Особливості механізмів розвитку, клінічних проявів, перебігу і терапія червоного плоского лишаю з супутніми мікотичними ураженнями

Академія медичних наук України

Державна установа

“Інститут дерматології та венерології АМН України”

Димо Віктор Миколайович

УДК 616.516 616.992-036-08

ОСОБЛИВОСТІ МЕХАНІЗМІВ РОЗВИТКУ, КЛІНІЧНИХ ПРОЯВІВ, ПЕРЕБІГУ І ТЕРАПІЯ ЧЕРВОНОГО ПЛОСКОГО ЛИШАЮ З СУПУТНІМИ МІКОТИЧНИМИ УРАЖЕННЯМИ

 

14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків – 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Федотов Валерій Павлович

Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, професор кафедри шкірних та венеричних хвороб

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук Бєляєв Георгій Митрофанович ДУ “Інститут дерматології та венерології АМН України”,

старший науковий співробітник відділення дерматології, інфекційних та паразитарних захворювань шкіри

доктор медичних наук, професор Радіонов Володимир Григорович

Луганський державний медичний

університет МОЗ України,

професор кафедри акушерства,

гінекології та дерматовенерології

Захист відбудеться “24” вересня 2008р. о 12.00 на засіданні спеціалізованної вченої ради Д 64.603.01 при ДУ “Інститут дерматології та венерології АМН України” за адресою: 61057, м. Харків, вул. Чернишевська, 7/9.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ДУ “Інститут дерматології та венерології АМН України” (61057, м. Харків, вул. Чернишевська, 7/9.)

Автореферат розісланий “23“ серпня 2008р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

канд. фарм. наук, с. н. с.

Т.Д.Носовська

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Одним із захворювань шкіри і слизових оболонок порожнини рота, що нерідко зустрічаються, є червоний плоский лишай (ЧПЛ), який характеризується хронічним, рецидивуючим перебігом, різноманіттям клінічних форм (Петрова Л.В., 2002). Поширеність ЧПЛ серед населення, за даними різних авторів, варіює в межах 1 – 2%, в загальній структурі захворюваності дерматозами як ізольоване ураження тільки слизових оболонок порожнини рота – 20-25% (Довжанський С.І., Слесаренко Н.А., 1990; Свістунов І.В., Романенко В.М., 2004). Причина захворювання не з'ясована. Вважають, що вона має поліетіологічну природу, а можливо є своєрідною реакцією шкіри на ендо-, екзоподразники. Найбільш визнаною є нервово-психогенна теорія, заснована на взаємозв'язку стресових реакцій і нервово-психічних уражень з виникненням патологічних елементів на шкірі і слизових оболонках порожнини рота. У його розвитку мають значення токсико-алергійні чинники, ураження ШКТ та ін. (Скрипкін Ю.К., 1999). Не дивлячись на численні роботи, присвячені дослідженню етіології, патогенезу і терапії ЧПЛ, недостатньо вивчена роль мікозів в розвитку цього дерматозу. До теперішнього часу не проводилося комплексних досліджень, присвячених вивченню клініко-патогенетичних взаємозв'язків ЧПЛ і мікозів. Отже, необхідне вивчення питань взаємного впливу ЧПЛ і мікотичної інфекції, оскільки мікози посилюють перебіг багатьох патологічних процесів в організмі, формують мікогенну алергію, імунодефіцити (Базыка Д.А., 1995). Лікування хворих на ЧПЛ і на сьогоднішній день є складним завданням. У терапії даного захворювання застосовуються лікарські препарати різних груп, а результативність їх залишається невисокою, рецидиви захворювання спостерігаються більш ніж у половини хворих (Ежова М.И., Миронова О.С., 2002). Слід визнати актуальним і необхідним розробку адекватних методів лікування із застосуванням патогенетичних препаратів, з урахуванням механізмів розвитку ЧПЛ, супутньої патології. Існуюче положення стало передумовою для проведення даного клініко-лабораторного дослідження з урахуванням супутньої мікотичної інфекції.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами і темами. Проведене дослідження є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри шкірних та венеричних хвороб Дніпропетровської державної медичної академії – IH 0600 «Порушення адаптаційних механізмів при дерматозах та інфекціях, що передаються статевим шляхом, та методи їх корекції», № державної реєстрації 0100U000395. Дисертант вивчав особливості імунного статусу та гістоморфологію ЧПЛ, асоційованого з мікозами, виконував клінічне дослідження хворих та провів клінічну апробацію запровадженого методу комплексної терапії, вивчав показники його ефективності.

Мета роботи. Метою дослідження стало підвищення ефективності комплексної диференційованої терапії хворих на ЧПЛ, що поєднується з мікозами, шляхом урахування клініко-морфологічних проявів дерматозів і особливостей механізмів розвитку, головним чином стану імунного статусу.

Задачі роботи. Виходячи з поставленої мети роботи, передбачається рішення наступних задач:

1. Вивчити особливості клінічних проявів і патоморфологічних змін шкіри у досліджених хворих на ЧПЛ як за наявності супутнього мікозу, так і без нього.

2. Визначити показники імунного статусу хворих на ЧПЛ, що поєднується з різними мікозами, як в периферичній крові, так і у крові з осередку ураження шкіри до і після запропонованого нами лікування.

3. Провести порівняльний аналіз клінічних особливостей, перебігу і патоморфологічних змін шкіри, стану імунного статусу при ЧПЛ, виділивши при цьому різні рівні клініко-лабораторних порушень, об'єднавши хворих в конкретні клініко-терапевтичні групи.

