30. Куцик Р.В. Протистафілококова активність екстрактів грінделії розчепіреної Grindelia squarrosa (Pursh) Dun. // Фармацевт. журн. - 2005. -№1. -С.81-88.
31. Куцик Р.В. Вивчення протимікробної активності екстрактів бруньок берези бородавчастої відносно стафілококів з різними детермінантами антибіотикорезистентності // Фармацевт. журн. - 2006. -№.2-С.74-82.
32. Мельник М.В., Куцик Р.В., Клюфінська Т.І. Протимікробна активність солей оксотетрагідроакридинію і їх фенілгідразонів // Фармацевт. журн. - 2004. -№2. -С.59-62. Особистий внесок автора: постановка завдання, дослідження антимікробної активності сполук, аналіз і узагальнення результатів, оформлення статті.
33. Мельник М.В., Куцик Р.В., Калин Т.І. Дослідження протимікробної активності похідних діоксодекагідроакридинів // Фармацевт. журн. - 2004. -№4. -С.78-83. Особистий внесок автора: постановка завдання, дослідження антимікробної активності сполук, аналіз і узагальнення результатів, оформлення статті.
34. Вивчення протимікробної активності рослин родини вересові (Ericaceae Juss) / Н.І. Фрич, Л.М. Вівчарук, Р.М. Мізюк, Л.М. Куровець, Р.В. Куцик // Фармацевт. журн. - 2005. -№2. -С.97-104. Особистий внесок автора: постановка завдання, одержання екстрактів, узагальнення результатів, оформлення статті.
35. Вивчення антимікробної активності та молекулярне моделювання похідних тіазолідину з піразолобензоксазиновим фрагментом в молекулі як потенційних інгібіторів MurB ферменту / Б.С. Зіменковський, Д.Я. Гаврилюк, Р.Б. Лесик, Р.В. Куцик, Д.В. Атаманюк // Фармацевт. журн. - 2006. -№.6-С.41-48. Особистий внесок автора: мікробіологічні дослідження, участь у обговоренні результатів.
36. Куцик Р.В., Мізюк Р.М., Куровець Л.М. Протимікробні властивості рослин роду кермек (Limonium spp) // Фармацевт. журн. - 2007. -№.2-С.88-98. Особистий внесок автора: постановка завдання, логіка, тактика та виконання експериментальних досліджень, узагальнення результатів, оформлення статті.
37. Виникнення нозокоміальної пневмонії у хворих після виконання планових реконструктивних операцій / Р.Б. Костирко, І.І. Тітов, О.В. Волошинський, Р.В. Куцик // Клінічна хірургія. - 2002. -№5-6. -С.13-14. Особистий внесок автора: мікробіологічні дослідження, аналіз результатів.
38. Пат. №27939 Україна, МПК С12 Q 1/04, G 01 N 33/15. Спосіб скринінгу рослинних екстрактів на предмет виявлення їх здатності модифікувати резистентність мікроорганізмів до антибіотиків: Пат. №27939 Україна, МПК С12 Q 1/04, G 01 N 33/15. Р.В. Куцик. -№u200705188; Заявл.11.05. 2007; Опубл.26.11. 2007, Бюл. №19. -7с.
39. Пат. №37874А Україна, МПК G 01 N 33/50. Спосіб визначення рівня антиколонізаційної резистентності слизової оболонки порожнини рота: Пат. №37874А Україна, МКВ G 01 N 33/50. У.Р. Никифорчин, М.М. Рожко, Р.В. Куцик, Р.М. Никифорчин, І.В. Палійчук, З.Р. Ожоган, Г.С. Орнат, О.В. Бугерчук. -№2000042396; Заявл.26.04. 2000; Опубл.15.05. 2001, Бюл. №4. -5с. Особистий внесок автора: постановка завдання, інтерпретація і узагальнення результатів.
40. Пат. №19175 Україна, МПК А 61 К 6/00. Спосіб одержання засобу для місцевого лікування хронічного генералізованого пародонтиту: Пат. №19175 Україна, МКВ А 61 К 6/00. Н.І. Кукурудз, В.І. Герелюк, Р.В. Куцик, Я.С. Гудивок. -Заявл.13.04. 2006; Опубл.15.12. 2006, Бюл. №12. -7с. Особистий внесок автора: дослідження антимікробної активності композиції, узагальнення результатів, оформлення заявки на патент.
