Развитие фармацевтической химии в СССР
Становление и развитие контрольно-аналитической службы в России
Основные этапы поиска лекарственных веществ
Предпосылки создания новых лекарственных веществ
Эмпирический и направленный поиск лекарственных веществ
Вычислительные и информационные методы конструирования лекарств
Навигация
Эмпирический и направленный поиск лекарственных веществ
Основные этапы развития фармацевтической химии и предпосылки создания новых лекарственных веществ
79380
знаков
0
таблиц
0
изображений
8 Эмпирический и направленный поиск лекарственных веществ
Сложность создания новых высокоэффективных ЛВ обусловлена многообразием факторов, влияющих на фармакологический эффект. Поиск БАВ состоит из двух основных этапов: химического синтеза и установления фармакологической активности полученного соединения. Для каждого из этих этапов требуется перебор множества вариаций химической структуры прототипа, положенного в основу поиска. Такая стратегия поиска связана с большой затратой времени, реактивов, растворителей и труда, но в конечном счете малоэффективна.
Возможны два направления в создании новых лекарственных веществ: направленный поиск и эмпирический поиск.
Направленный поиск заключается в теоретическом предсказании биологической активности вещества на основе исследования ее связи с химической структурой. Поиск ведется с широким использованием методов математического моделирования и заложенных в ЭВМ банков данных об известных БАВ. Однако современный уровень развития науки не позволяет пока прогнозировать создание новых Л В за счет направленной модификации структур веществ. Слишком сложным является характер связи между химической структурой и биологической активностью. Наши знания физиологических и патологических процессов, молекулярных механизмов действия тех или иных функциональных групп еще недостаточны для теоретически обоснованного прогнозирования терапевтической ценности синтезируемых соединений. Иными словами, пока еще не создана общая теория направленного поиска новых Л В.
Эмпирический поиск осуществляется классическим методом проб и ошибок. Исходя из эмпирически установленных закономерностей о влиянии тех или иных функциональных групп на биологическую активность, осуществляют синтез ряда соединений. Затем проводят предварительные испытания, отбирают наиболее активные вещества, которые подвергают всестороннему фармакологическому исследованию.
Эмпирический поиск новых ЛС имеет многовековую историю. Еще в глубокой древности были открыты лечебные свойства ряда минералов и растений. Начиная со второй половины ХГХ в. в связи с развитием синтетической химии эмпирическим путем были установлены сосудорасширяющие свойства амилнитрита, снотворное действие хлоралгидрата, противовоспалительная активность кислоты салициловой, антисептические свойства серебра нитрата и раствора формальдегида и др. С каждым годом расширялось число синтетических ЛВ. Этот процесс происходил не только за счет синтеза новых соединений, но и создания на их основе химической модификации структуры молекул природных и синтетических веществ, фармакологическая активность которых была установлена ранее.
Принцип модификации молекул используется и в настоящее время как один из путей создания новых Л В, в том числе полусинтетических аналогов антибиотиков, гормонов, противоопухолевых, сердечно-сосудистых и других средств. Конечно, техника проведения эмпирического поиска в наши дни стала значительно более совершенной. Оценка эффективности проводится не только субъективно, используются многочисленные современные тесты, метод скрининга и другие методы, позволяющие обследовать большое число синтезированных соединений. Однако применение и этих современных методов поиска новых Л В не является достаточно результативным. Обычно он приводит к созданию БАВ, являющихся аналогами в известных фармакологических группах. Новые оригинальные Л В обнаруживаются при этом очень редко.
К числу эмпирических методов поиска новых Л В относится метод скрининга (отсеивание) биологически активных соединений из огромного числа синтезируемых или получаемых из природного сырья химических веществ.
Одним из современных вариантов скрини нга является м н о г о п а р а м с т р и ч е с к и й функциональный метод, которы й позволяет одновременно регистрировать на животных показатели функционального состояния различных органов и систем (регистрация артериального давления, температуры, дыхания, сердечного ритма и т.д.). На этой основе осуществляются дифференциация и классификация испытуемых соединений, исключаются непригодные для использования в качестве будущих Л В.