4. З урахуванням встановлених рівнів клініко-лабораторних порушень, розробити диференційовані показання і методику комплексної терапії хворих на ЧПЛ, що поєднується з мікозами шкіри і слизових, дати клініко-лабораторну оцінку її ефективності.

Об'єкт дослідження: хворі на ЧПЛ без мікозу і в поєднанні з мікозами шкіри і слизових.

Предмет дослідження: особливості клінічних проявів і перебігу, імунологічні, клініко-патоморфологічні особливості ЧПЛ, ускладненого мікозами, результати терапії хворих.

Методи дослідження: Клінічні, мікологічні, гістоморфологічні, імунологічні, статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше у взаємозв'язку встановлені особливості клінічних проявів і патоморфології ЧПЛ, поєднаного з мікозами.

Вперше вивчена динаміка характеру зміни імунного статусу у периферичній крові і у крові з осередку ураження у хворих на ЧПЛ, залежно від супутньої мікотичної патології.

Вперше уточнені механізми розвитку ЧПЛ, поєднаного з мікозом, на основі клінічних і патоморфологічних особливостей перебігу дерматозу, імунного статусу, що дозволило встановити різні рівні клініко-лабораторних порушень і об'єднати хворих у патогенетично обґрунтовані клініко-терапевтичні групи.

Практичне значення одержаних результатів. Практичним лікарям подані доступні об'єктивні клініко-лабораторні критерії визначення показань до призначення і проведення комплексної терапії хворих на ЧПЛ, поєднаного з мікозами.

Практичній охороні здоров'я запропонована диференційована методика комплексного патогенетично обґрунтованого лікування хворих на ЧПЛ, з супутніми мікозами з використанням етіотропних засобів і засобів патогенетичної терапії імуномодуляторами і гепатопротекторами.

Розроблений метод лікування ЧПЛ дозволив: скоротити терміни лікування, підвищити відсоток досягнення клінічної ремісії хворих на ЧПЛ. На тлі комплексної терапії, що проводиться, подовжений міжрецидивний період за рахунок усунення мікотичної інфекції та її несприятливої дії на організм хворого на ЧПЛ.

Результати дисертаційної роботи були використані в лекціях і практичних заняттях зі студентами, лікарями-інтернами, клінічними ординаторами та в процесі викладання на курсах підвищення кваліфікації лікарів дерматологів Дніпропетровської державної медичної академії, Запорізького, Харківського державних медичних університетів. Результати досліджень впроваджено в практичну роботу ряду медичних установ: Дніпропетровського, Полтавського, Одеського, Миколаївського, Хмельницького та Тернопільського ОШВД, які дозволили підвищити ефективність лікування хворих на ЧПЛ, що поєднується з мікозами, і підтверджено отриманням актів щодо впровадження в практику.

За матеріалами дисертації підготовлений та впроваджений у роботу дерматовенерологічних закладів України Інформаційний лист «Комплексна терапія хворих на червоний плоский лишай з супутніми мікозами».

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно розроблена програма дослідження, проведений аналіз даних літератури, визначена актуальність і новизна теми дослідження. За період 2003 – 2005 рр. особисто автором проведено лікування і диспансерне спостереження 125 пацієнтів. Автор самостійно підготував матеріали для мікробіологічних, імунологічних, патоморфологічних досліджень, виконаних при його безпосередній участі. Особисто автором здійснена розробка теоретичних і практичних досліджень роботи, проведено клініко-лабораторне обстеження хворих, проведений статистичний аналіз отриманих даних, дана інтерпретація отриманих результатів, визначена їх наукова новизна і практична значущість, сформульовані висновки і практичні рекомендації, оформлена дисертаційна робота.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи доповіли і обговорили на: науково-практичній конференції «Сучасні аспекти етіопатогенезу, діагностики, клініки та лікування в дерматовенерології і косметології» 13-14 травня 2003р., м. Донецьк; науково-практичній конференції «Актуальні питання дерматовенерології і косметології», 20 червня 2003р., м. Одеса; IV міжнародній конференції студентів і молодих учених «Медицина – здоров'я XXI сторіччя» 18-20 вересня 2003р., ДДМА, м. Дніпропетровськ; науково-практичній конференції, присвяченій 75-річчю Одеського обласного шкірно-венерологічного диспансеру, 20-22 листопада 2003 р., м. Одеса; ІІ міжнародній науково-практичній конференції «Динаміка наукових досліджень 2003», 20-27 листопада 2003р., м. Дніпропетровськ; засіданнях Дніпропетровської обласної науково-практичної асоціації лікарів-дерматологів, 2003, 2004 рр., м. Дніпропетровськ; науково-практичній конференції, присвяченій 80-річчю обласного клінічного шкірно-венерологічного диспансеру і дерматовенерологічної служби Харківської області і 350-річчю м. Харкова «Сучасні проблеми дерматовенерології, косметології та управління охороною здоров’я», 2004 р., м. Харків; 57-й міжнародній науково-практичній конференції студентів і молодих вчених 20-22 квітня 2004р., м. Ужгород; V міжнародній конференції студентів і молодих вчених «Молодь – медицина майбутнього» 16-18 вересня 2004 р., ДДМА, м. Дніпропетровськ; науково-практичній конференції «Актуальні проблеми дерматовенерології і косметології», 22 жовтня 2004р., м. Одеса; науково-практичній школі «Розробки молодих вчених дерматовенерологів», 7 квітня 2005 р., м. Київ, науково-практичній конференції “Дерматовенерологія в проблемі сімейного лікаря” м. Київ, 30-31 березня 2006р.