41. Пат. №23769 Україна, МПК С07D 215/00; С07D 307/34; С07D 405/04; С07D 209/00.2-(5-Арил-2-фурил) - 4-хінолінкарбонові кислоти, які виявляють протимікробну активність: Пат. №23769 Україна, МПК С07D 215/00; С07D 307/34; С07D 405/04; С07D 209/00. М.Д. Обушак, Р.В. Куцик, В.С. Матійчук, Ю.І. Горак; Львівський національний університет ім.І. Франка (UA). - № 200613987; Заявл.28.12. 2006; Опубл.11.06. 2007, Бюл. № 8. Особистий внесок автора: ідея, дослідження протимікробної активності сполук, аналіз результатів.
42. Пат. №26076 Україна, МПК А 61 В 10/02. Спосіб забору матеріалу для діагностики мікробного біоценозу ротової порожнини у осіб із знімними протезами: Пат. №26076 Україна, МКВ А 61 В 10/02. Т.М. Михайленко, М.М. Рожко, Р.В. Куцик. -№а20070006; Заявл.02.01. 2007; Опубл.10.09. 2007, Бюл. №14. -2с. Особистий внесок автора: мікробіологічні дослідження, узагальнення результатів.
43. Пат. №27940 Україна, МПК А 61 К 36/00. Спосіб одержання екстракту бруньок берези, що володіє протимікробною активністю і зменшує рівень резистентності стафілококів до антибіотиків: Пат. №27940 Україна, МПК А 61 К 36/00. Куцик Р.В., Зузук Б.М. . -№u200705188; Заявл.11.05. 2007; Опубл.26.11. 2007, Бюл. №19. -4с. Особистий внесок автора: ідея, постановка завдання, логіка і тактика експериментальних досліджень, аналіз результатів, оформлення заявки на патент.
44. Патент України за заявкою №а200512420, МПК A 61 K 31/435. Спосіб синтезу нових стирилових похідних четвертинних солей циклопента [c] хінолінію з високим рівнем протистафілококової і антикандидозної активності: Пат. за заявкою №а200512420 Україна, МПК A 61 K 31/435. Р.В. Куцик, З.Л. Новіцький, М.В. Мельник, Л.М. Куровець, О.В. Боднарчук. -№а200512420; Заявл.23.12. 2005; Опубл.25.06. 2007, Бюл. №9 Особистий внесок автора: ідея, дослідження протимікробної активності сполук, аналіз результатів, оформлення заявки на патент.
45. Куцык Р.В., Зузук Б.М. Береза бородавчатая (син. Береза повислая) Betula verrucosa Ehrh. (син. Betula pendula Roth): Аналитический обзор // Провизор. - 2001. -№10. -С.17-20; 2001. -№11. -С.23-27. Особистий внесок автора: опрацювання і аналіз літератури, оформлення статті.
46. Толокнянка обыкновенная Arctostaphylos uva-ursi (L) Spreng.: Аналитический обзор / Р.В. Куцык, Б.М. Зузук, А.Т. Недоступ, Т. Пецко // Провизор. -2003. -№18. -С.27-31; 2003. -№19. -С.27-29. Особистий внесок автора: опрацювання і аналіз літератури, оформлення статті.
47. Окопник лекарственный Symphytum officinale L.: Аналитический обзор / Р.В. Куцык, Б.М. Зузук, И.Р. Костюк, Г.Г. Мельничук, Р.Й. Гайдук // Провизор. -2004. -№17. -С.30-34; 2004. -№18. -С.25-28; 2004. -№19. -С.35-38. Особистий внесок автора: опрацювання і аналіз літератури, оформлення статті.
48. Зузук Б.М., Куцык Р.В. Цетрарія ісландська (ісландський мох) Cetraria islandica L. .: Аналітичний огляд // Провизор. -2007. -№12. -С.36-39; 2007. -№13-14. -С.52-55. Особистий внесок автора: опрацювання і аналіз літератури, оформлення статті.
