлоксацина сравнивалась с эффективностью цефуроксима в двух рандомизированных двойных слепых исследованиях (табл.13). Моксифлоксацин был или равен цефуроксиму [62], или превосходил его по клинической эффективности: 96,7 и 90,7% соответственно (95% ДИ: 1,5 и 10,6%) [63]. Бактериологическая эффективность, по данным R.Siegert и соавт., также была статистически значимо выше при приеме моксифлоксацина: 94,5 и 83,5% (95% ДИ: 3,6 и 19,7%) [63].

Метаанализ 4 многоцентровых исследований, в которых сравнивали эффективность моксифлоксацина и цефуроксима, показал, что при приеме фторхинолона излечение наступало в 79–95% случаев (в среднем – в 91%), а эрадикация микроорганизмов – в 89–100% (в среднем – в 96%). При приеме цефуроксима излечение наступало в 90% случаев, а эрадикация микроорганизмов – в 93% [64].

Таблица 13. Эффективность моксифлоксацина при лечении острого синусита

Автор [ссылка], дизайн Препараты сравнения Количество пациентов Режим дозирования Курс, дней Эффективность *, % Вывод клини- ческая бактерио- логическая T.Burke etal. [62], Р,ДС Мокси 223 400 мг 1 раз всутки 10 89,7 - Мокси= Цефур Цефур 234 250 мг 2раза всутки 10 89,3 R.Siegert etal. [63], Р Мокси 211 400 мг 1 раз всутки 7 96,7 ** 94,5 ** Мокси> Цефур Цефур 225 250 мг 2раза всутки 10 90,7 ** 83,5 **

Мокси - моксифлоксацин, Цефур - цефуроксим аксетил, Р - рандомизированное исследование, ДС - двойное слепое исследование. * После окончания лечения. ** Статистически значимо.

Инфекции кожи и мягких тканей

Для лечения неосложненных инфекций кожи и мягких тканей моксифлоксацин применяли по 400мг 1раз в сутки в течение 7 дней. По результатам 3 рандомизированных двойных слепых исследований, моксифлоксацин не уступал по клинической и бактериологической эффективности цефалексину и комбинации цефалексина с метронидазолом (табл.14) [65,66,67].

Уменьшение дозы моксифлоксацина до 200мг существенно не влияло на клиническую эффективность: 95,2% при приеме 200мг и 100% при приеме 400мг [66].

Таблица 14. Эффективность моксифлоксацина при лечении инфекций кожи и мягких тканей

Автор [ссылка], дизайн Препараты сравнения Количество пациентов Режим дозирования Курс, дней Эффективность *, % Вывод клини-ческая бактерио-логическая L.Parish etal. [65], Р,ДС Мокси 180 400 мг 1 раз всутки 7 90,0 91,2 Мокси= Цефал Цефал 171 500 мг 3раза всутки 7 90,6 91,2 LealdelRosal etal. [66], Р,ДС Мокси 21 200 мг 1 раз всутки 5-14 95,2 72,2 Мокси= Цефал Мокси 22 400 мг 1 раз всутки 5-14 100,0 80,0 Цефал 26 500 мг 3 раза всутки 5-14 88,5 80,0 LealdelRosal etal. [67], Р,ДС Мокси 191 400 мг 1 раз всутки 5-14 92,7 89,0 Мокси= Цефал± Метро Цефал± Метро 194 500 мг 3раза всутки 400 мг 3раза всутки 5-14 92,8 93,8

Мокси - моксифлоксацин, Цефал - цефалексин, Метро - метронидазол, Р - рандомизированное исследование, ДС - двойное слепое исследование.

Гинекологические инфекции

Воспалительные заболевания органов малого таза вызываются разнообразными микроорганизмами. Среди них преобладают возбудители, передаваемые половым путем (N.gonorrhoeae, C.trachomatis), а также аэробы семейства Enterobacteriaceae, стрептококки и анаэробы, входящие в состав нормальной микрофлоры влагалища – Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp., G.vaginalis и др. Поэтому препараты для терапии этих инфекций должны обладать высокой активностью в отношении данных микроорганизмов. Благодаря широкому спектру активности моксифлоксацина, включающему большинство возбудителей гинекологических инфекций, он может быть хорошей альтернативой традиционным 2–3-компонентным схемам лечения.

При терапии неосложненных воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин моксифлоксацин (400мг 1 раз в сутки, 14 дней) был сравним по клинической эффективности (96,6 и 98,0%) с комбинацией ципрофлоксацина (500мг однократно), доксициклина (100мг 2 раза в сутки) и метронидазола (500мг 3 раза в сутки) в течение 14 дней [68].

Бактериологическая эффективность моксифлоксацина была выше 4, чем в группе сравнения (92,5 и 88,2% соответственно).