Публікації. По темі дисертації опубліковано 16 наукових робіт, з яких 8 робіт надруковано в наукових фахових виданнях, які рекомендовані ВАК України (6 – в моноавторстві), написані методичні рекомендації, інформаційний лист, отримано 2 патенти на корисну модель.

Структура та обсяг дослідження. Дисертація викладена на 205 сторінках машинописного тексту, ілюстрована 14 малюнками, 19 таблицями (4 з яких займають об’єм однієї сторінки кожна) складається зі вступу, огляду літератури, 5 розділів власних досліджень, узагальнення отриманих результатів, висновків, списку використаних джерел, який включає 120 робіт авторів України, країн СНД, 90 дальнього зарубіжжя.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи досліджень У основній групі було 80 хворих ЧПЛ, ускладненими мікозами (32 – оніхомікоз, 32 – маласезіоз, 16 – кандидоз). Групу порівняння склали 45 хворих ЧПЛ без супутньої мікотичної інфекції. Групу здорових осіб склали 24 людини у віці 25 – 60 років, без будь-яких ознак патології.

Для вирішення поставлених завдань пацієнти були обстежені із застосуванням спеціальних методів дослідження. Для дослідження хворих на ЧПЛ, ускладнений мікозами, використовувалися загальноклінічні, імунологічні і мікологічні методи. Окрім цього застосовувалося патогістологічне дослідження: забарвлення препаратів гемотоксилін-еозіном, по Ван Гізону.

Мікологічні методи: мікроскопічні дослідження, а також культуральне із засівом патологічного матеріалу на щільне середовище Сабуро. Для оцінки стану імунітету визначали: фагоцитарну активність нейтрофілів (ФАН), фагоцитарне число (ФЧ); РТБЛ з ФГА; поглинаючу активність нейтрофілів (НСТ-тест), циркулюючі імунні комплекси (ЦІК), рівень IgA, IgM, IgG. Склад популяції лімфоцитів досліджували з використанням моноклональних антитіл (фірма „Клонспектр” Росія), до молекул CD3+ Т-лімфоцити; СD4+ Т-хелпери; CD+ Т-супресори; CD4+/CD8+ імунорегуляторний індекс; CD25+ низькоофінний рецептор до інтерлейкіну-2; CD95+ рецептор, який є маркером, що характеризує число клітин з апоптозом; HLA-DR – маркер для чисельної оцінки активування Т-лімфоцитів, що мають фенотип CD3+, HLA-DR, CD16+.

Для виявлення впливу патогенних грибів на перебіг ЧПЛ у гістологічних зрізах використовувалася РАS-реакція, в результаті якої при забарвленні препаратів фуксинсерністою кислотою гриби забарвлювалися у рожево-червоний колір

Статистичну обробку результатів досліджень проводили на персональному комп’ютері із застосуванням програми IBM PC (програма Excel) з використанням програми Statistica 6.0. Отримані дані досліджень обробляли методом варіаційної статистики, використовуючи критерій Стьюдента (t). За вірогідну брали різницю середніх при р<0,05.

Результати роботи і їх обговорення. Проведений порівняльний аналіз клінічних даних показав, що особливістю клінічних проявів ЧПЛ, поєднаного з мікозом шкіри і слизових (основна група), був частий розвиток дисимінованої клінічної форми ЧПЛ у 81,3% в основній групі, проти 11,1% у групі порівняння (хворі на ЧПЛ без мікозу). Наголошувалося збільшення в основній групі відсотка пацієнтів на атипові форми ЧПЛ: гіпертрофічною (36,3% в основній групі, проти 8,9% у групі порівняння); атрофічною (12,5%, проти 4,4%, відповідно), з ураженням шкіри долонь і підошов (15,0% в основній групі і відсутність подібних уражень у групі порівняння). У хворих основної групи виявлено збільшення кількості осіб з підгострим перебігом захворювання (47,5%, проти 26,7% в групі порівняння). У пацієнтів на псоріазиформний ЧПЛ нами відмічені множинні еритематозно-сквамозні вогнища разом з папульозними елементами у 10,0% пацієнтів основної досліджуваної групи, проти 4,4% у групі порівняння. Як клінічні особливості ЧПЛ, поєднаного з мікозами, було відмічено частіше ураження слизових оболонок порожнини рота (у 30,0% в основній досліджуваній групі, проти 6,7% в групі порівняння). В основній групі хворих частіше виявлялись рецидивуючий і проградієнтно прогресуючий перебіг ЧПЛ із значно меншою тривалістю ремісій, без випадків спонтанних і повних ремісій; частий розвиток загострень після перенесених нервових перенапружень, а також після гострих і загострення хронічних захворювань (переважно інфекційно-запальних захворювань верхніх дихальних шляхів і органів травлення); а також після прийому медикаментів, головним чином сульфаніламідів, фторхінолонів; значне збільшення (до 80%) числа випадків резистентності до загальноприйнятої комплексної терапії, що вимагало призначення кортикостероїдів, імуномодуляторів.