49. Спрямований пощук сполук з антимікробною активністю серед 4-азолідонів та споріднених гетероциклічних систем / Б.С. Зіменковський, Є.Н. Муратов, А.Г. Артеменко, Р.Б. Лесик, Р.В. Куцик, О.Р. Піняжко, В. Є. Кузьмін, О.Й. Андрашко, Д.В. Атаманюк, С.М. Голота, Д.Я. Гаврилюк, І.Ю. Субтельна, О.М. Роман, Г.В. Казьмірчук, Г.М. Семенців, С.М. Ярощук, Л.М. Куровець, Т.І. Клюфінська // Актуальні питання фармакології: Матер. IV Української наук. -практ. конф. з міжнар. участю з клінічної фармакології. -Вінниця, 2004. -Ч.1. -С.39-48. Особистий внесок автора: визначення перспективних напрямків для синтезу, дослідження антимікробної активності сполук, аналіз і узагальнення результатів.
50. Вивчення антагоністичної активності апатогенних представників роду Bacillus, введених в пробіотичний препарат біоспорин, щодо етіологічно значимих збудників дисбактеріозу кишечника та гнійно-запальних процесів / С.К. Борщ, Н.М. Середюк, Р.В. Куцик, Р.М. Мізюк // Матеріали міжнар. наук. -практ. конф. "Пробіотики - ХХІ століття: Біологія. Медицина. Практика". -Тернопіль: Укрмедкнига, 2004. -С.12-16. Особистий внесок автора: постановка завдання, виділення штамів стафілококів, аналіз результатів, редагування статті.
51. Лизанець Л.М., Куцик Р.В. Вивчення чутливості до антибіотиків госпітальних штамів мікроорганізмів, виділених в лікувальних закладах м. Івано-Франківська в 1991-1995 рр. // Збірник наукових праць, присвячений 50-й річниці з часу заснування Івано-Франківської державної медичної академії. -Івано-Франківськ, 1995. -С.48-51. Особистий внесок автора: бактеріологічне дослідження біологічного матеріалу, аналіз результатів, оформлення публікації.
52. Куцик Р.В. Вивчення антибіотикорезистентності госпітальних штамів стафілококів, виділених в лікувальних закладах м. Івано-Франківська // Зб. праць молодих вчених Івано-Франківської державної медичної академії: 29-а обл. наукова конф. молодих вчених-медиків. - Івано-Франківськ, 1997. -С.74-76.
53. Куцик Р.В. Чутливість до антибактеріальних препаратів стафілококів, виділених з глотки при НЗЛ // 2-й з’їзд фтизіатрів і пульмонологів України: Матер. наук. праць з’їзду. -К., 1998. -С.166.
54. Кукурудз Н.І., Куцик Р.В. Вивчення протимікробних властивостей нового вітчизняного препарату "Амізон" // VIII Конгрес СФУЛТ: Тези допов. - Львів, Трускавець, 2000. -С.451-452. Особистий внесок автора: вивчення протимікробної активності препарату, аналіз результатів, оформлення публікації.
55. Куцик Р.В. До питання про епідеміологію метіцилін-резистентних стафілококів в Івано-Франківській області // V Міжнар. медичний конгрес студентів і молодих вчених, приурочений до 10-ї річниці незалежності України: Матер. конгресу. - Тернопіль, 2001. -С.243.
56. Синтез речовин з протимікробною активністю відносно метіцилін-резистентних стафілококів / Р.В. Куцик, Р.Б. Лесик, А.Р. Грицик, А.О. Стецьків, З.Л. Новіцький // Розвиток санітарної мікробіології в Україні: Тези допов. наук. конф., присвяченої 100-річчю з дня народження професора Калини Георгія Платоновича. -Чернівці, 2002. -С.69-70. Особистий внесок автора: дослідження антимікробної активності сполук, аналіз результатів, оформлення публікації.
57. Исследование противомикробных и иммуностимулирующих свойств лекарственных растений Карпат и Причерноморья / Р.В. Куцык, Б.М. Зузук, Л.М. Куровец, Р.М. Мизюк, Н.П. Цвеюк, Н.М. Жолобак, Н.Я. Спивак // Новые технологии получения и применения биологически активных веществ: Тезисы докл. междунар. научно-практич. конф. - Симферополь, 2002. -С.161-162. Особистий внесок автора: постановка завдання, одержання екстрактів, логіка і тактика експериментальних досліджень, вивчення протимікробної активності, аналіз і узагальнення результатів, оформлення публікації.