Сейчас в ряде крупных научных лабораторий скрининг осуществляется по 60-80 параметрам с использованием современных физико-химических и биологических методов испытаний, результаты которых обрабатываются на ЭВМ. Результаты обработки ЭВМ выдает в такой форме, которая может помочь исследователю найти полезные закономерности и разработать новые подходы к созданию ЛВ.
Однако с каждым годом число синтезируемых веществ все более возрастает. Подвергнуть их скринингу с использованием биологических экспериментов на животных малоэффективно и экономически невыгодно. Поэтому разрабатываются пути совершенствования скрининга на основе использования не только физических, физико-химических, биофизических, биохимических, но и вычислительных методов. В результате созданы новые варианты применения скрининга, позволяющие отобрать из огромного потока синтезированных веществ те, которые могут проявить биологическую активность и должны быть испытаны на животных. Так, например, метод расчетного скрини нга позволяет не только осуществлять отсев малоперспективных соединений, но и на основании изучения математической зависимости между химической структурой и биологическим действием дать рекомендации для направленного синтеза БАВ.
ЛВ, созданные в результате направленной трансформации природных соединений, относят к лекарственным средствам первого поколения. Им на смену приходят лекарственные вещества второго поколения, полученные в результате направленного скрининга, причем стратегия поиска новых Л В основана на знании молекулярных механизмов действия химических соединений, а также возникновения, развития и коррекции патологических состояний. ЛВ первого и второго поколений созданы эмпирическим путем. Обобщение и развитие результатов эмпирического подхода послужили основой для разработки будущих теорий направленного поиска Л В.
Третье поколение — это рациональное создание структуры Л В с учетом гидрофильно-гидрофобных, электронных, пространственных, биохимических и фармакокинетических факторов. Лекарственные вещества четвертого поколения получены на основе математического прогнозирования их химической структуры с использованием накопленного лэсенала данных о функциональной зависимости биологической активности от химической структуры. Таким образом, тоисходил последовательный переход от эмпирического к направленному поиску ЛВ.
По прогнозу зарубежных экономистов, в предстоящее десятилетие резко возрастет число новых Л С, создаваемых в ре- - ~ьтате стратегии направленного скрининга активных ингредиентов, причем имеется в виду широкое использование для цели ЭВМ, т.е. речь идето конструировании лекарств.
Похожие работы
... отдельные компоненты должны быть совместимы между собой в физико-химическом, фармакодинамическом и фармакокинетическом отношениях [8]. 1.3 Роль компьютера при создании новых лекарственных средств Ежегодно химики синтезируют, выделяют и характеризуют от 100 до 200 тысяч новых веществ. Многие из этих веществ проходят первичные испытания на выявление той или иной биологической активности. ...
... названия. В качестве основного синонима будут также приводиться торговые названия, под которыми JIC зарегистрировано или производится в Российской Федерации. 4 Методологические основы классификации лекарственных средств Количество ЛС в мире непрерывно возрастает. На фармацевтическом рынке в России в настоящее время обращается более I8 ООО наименований ЛС, что в 2,5 раза больше, чем в 1992 г. ...
... с высокой пропускной способностью (HTS-метод). Сегодня HTS-метод (High Throughput Screening) повсеместно используется в фармацевтической индустрии для открытия новых лекарственных средств. С помощью высокоскоростной компьютеризованной технологии сотни тысяч веществ проверяются на активность относительно исследуемой молекулы, предназначенной для взаимодействия[8]. 2. Применение компьютерного ...
... процесс разделения нестабильных веществ можно проводить в холодильной камере. Выделенное соединение подвергают структурному химическому исследованию, а затем изучают его фармакологическое действие. Получение лекарственных веществ методом культуры тканей высших растений В нашей стране заготавливаются десятки тысяч тонн ЛРС. Однако потребность в БАВ, содержащихся в растениях, с каждым годом ...
0 комментариев