Проведений порівняльний аналіз гістопатології у досліджуваних хворих показав, що патоморфологічні прояви ЧПЛ у хворих з супутнім мікозом мають деякі особливості: наявність вогнищ гіперкератозу, переміжного з паракератозом і атрофією, акантозу, фолікулярного кератозу. У папульозних елементах відмічена значна кількість екзоцитозів з макрофагів і лімфоцитів. Характерною є поява колоїдних (гіалінових) тілець Civatte, що відображають дистрофічні зміни кератиноцитів; поява у базальному шарі епідермісу порожнин у результаті дистрофії і розпаду клітинних груп. Відмічені частіші і виразні зміни у дермі: дифузний навколосудинний інфільтрат у сосочковому і сітчастому шарах; різко розширені лімфатичні судини не тільки у сосочковому але і у сітчастому шарах дерми. Судини сосочкового шару були повнокровні, стінки артерій – склерозовані, навколо судин – значні, ніж при неускладненому ЧПЛ смужкоподібні інфільтрати. Характерною ознакою є звуження просвіту артерій у сітчастому шарі і більш виразна інфільтрація стінок даних судин лімфоїдними елементами; наявність вогнищ епітеліоїдних клітин і гігантських клітин Пирогова-Лангханса при інфільтративно-проліферативних (папульозних) проявах ЧПЛ.

Відмічено зниження до лікування функціональної активності фагоцитуючих клітин у хворих ЧПЛ за наявності супутніх мікозів 59,20±3,40% і 57,30±4,10% в крові взятої з ліктьової вени і крові з осередку ураження у порівнянні з групою контролю 65,40±1,00%, 64,30±2,00% (р<0,05); зниження фагоцитарного числа 3,14±0,43 і 3,23±0,12 (р<0,05), у порівнянні з групою контролю 5,45±0,30%, 5,21±0,40%; зниження НСТ-тесту спонтанного до 2,88±0,15%, 2,38±0,12% у порівнянні із здоровими людьми 4,02±0,20%, 3,85±0,50% (р<0,05). Найбільш значні зміни відмічені у крові з ураженої шкіри, що свідчить про певний взаємний вплив цих двох захворювань (Довжанський С.І., Мишкін О.К., 1984).

Нами відмічено достовірне зниження пулу Т-клітин (CD3+) як в основній групі (0,49±0,04 × 10⁹/л, в крові взятої з ліктьової вени і з осередку ураження), так і у пацієнтів групи порівняння (0,59 ±0,04 × 10⁹ /л) (р<0,05).

Визначене достовірне зниження в периферичній крові абсолютного вмісту Т-хелперів (CD4+) у хворих основної групи (0,33±0,03 × 10⁹ /л) та у групі без мікотичних уражень (0,47±0,03 × 10⁹/л ) у порівнянні з групою контролю (0,57±0,02 × 10⁹/л) (р<0,05), на фоні збільшення кількості цитотоксичних Т-лімфоцитів (0,36±0,04 × 10⁹/л) у порівнянні з групою контролю (0,32±0,01 × 10⁹/л) (р<0,05). У крові взятої з ліктьової вени і осередку ураження, хворих основної групи, у порівнянні із групою контролю 1,80±0,06 визначено статистично вірогідне зниження імунорегуляторного індексу 1,22±0,11 і 1,37±0,08, (р<0,05). У хворих групи порівняння, цей показник 1,71±0,03 і 1,75±0,03 статистично не відрізнявся від контрольного (1,80±0,06) (р>0,05). Також відмічено підвищення рівня ЦІК в основній групі досліджуваних хворих до 65,2±4,8, у порівнянні з групою здорових людей 40,4±5,8 (р<0,05).

У хворих ЧПЛ, поєднаним з мікотичною інфекцією, в порівнянні з групою контролю (0,30±0,03 × 10⁹/л) (р<0,05), встановлено збільшення Т-лімфоцитів з наявністю на їх поверхні рецепторів Fas (CD95+), 0,38±0,03 × 10⁹/л (р<0,05), в диференціюванні яких передбачений апоптоз. Відмічено зниження активованих Т-лімфоцитів, що мають фенотип HLA-DR в основній групі 0,26±0,03 × 10⁹ /л та групі хворих ЧПЛ без мікозів (0,27±0,03 × 10⁹/л), у порівнянні з показником здорових людей (0,37±0,05 × 10⁹/л) (р<0,05).

Після проведеного порівняльного аналізу клінічних особливостей патоморфологічних змін імунного статусу у кожного досліджуваного хворого на ЧПЛ із супутнім мікозом були встановлені різні рівні клініко-лабораторних порушень, що дозволили розподілити їх у п’ять клініко-терапевтичних груп. Першу групу склали хворі на ЧПЛ з папульозними висипами, ускладненими маласезіозом шкіри із зниженням імунорегуляторного індексу (CD4+/CD8+) до 1,22±0,11, у здорових 1,80±0,06 (р<0,05), збільшенням вмісту імуноглобулінів без виразних кількісних змін з боку CD19+ (В-лімфоцитів) із загальним зниженням показників неспецифічних чинників захисту.

У другу групу були об'єднані хворі ЧПЛ з папульозними, гіперкератотичними і пігментними висипами, ускладненими мікозом стоп, оніхомікозом, паховим епідермомікозом; зниженням абсолютного і відносного вмісту CD3+ (Т-лімфоцитів) до 0,49±0,04 × 10/л, 33,06±2,0%, у здорових 0,87±0,03 (р<0,05), зменшенням змісту Т-хелперів (CD4+) до 0,33±0,03 × 10⁹/л, у здорових 0,57±0,02 × 10⁹/л (р<0,05); кількості цитотоксичних лімфоцитів до 0,36±0,04 х 10⁹/л, у порівнянні з групою контролю – 0,32±0,01 × 10⁹/л (р<0,05), підвищенням натуральних кілерів (CD16+) абсолютних і відносних показників 0,30±0,04 × 10⁹/л і 19,56±1,99% (норма - 0,24±0,04 × 10⁹/л і 16,92±1,83%) (р<0,05); абсолютного вмісту активованих Т-лімфоцитів (CD25+) 0,46±0,06 × 10⁹/л (здорові – 0,25±0,03 × 10⁹/л) (р<0,05); зниженням фагоцитарного числа в крові узятої з ліктьової вени і з осередків ураження 3,14±0,43 і 3,23±0,12 при нормі 5,45±0,30 і 5,21±0,40 (р<0,05); зниженням НСТ-тесту спонтанного до 2,38±0,12% і 2,88±0,15% у здорових 4,02±0,20% і 3,85±0,50% (р<0,05).