58. Куцик Р.В. Протистафілококова активність лікарських рослин Карпат і Причорномор’я // ІХ конгрес Світової Федерації Лікарських Товариств. -Луганськ, 2002. -С.31.
59. Куцик Р.В., Зузук Б.М., Куровець Л.М. Протимікробна активність лікарських рослин відносно клінічних ізолятів стафілококів // VІІ з’їзд Всеукраїнського лікарського товариства. - Українські медичні вісті. - К., 2003. -Т.5, №1. -С.220. Особистий внесок автора: одержання екстрактів, вивчення протимікробної активності, аналіз і узагальнення результатів, оформлення публікації.
60. Куцик Р.В., Клюфінська Т.І., Мельник М.В. Протимікробна активність солей оксотетрагідроакридинію і їх фенілгідразонів // VІІ з’їзд Всеукраїнського лікарського товариства. -Українські медичні вісті. - К., 2003. -Т.5, №1. -С.211-212. Особистий внесок автора: вивчення протимікробної активності сполук, аналіз результатів, оформлення публікації.
61. Похідні 4-тіазолідинону на основі продуктів реакції Меєрвейна та їхня біологічна активність / М.Д. Обушак, Б.С. Зіменковський, В.С. Матійчук, В.М. Цялковський, Р.Б. Лесик, Ю.В. Остап’юк, Р.В. Куцик, Т.І. Клюфінська // 9-а наукова конф. "Львівські хімічні читання – 2003": Зб. наук. праць. -Львів, 2003. -С.7. Особистий внесок автора: дослідження антимікробної активності сполук, аналіз і узагальнення результатів.
62. Kutsyk R. V., Lesyk R. Thiazolidine derivatives as perspective antibacterial compounds with activity against methycillin-resistant staphylococci // Microorganisms in Pathogenesis and their Drug Resistance: Abstr. of International Weigl Conference. -Lviv, 2003. -P.124. Особистий внесок автора: визначення перспективних напрямків для синтезу, дослідження антимікробної активності сполук, аналіз і узагальнення результатів, оформлення публікації.
63. Golota S. M., Kutsyk R. V. The synthesis and antimicrobial activity of novel 4-thiazolidones // Abstract of International Conference Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles. -Kharkiv, 2003. -P.236. Особистий внесок автора: визначення перспективних напрямків для синтезу, дослідження антимікробної активності сполук, аналіз і узагальнення результатів.
64. Куцик Р.В. Дослідження чутливості до ванкоміцину метіцилінорезистентних стафілококів, виділених у Прикарпатському регіоні // Х Конгрес Світової Федерації Українських Лікарських Товариств. -Чернівці-Київ-Чікаго, 2004. -С.416-417.
65. Куцик Р.В., Зузук Б.М. Протимікробні властивості гірчака зміїного Polygonum bistorta L. // Х Конгрес Світової Федерації Українських Лікарських Товариств. -Чернівці-Київ-Чікаго, 2004. -С.84. Особистий внесок автора: одержання екстрактів, вивчення протимікробної активності, аналіз результатів, оформлення публікації.
66. Куцик Р.В., Куровець Л.М., Зузук Б.М. Дослідження протистафілококової активності екстрактів гірчака зміїного (Polygonum bistorta L) // X з’їзд Товариства мікробіологів України: Тези допов. - Одеса, 2004. -С.136. Особистий внесок автора: постановка завдання, одержання екстрактів, вивчення протимікробної активності, аналіз і узагальнення результатів, оформлення публікації.
67. Борщ С.К., Середюк Н.М., Куцик Р.В. Вивчення антагоністичної активності Saccharomyces boulardii, введених у пробіотичний препарат Ентерол-250, щодо етіологічно значущих збудників дисбактеріозу кишечника та гнійно-запальних процесів // X з’їзд Товариства мікробіологів України: Тези допов. - Одеса, 2004. -С.111. Особистий внесок автора: постановка завдання, виділення штамів стафілококів, аналіз результатів, редагування публікації.