Третя група була представлена хворими на ЧПЛ, папульозною, атрофічною і пемфігоідною формами у поєднанні з урогенітальним кандидозом, поверхневим кандидозом гладкої шкіри, із зниженням імунорегуляторного індексу (CD4+/CD8+) до 1,22±0,11 у порівнянні з групою контроля – 1,80±0,06 (р<0,05), при підвищеній активності цитотоксичних лімфоцитів (CD8+) до 0,36±0,04 × 10⁹/л у порівнянні з групою контролю - 0,32±0,01 × 10⁹/л (р<0,05), підвищенням відносного змісту Т-лімфоцитів з рецептором до інтерлейкіну-2 (CD25+) до 28,06±2,67%, у порівнянні зі здоровими людьми – 17,33±1,69% (р<0,05); РБТЛ з ФГА в периферичній крові і у крові взятої з осередку ураження до 38,4±2,3% у порівнянні з групою контролю 59,4±9,5% (р<0,05), зниженням фагоцитарного числа у крові, взятої з ліктьової вени і у крові взятої з осередку ураження 3,14±0,43 і 3,23±0,12 у порівнянні зі здоровими людьми – 5,45±0,30 і 5,21±0,40 (р<0,05); зниженням НСТ-тесту у крові взятої з ліктьової вени і у крові взятої з осередку ураження до 2,88±0,15% і 2,38±0,12% у здорових – 4,02±0,20% і 3,85±0,50% (р<0,05).

У четвертій групі були хворі з різними формами ЧПЛ і мікозом (маласезіоз, рубромікоз, кандидоз), що не отримували антимікотичну терапію. В цій групі імунний стан характеризувався зниженням абсолютного і відносного вмісту Т-лімфоцитів (CD3+) 0,49±0,04 × 10⁹/л і 33,06±2,0%, у порівнянні з групою контролю – 51,70±1,76% і 0,87±0,03 × 10⁹/л (р<0,05), зменшенням вмісту Т-хелперів (CD4+) 21,83±1,00% і 0,33±0,03 × 10⁹/л у здорових 38,92±0,39% і 0,57±0,02 × 10⁹/л (р<0,05), на фоні підвищення кількості цитотоксичних лімфоцитів (CD8+) до 24,22±1,87% і 0,36±0,04 × 10⁹/л (р<0,05), у порівнянні із здоровими людьми – 21,42±0,29% і 0,32±0,01 × 10⁹/л, зниженням імунорегуляторного індексу, яке було 1,37±0,08, у порівнянні з групою контролю 1,80±0,06 (р<0,05). Також у досліджуваних хворих наголошувалося менш виразне підвищення вмісту натуральних кілерів (CD16+) до 18,72±0,96% і 0,26±0,01 × 10⁹/л, у здорових – 16,92±1,83% і 0,24±0,04 × 10⁹/л (р>0,05), підвищення активованих Т-лімфоцитів (CD25+) до 20,36±2,19%, у здорових – 17,33±1,69% (р>0,05).

У п’ятій групі були хворі на ЧПЛ без мікотичних уражень у яких спостерігалось зниження імунорегляторного індексу до 1,37±0,08 у порівнянні з групою контролю 1,80±0,06 (р<0,05). Також у ціх хворих відмічено підвищення вмісту натуральних кілерів (CD16+) 18,72±0,96% і 0,26±0,01 × 10⁹/л, при нормі 16,92±1,83% і 0,24±0,04 × 10⁹/л(р<0,05). Відмічено підвищення загальної кількості В-лімфоцитів (CD19+) до 0,34±0,04 × 10⁹/л, який перевищує показник групи здорових людей 0,32±0.01 × 10⁹/л(р<0,05). Також виявлено підвищення відносного вмісту активованих Т-лімфоцитів (CD25+) до 20,36±2,19% при нормі 17,33±1,69% (р<0,05). Встановлено зменшення Т-лімфоцитів з наявністю на їх поверхні рецепторів (Fas CD95+) до 0,33±0,01 × 10⁹/л при нормі 0,32±0,01 × 10⁹/л (р>0,05). РБТЛ з ФГА знижена, у порівнянні зі здоровими людьми 45,70±2,28% при нормі 58,50±8,70% (р<0,05). Підвищення числа нейтрофілів у крові взятої з ліктьової вени і з осередку ураження 4,93±0,52 × 10⁹/л і 4,95±0,24 × 10⁹/л, при нормі 4,80±0,33 × 10⁹/л і 4,72±1,07 (р<0,05). Нами відмічено зниження фагоцитарного показника у п’ятій групі до 62,30±2,50% і 61,40±2,50%, при нормі 64,30±2,00% і 65,40±1,00%. Також нами відмічено зменшення кількості моноцитів у крові взятої з ліктьової вени і з осередку ураження до 0,37±0,02 × 10⁹/л и 0,36±0,05 × 10⁹/л, при нормі 0,41±0,01 × 10⁹/л і 0,38±0,02 × 10⁹/л, (р<0,05). Зниження НСТ-тесту у крові взятої з ліктьової вени і з осередку ураження до 3,18±0,34% і 2,54±0,15% у порівнянні з групою контролю 4,02±0,20% і 3,85±0,50% (р<0,05).