68. Куцик Р.В. Дослідження in vitro протимікробної активності екстрактів лишайників Cetraria islandica (L) Ach. і Evernia prunastri (L) Ach. відносно стафілококів з різним рівнем метіцилінорезистентності // Перспективи створення в Україні лікарських препаратів різної спрямованості дії: Матер. Всеукраїнського наук. -практ. семінару. -Харків, 2004. -С.419-422.
69. Куцик Р.В., Куровець Л.М. Вплив екстрактів лікарських рослин на адгезію S. aureus і S. epidermidis до людських клітин буккального епітелію // Ювілейний VІІІ з’їзд Всеукраїнського лікарського товариства, присвячений 15-річчю організації (1990-2005 рр): Тези допов. - Українські медичні вісті. -К., 2005. -Т.6. -№1-2. -С.359. Особистий внесок автора: постановка завдання, одержання екстрактів, інтерпретація результатів дослідження, оформлення публікації.
70. Мізюк Р.М., Куцик Р.В. Вивчення протизапальних властивостей екстрактів лікарських рослин // Ювілейний VІІІ з’їзд Всеукраїнського лікарського товариства, присвячений 15-річчю організації (1990-2005 рр): Тези допов. - Українські медичні вісті. -К., 2005. -Т.6. -№1-2. -С.360. Особистий внесок автора: постановка завдання, інтерпретація результатів дослідження фармакологічної активності.
71. Куцик Р.В., Зузук Б. M. Вивчення протистафілококової активності гексанового екстракту "ісландського моху" - Cetraria islandica (L) Ach. // Ювілейний VІІІ з’їзд Всеукраїнського лікарського товариства, присвячений 15-річчю організації (1990-2005 рр): Тези допов. - Українські медичні вісті. -К., 2005. -Т.6. -№1-2. -С.495. Особистий внесок автора: постановка завдання, одержання екстрактів, вивчення протимікробних властивостей, аналіз і узагальнення результатів, оформлення публікації.
72. Кукурудз Н.І., Герелюк В.І., Куцик Р.В. Вивчення in vitro протимікробної активності комбінацій амізону і етонію // Сучасний стан і актуальні проблеми ортопедичної стоматології: Матер. міжнар. науково-практ. конф. - Івано-Франківськ, 2005. -С.49. Особистий внесок автора: мікробіологічні дослідження, аналіз результатів, оформлення публікації.
73. Куцик Р.В., Гаморак Г.П., Куровець Л.М. Пошук природних джерел сполук, що потенціюють протимікробну активність антибіотиків, серед лікарських рослин флори України // Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів: Матер.1-ї Міжнар. науково-практ. конференції. -Тернопіль: Укрмедкнига, 2006. -С.41-42. Особистий внесок автора: ідея, постановка завдання, логіка і тактика досліджень, формування нової концепції комбінованої хіміотерапії, оформлення публікації.
74. Мікробіологічний паспорт відділу інтенсивної терапії багатопрофільної лікарні / І.І. Тітов, О.В. Волошинський, Р.Б. Костирко, Р.В. Куцик, А.І. Гринюк, Н.О. Гоцуляк // Антибіотикотерапія у внутрішній медицині і хірургії: Матер. регіональної науково-практ. конф. -Івано-Франківськ, 2006. -С.17. Особистий внесок автора: дослідження антибіотикорезистентності виділених штамів, аналіз і узагальнення результатів.
75. Куцик Р.В., Куровець Л.М., Луцак Л.В. Комбінована хіміотерапія - новий перспективний підхід до подолання проблеми антибіотикорезистентності збудників локальних хірургічних інфекцій // Антибіотикотерапія у внутрішній медицині і хірургії: Матер. регіональної науково-практ. конф. -Івано-Франківськ, 2006. -С.11. Особистий внесок автора: ідея, постановка завдання, логіка і тактика досліджень, формування нової концепції комбінованої хіміотерапії, оформлення публікації.
76. Синтез і дослідження протимікробної активності похідних діоксодекагідроакридину / М.В. Мельник, Т.І. Калин, Р.В. Куцик, Б.М. Гуцуляк // XXІ Українська конференція з органічної хімії. -Чернігів, 2007. -С.231. Особистий внесок автора: дослідження антимікробної активності сполук, аналіз результатів.