Основні відмінності, властиві виділеним групам можуть бути встановлені у хворих лікарями практичної охорони здоров'я об'єктивно за допомогою уніфікованих запропонованих нами загальнодоступних клініко-лабораторних методів дослідження.

Лікування хворих на ЧПЛ проводилось у відповідності до вищезазначених груп: 22 – першої, 22 – другої, 16 – третьої, яким була рекомендована розроблена нами комплексна диференційована терапія. 20 хворих ЧПЛ четвертої групи були проліковані звичайними методами, без урахування наявних супутніх мікотичних уражень. 45 хворим п’ятої групи, до якої увійшли пацієнти хворі на ЧПЛ без мікотичних уражень, проводилася загальноприйнята терапія.

З метою лікування ЧПЛ, хворим в усіх групах, призначали традиційну терапію: екстракт валеріани, Лоратодин, Делагіл. При гострому перебігу поширених формах ЧПЛ або у випадках виникнення загострення його після інфекційних процесів, хворим рекомендували Доксициклін. Грунтуючись на ролі аутоімунного механізму розвитку ЧПЛ і представленні його як алергійної реакції гіперчутливості сповільненого типу (ГСТ), ми призначали дексаметазон, який рекомендували деяким пацієнтам індивідуально до 30 діб до досягнення терапевтичного ефекту. Призначались також збалансований комплекс вітамінів групи В – Нейровітан, нікотинова кислота, Панкреатин, Карсил.

 Враховуючи отримані нами результати попередніх досліджень, хворим першої групи додатково призначали: антимікотик системної дії – “Ітраконазол”, (Спорагал – Фармастарт, Україна) по 0,2 г 2 рази на добу протягом 7 днів. Як імуномодулюючі засоби рекомендували розчин “Циклоферону” 12,5% (Полісан, Росія), по стандартній схемі: 1, 2, 4, 6, 8, 11. 14, 17, 20, 23-тім дні лікування, внутрішньом'язово 1 раз на добу. Місцева терапія включала призначення 1% пасти «Сульсена», яку наносили на шкіру на термін 1 – 8 годин щотижня, 1% крем “Екзифін”.

Хворим другої групи додатково рекомендували: Тербінафін (Екзифін, Др.Редис, Індія) – щодня по 250 міліграм на добу після їжі на курс лікування від 1 до 3 місяців. Як імуномодулюючі засоби призначали “Аміксин” (Інтерхим, Україна) по 0,125 г, перші два дні щоденно, а потім – через день, всього 9 табл., місцево 5% спиртовий розчин йоду; 1% крем Екзифін.

Хворим третьої групи додатково призначали „Пімафуцин” по 100 мг 2 рази на добу, протягом 10 днів. Як препарат імуномодулюючий, що володіє і гепатотропною дією, призначали Тіотриазолін (Галичфарм, Україна) в розчині по 2 мл внутрішньом'язово протягом 10 днів. Місцево призначали супозиторії з пімафуцином в піхву на ніч, курс лікування 6 – 9 днів. Також призначали 2% крем Пімафуцин (Яманучі, Нідерланди), який наносили тонким шаром на уражені ділянки шкіри 1 – 2 рази на добу, протягом 10 – 15 днів.

Хворі четвертої та п’ятої групи отримували тільки традиційну терапію. Стабілізація і початок регресу клінічних проявів дерматозу у цих пацієнтів зареєстровані у середньому на 10 – 15 і 15 – 20 дні лікування (пізніше ніж у хворих другої і третьої груп при атипових формах ЧПЛ – гіпертрофічною, атрофічною). Після здобуття доброго клінічного ефекту, тобто через 18 – 25 днів лікування, терапію пацієнтам проводили амбулаторно, без відриву від професійної діяльності. Побічної дії медикаментозних засобів, що призначались, і процедур, що вимагали б зміни або припинення терапії, не зареєстровано. Загальна тривалість лікування у досліджуваних хворих ЧПЛ, поєднаним з мікозом шкіри і слизових, яким проводилася терапія по запропонованій нами методиці, не перевищувала термінів, рекомендованих нормативами МОЗ України для хворих на ЧПЛ. У той же час призначення пацієнтам четвертої групи загальноприйнятої терапії ЧПЛ привело до загострення основного захворювання у 5 з 20 хворих, яке характеризувалося появою множинних папульозних висипань. Стабілізація проявів дерматозу в перші 10 днів лікування була у 8 пацієнтів четвертої групи і у 14 п’ятої. Задовільний клінічний ефект із стабілізацією шкірного процесу до 20 дня лікування був досягнутий тільки у 12 з 45 пацієнтів п’ятої групи і 5 пацієнтів четвертої групи, що лікувались традиційними методами, без урахування супутніх мікотичних уражень. Ще у 8 пацієнтів цих груп задовільного результату лікування звичайними методами вдалося досягти тільки на 35 – 40 добу лікування. Іншим 16 пацієнтам п’ятої групи і 2 – четвертої , на додаток до зазвичай рекомендованої терапії, було потрібно призначення глюкокортикоїдів.

Загальна тривалість лікування (терміни втрати працездатності) у досліджуваних хворих на ЧПЛ, яким проводилася терапія згідно звичайній методиці (що не враховує наявності супутньої мікотичної інфекції), перевищувала терміни, рекомендовані нормативами МОЗ України, для лікування хворих на ЧПЛ на 5 – 10 діб.

Всім хворим, що отримували лікування по запропонованій нами методиці, рекомендувалися первинний і повторний курси профілактичного протирецидивного лікування (екстракт валеріани, Цетрин, нікотинова кислота, Тіотриазолін) які здійснювали один раз на рік, протягом 1 – 2 років. За цей період вивчали ефективність комплексного лікування, враховуючи кількість і тривалість рецидивів, клінічний перебіг. Для зовнішнього застосування з метою профілактичної і протирецидивної терапії ми призначали ОУФО в суберитемних дозах 2 – 3 рази на тиждень. Фізіотерапевтичні процедури призначалися одночасно або в період між курсами медикаментозного лікування.

При диспансерному обліку досліджених хворих частота огляду дерматолога визначалася індивідуально, але була не менше 3 – 4 разів на рік, терапевта – 1 раз на рік. Консультації невропатолога, ендокринолога, стоматолога, отоларинголога, а також інших фахівців проводилися за індивідуальними показаннями.

Ефективність запропонованої методики комплексної диференційованої терапії і диспансеризації хворих на ЧПЛ, поєднаного з мікозом оцінювалася за допомогою порівняння подальшого клінічного перебігу і проявів дерматозу і результатів досліджень показників кількісного складу основних популяцій і субпопуляцій лімфоцитів крові, функціонального стану В-ланки імунітету і функціональної активності фагоцитуючих клітин у хворих виділених груп після проведення лікування, при спостереженні їх впродовж 12 місяців. У хворих першої – третьої груп у крові взятої з осередків ураження встановлено підвищення числа СД3+ (зрілих Т-лімфоцитів) до рівня 1,48±0,02 × 10⁹ /л (р<0,05), у порівнянні з цим показником до лікуванння – 0,97±0,01 × 10⁹/л, у здорових 1,55±0,06 × 10⁹/л; збільшення числа СД4+ (Т-хелперів) до 0,84±0,03 × 10⁹/л (р<0,05), у порівнянні з цим показником до лікування - 0,82±0,04 × 10⁹/л, у здорових 0,90±0,03 × 10⁹/л. Зростання цього показника сприяло підвищенню коефіцієнта СД4+/СД8+ до 2,24±0,03 × 10⁹/л (р<0,05) до лікування – 1,71±0,03 × 10⁹/л; одночасно збільшувалося число СД16+ до 0,36±0,02 × 10⁹/л (р<0,05), у здорових людей - 0,31±0,02 × 10⁹/л. Відмічено зниження числа клітин з маркером СД 95+ до 0,34±0,03 × 10⁹/л (р<0,05) у порівнянні з основною групою 0,37±0,02 × 10⁹/л, що свідчить про зменшення вторинного імунодефіциту і припинення ефекту негативної активації лімфоцитів в результаті усунення антигенного навантаження мікотичною інфекцією. Знизилось число активованих Т-лімфоцитів з ідентифікаційним маркером HLA-DR до 0,44±0,02 × 10⁹ /л (р<0,05), у порівнянні з цим показником до лікування - 0,46±0,02 × 10⁹/л, (у здорових – 0,39±0,01 × 10⁹/л). Збільшилося фагоцитарне число в крові узятої з осередків ураження до 3,97±0,21 (р<0,05), у порівнянні з цим показником до лікування 3,21±0,12, (у здорових – 5,21±0,40), показник НСТ-тесту спонтанного до 3,05±0,32% (р<0,05), у порівнянні з цим показником до лікування 2,38±0,12%, (у здорових – 3,85±0,50%). Відмічено збільшення абсолютного числа СД 19+ (В-лімфоцитів) до 0,35±0,03 × 10⁹/л (р<0,05), у порівнянні з цим показником до лікування – 0,33±0,02 × 10⁹/л, що супроводжувалося зменшенням концентрації імуноглобуліну G до 14,7±1,5 г/л (р<0,05), до лікування – 16,9±1,7 г/л, (у здорових – 12,1±1,3 г/л), імуноглобуліну М до 1,9±0,02 г/л (р<0,05), у порівнянні з цим показником до лікування 2,3±1,2 г/л. В той же час у хворих четвертої та п’ятої групи відмічалось підвищення Т-лімфоцитів (CD3+) 46,73±1,82% у порівнянні з цим рівнем до лікування 40,56±1,63%, (р<0,05) у крові взятої із ліктьової вени та з осередку ураження. Підвищення Т-хелперів 36,41±0,38% у крові взятої із ліктьової вени та з осередку ураження, у порівнянні з цим рівнем до лікування 31,17±0,26% (р<0,05) Підвищення імунорегуляторного індексу CD4+/CD8+ 1,49±0,09 у крові взятої із ліктьової вени та з осередку ураження, у порівнянні з цим рівнем до лікування 1,37±0,08 (р<0,05). Зменшення натуральних кілерів (СД16+) 18,11±1,02% у крові взятої із ліктьової вени та з осередку ураження, у порівнянні з цим рівнем до лікування 18,72±0,96%