Куцик Р.В. Мікробіологічне обгрунтування нових підходів до лікування та профілактики стафілококових інфекцій на основі дослідження протимікробних властивостей похідних тіазолідину, фурану, хіноліну, акридину і біологічно активних речовин природного походження. – Рукопис.
Дисертацiя на здобуття наукового ступеню доктора медичних наук за спеціальністю 03.00.07 – мікробіологія. – ДУ "Інститут мікробіології та імунології ім. І.І. Мечникова АМН України", Харків, 2008.
Дисертація є експериментальним дослiдженням, яке охоплює епідеміологічний аналіз поширення метіцилінрезистентних стафілококів у Прикарпатському регіоні в 1990-2006 рр., докладну мікробіологічну характеристику виділених штамів із визначенням їх профілів та детермінант антибіотикорезистентності і присвячене пошуку нових ефективних засобів для боротьби із сучасними поліантибіотикорезистентними стафілококами серед синтетичних гетероциклічних сполук – похідних тіазолідину, тіазолу, фурану, хіноліну і акридину та біологічно активних речовин природного походження.
Запропоновано стратегію пошуку нових протимікробних сполук серед 4-азолідонів та споріднених гетероциклічних систем, яка включає комбінаторний підхід до синтезу з комп’ютерною систематизацією даних, поєднання традиційного та віртуального скринінгу і дизайну, QSAR-аналіз. Ідентифіковано нові класи сполук із значною протимікробною активністю відносно метіцилінрезистентних стафілококів – 5- [2-(арилметилокси) - 5-нітрофеніл] метиліден-2-тіоксотіазолідин-4-они та 2,4,5-тризаміщені 4-спіранові похідні тіазолідин-2-ону з піразолобензоксазиновим фрагментом, активність яких пов’язана з блокуванням ферментів біосинтезу пептидоглікану MurC і MurB.
Експериментально обгрунтовано концепцію комбінованої хіміотерапії інфекцій, спричинених поліантибіотикорезистентними штамами стафілококів, з використанням модифікаторів антибіотикорезистентності бактерій синтетичного і природного походження, здатних відновлювати чутливість метіцилінрезистентних стафілококів до b-лактамних антибіотиків, нейтралізувати ефлюксні механізми їх асоційованої резистентності до фторхінолонів (NorA), макролідів (MsrA) і тетрациклінів (TetK). Розроблено технологію одержання екстракту з фармакопейної лікарської сировини – бруньок берези бородавчастої Betula verrucosa Ehrh. (Gemmae Betulae), яка дозволяє забезпечити максимальний вихід сполук із прямою протимікробною активністю відносно стафілококів (включаючи метіцилінрезистентні ізоляти) та компонентів з властивостями модифікаторів антибіотикорезистентності бактерій.
Ключові слова: стафілококи, антибіотикорезистентність, антимікробна активність, гетероциклічні сполуки, лікарські рослини, модифікатори антибіотикорезистентності бактерій, інгібітори ефлюксних помп.
Куцык Р.В. Микробиологическое обоснование новых подходов к лечению и профилактике стафилококковых инфекций на основе исследования противомикробных свойств производных тиазолидина, фурана, хинолина, акридина и биологически активных веществ природного происхождения. – Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 03.00.07 – микробиология. – ГУ "Институт микробиологии и иммунологии им.И. И. Мечникова АМН Украины", Харьков, 2008.
Диссертация представляет собой экспериментальное исследование, которое охватывает эпидемиологический анализ распространения метициллинрезистентных стафилококков (MRS) в Ивано-Франковском регионе в 1990-2006 гг. (в лечебных учреждениях и среди нестационарных пациентов), подробную микробиологическую характеристику выделенных штаммов с определением их профилей и детерминант антибиотикорезистентности и посвящено поиску новых эффективных средств для борьбы с современными полиантибиотикорезистентными стафилококками среди синтетических гетероциклических соединений – производных тиазолидина, тиазола, фурана, хинолина и акридина, а также биологически активных веществ природного происхождения.
Установлено, что в общей структуре изолятов стафилококков – возбудителей оппортунистических и госпитальных инфекций, доля метициллинрезистентных штаммов S. aureus (MRSA) составляет 27,0%, метициллинрезистентных коагулазо-отрицательных стафилококков (MR-CNS) – 22,7%. Частота выделения MRS от нестационарных пациентов значительно ниже – 4,9-8,8%. Кроме значительной резистентности к цефалоспоринам, региональные штаммы MRS характеризуются високой частотой ассоциированной резистентности к аминогликозидам, макролидам, линкозамидам, тетрациклинам, нитрофуранам. Лишь 33,3-57,2% изолятов MRS сохраняют чувствительность к рифампицину и фузидину. За 16-летний период наблюдения (1990-2006 гг.) обнаружена стабильная тенденция к прогрессирующему приобретению клиническими штаммами стафилококков резистентности к фторхинолонам. Сниженной чувствительностью и резистентностью к ванкомицину характеризуются 1,93% штаммов MRSA и 18,0% штаммов MR-CNS.
Изучена чувствительность клинических штаммов стафилококков к современным антисептическим и дезинфицирующим средствам. Раработана новая лекарственная композиция этония и амизона, иммобилизированная на силларде-П с противомикробными, противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами (Патент Украины UA №19175) для местного лечения при хроническом генерализованном пародонтите и других гнойно-воспалительных процессах.
На основе целенаправленного поиска и отбора сформированы репрезентативные панели современных клинических штаммов стафилококков с фенотипически идентифицированными детерминантами антибиотикорезистентности: пенициллинсвязывающим белком PBP2¢, еффлюксными насосами резистентности к фторхинолонам (NorA), макролидам (MsrA), тетрациклинам (TetK). Эти штаммы депонированы в Национальных коллекциях микроорганизмов и могут использоваться при разработке новых противомикробных препаратов.
Предложена стратегия поиска новых противомикробных соединений среди 4-азолидонов и родственных гетероциклических систем, которая включает комбинаторный подход к синтезу с компьютерной систематизацией данных, сочетание традиционного и виртуального скрининга и дизайна, QSAR-анализ. Определены структурные требования к молекулярному дизайну антимикробных 4-азолидонов. Идентифицированы новые классы соединений со значительной противомикробной активностью относительно метициллинрезистентных стафилококков – 5- [2-(арилметилокси) - 5-нитрофенил] метилиден-2-тиоксотиазолидин-4-оны и 2,4,5-тризамещенные 4-спирановые производные тиазолидин-2-она с пиразолобензоксазиновым фрагментом, активность которых очевидно связана с блокированием ферментов биосинтеза пептидогликана MurC и MurB. Эффективность метода 2D-QSAR прогнозирования противомикробной активности подтверждена экспериментальными исследованиями теоретически смоделированных структур – производных 6-оксо-5,6-дигидро [1,3] тиазоло [2,3-b] [1,2,4] триазол-6-она. Впервые обнаружен синергизм противомикробного действия производных 4-азолидонов и оксациллина относительно MRSA.
Установлена также высокая противомикробная активность относительно MRS 2-(5-арил-2-фурил) - 4-хинолинкарбоновых кислот (Патент Украины UA №23769), производных 1-оксо-3,3-диметил-10-R-фенил-1,2,3,4-тетрагидробензо [j] акридиния, 1,8-диоксо-3,3,6,6-тетраметил-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-декагидроакридина и четвертичных солей N-бензил-6-(4-R-бензилиден) циклопента [с] хинолиния.
Среди лекарственных растений флоры Украины выполнен поиск природных источников соединений с противомикробной активностью относительно MRS для создания новых лекарственных средств (слоевище цетрари исландской Cetraria islandica (L) Ach. и эвернии сливовой Evernia prunastri (L) Ach., почки березы бородавчатой Betula verrucosa Ehrh. и тополя черного Populus nigra L., травы и соцветий гринделии растопыренной Grindelia squarrosa (Pursh) Dun., листья толокнянки обыкновенной Arctostaphylos uva-ursi (L) Spreng., корневища горца змеиного Polygonum bistorta L., кермека Мейера Limonium meyeri (Boiss) O. Kuntze и кермека южнобугского Limonium hypanicum Klok. и др.). Биологически активные соединения этих растительных экстрактов проявляют также антиадгезивные, противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства.
В работе экспериментально обоснована концепция комбинированной химиотерапии инфекций, вызываемых полиантибиотикорезистентными штаммами стафилококков, с использованием модификаторов антибиотикорезистентности бактерий синтетического и природного происхождения. Оптимизированы методологические подходы к стратегии целенаправленного поиска в растительном сырье соединений, способных восстанавливать чувствительность метициллинрезистентных стафилококков к b-лактамным антибиотикам, нейтрализовать эффлюксные механизмы их ассоциированной резистентности к фторхинолонам (NorA), макролидам (MsrA) и тетрациклинам (TetK). Разработана методика скринингового исследования синергизма противомикробной активности противомикробных препаратов (Патент Украины UA №27939). Разработана технология получения экстракта из фармакопейного лекарственного сырья – почек березы бородавчатой Betula verrucosa Ehrh. (Gemmae Betulae), которая позволяет обеспечить максимальный выход соединений с прямой противомикробной активностью относительно стафилококков (включая метициллинрезистентные изоляты) и компонентов со свойствами модификаторов антибиотикорезистентности бактерий (Патент Украины UA №27940).
Ключевые слова: стафилококки, антибиотикорезистентность, антимикробная активность, гетероциклические соединения, лекарственные растения, модификаторы антибиотикорезистентности бактерий, ингибиторы эффлюксных насосов.
Kutsyk R. V. A new arrpoaches to the treatment and prevention of staphylococcal infections on the basis of thiazolidine, furane, quinoline and acridine derivatives and biologically active compounds of natural origin antimicrobial activity investigations. – Manuscript.
The thesis for the medical science doctor’s degree in speciality 03.00.07 – Microbiology. – State institution Metchnikov’s Institute of microbiology and immunology of Ukrainian Medical Science Academy, Kharkiv, 2008.
The thesis represents an experimental research, which includes the epidemiological analysis of methicillin-resistant staphylococci distribution in Ivano-Frankіvsk region in 1990-2006 (in medical establishments and among out-patients), detailed microbiological characteristics of isolated strains with antibiotic resistance profiles and determinant estimation. It is devoted to the search of new effective drugs against current multidrug resistant staphylococci among synthetic heterocyclic compounds – thiazolidine, thiazole, furane, quinoline, acridine derivatives and biologically active substances of a natural origin as well.
The strategy of search of new antimicrobial compounds among 4-azolidones and related heterocycles is suggested including combinatorial approach to the synthesis with computer data systematization, combination of both traditional and virtual screening, and design, QSAR-analysis. The structural requirements for molecular design of antimicrobial 4-azolidones and related heterocycles are defined. The new classes of compounds with significant antimicrobial activity against methicillin-resistant staphylococci are identified. The antistaphylococcal activity of 5- [2-(arylmethoxy) - 5-nitrophenyl] methylidene-2-thioxothiazolidine-4-ones and 2,4,5-trisubstituted 4-spirane derivatives of thiazolidine-2-one with pyrazolobenzoxazine fragment is obviously associated with inhibition of MurC and MurB enzymes of peptidoglycan biosynthesis.
The concept of combined chemotherapy of infections caused by multidrug resistant staphylococci with application of resistance modifying agents of synthetic and natural origin is experimentally substantiated. The methodological approaches to the strategy of directed search of compounds wich restore the sensitivity of methicillin-resistant staphylococci to b-lactams and inhibit efflux mechanisms of associated resistance to fluoroquinolones (NorA), macrolides (MsrA) and tetracyclines (TetK) in plant crude drugs are optimized. The extractoin technology of pharmacopeial crude drug – common birch (Betula verrucosa Ehrh) buds (Gemmae Betulae), which allows to get a maximum yield of compounds with direct antimicrobial activity against staphylococci (including methicillin-resistant isolates) and resistance modifying agents is developed.
Key words: staphylococci, antibiotic resistance, antimicrobial activity, heterocyclic compounds, medicinal plants, resistance modifying agents, efflux pumps inhibitors.
0 комментариев