Хворим рекомендувалося раціональне працевлаштування, що виключає контакт з професійними шкідливостями. За наявності провокуючих чинників рекомендували використання профілактичних лікувально-оздоровчих заходів; дотримання протиалергійної дієти. В обов'язковому порядку всім пацієнтам проводилося лікування і диспансерне спостереження з приводу супутніх захворювань. Всім хворим не рідше за 3-4 рази на рік проводилося комплексне лабораторне дослідження (мікологічне, імунологічне). Середня тривалість ремісії у всіх групах хворих, при спостереженні протягом 12 місяців, була достовірно вище (р<0,01) у досліджуваних хворих після проведення їм лікування по запропонованій нами методиці. Тривалість ремісії ЧПЛ у хворих, лікування яким проводилося без урахування супутнього мікозу шкіри і слизових склали не більше 4 місяців (74%). При цьому у хворих пролікованих по запропонованій нами методиці тривалість ремісії склала від 6 до 12 місяців. У значного (від 11 до 22% в різних групах) числа таких пацієнтів тривалість ремісій складала понад 12 місяців (в цілому 16%). У пацієнтів в перших трьох досліджуваних групах, що лікувались запропонованим нами методом, ремісія тривала до 4 місяців. Серед пацієнтів, що отримували лікування по запропонованій нами методиці загострення дерматозу або розвиток побічних явищ відмічене тільки у семи осіб (11,7%).

Клінічні прояви і перебіг дерматозу, у досліджуваних хворих на ЧПЛ першої, другої та третьої групи, що були поєднані з мікотичними ураженнями, достовірно корелювали з більшістю досліджуваних показників кількісного складу основних популяцій і субпопуляцій лімфоцитів крові, а також функціонального стану В-ланцюга імунітету і функціональної активності фагоцитуючих клітин, що визначались у 60 хворих протягом диспансерного нагляду.

Все це, на нашу думку, є доказом обґрунтованості і значної ефективності запропонованого нами методу лікування хворих ЧПЛ поєднаного з такою патологією як мікотична інфекція. Запропонований метод може бути рекомендований для впровадження в практичну охорону здоров'я.

ВИСНОВКИ

У дисертації дано теоретичне узагальнення і нове рішення наукової і практичної задачі, яка полягає в підвищенні ефективності лікування хворих ЧПЛ при поєднанні його з мікотичною інфекцією, з урахуванням взаємозв'язку і взаємозалежності клінічних особливостей, гістологічних змін, механізмів розвитку цих дерматозів і розробка на цій основі диференційованих показань та методики комплексної терапії і профілактики рецидивів.

 1. Має місце поширеність ЧПЛ і мікотичної інфекції серед населення. Відсутність в літературі даних про особливості механізму розвитку і лікування хворих з поєднанням цих патологій шкіри робить вивчення останніх надзвичайно актуальним для сучасної дерматології.

 2. Клінічна картина і перебіг ЧПЛ при поєднанні його з мікозом характеризувалася частою дисемінацією ЧПЛ (у 81%), виникненням атипових форм (гіпертрофічною у 36,3%, атрофічною у 12,5% і бульозною у 3,8%, ураження шкіри долонь і підошов у 15%); підгострим перебігом захворювання у 47,5%, феноменом Кебнера, навіть без механічної травми у 33,8%; особливостями патоморфологічних змін, появою в базальному шарі епідермісу порожнин, різким розширенням лімфатичних судин в сосочковому і сітчастих шарах дерми, звуженням просвіту артерій в сітчастому шарі, більш виразною інфільтрацією стінок судин лімфоїдними елементами, розвитком запально-проліферативних змін шкіри і судин.

 3. У хворих ЧПЛ за наявності супутнього мікозу шкіри і слизових, на відміну від пацієнтів, страждаючих тільки ЧПЛ, зареєстровано зниження функції фагоцитів, як в периферичній крові, так і в осередку ураження (59,20±3,40%, 57,30±4,10% відповідно, р<0,05) фагоцитарного числа 3,14±0,43, 3,23±0,12 (р<0,05); НСТ-тесту (2,88±0,15% і 2,38±0,12%, р<0,05) зниження пулу Т-клітин до 0,49±0,04 х 10⁹ /л за рахунок вмісту Т-хелперів до (0,33±0,03 х 10⁹/л і 0,47±0,03 х 10⁹/л, (р<0,05), на фоні збільшення кількості цитотоксичних Т-лімфоцитів (0,36±0,04 х 10⁹/л і 0,35±0,02 х 10⁹/л, р<0,05), зниження імунорегуляторного індексу (1,22±0,11 і 1,37±0,08, 1,71±0,03 і 1,75±0,03), а також підвищення рівня ЦІК, збільшення числа Т-лімфоцитів з наявністю на їх поверхні клітин рецепторів Fas (CD95+) (0,38±0,03 х 10⁹/л і 0,24±0,02 х 10⁹/л, р<0,05), і зниження активованих Т-лімфоцитів, що мають фенотип HLA-DR (0,26±0,03 х 10⁹/л і 0,27±0,03 х 10⁹/л, р<0,05).

 4. Клінічні, патоморфологічні прояви і характер загального і місцевого імунітету у хворих ЧПЛ були неоднорідні, що дозволило розподілити їх на 5 клініко-терапевтичних групп; перша: хворі з папульозними висипами, і маласезіозом, із зниженням імунорегуляторного індексу (CD4+/CD8+) до 1,22±0,11( р<0,05); збільшенням імуноглобулінів, зниженням неспецифічних чинників захисту; друга: хворі з папульозними, гіперкератотичними і пігментними висипами і мікозом стоп, оніхомікозом, зниженням змісту CD3+ до 0,49±0,04 х 10⁹/л, 33,06±2,0% (р<0,05), Т-хелперів до 0,33±0,03 х 10⁹/л (р<0,05), підвищенням цитотоксичних лімфоцитів до 0,36±0,04 х 10⁹/л, і 24,22±1,87% (р<0,05), натуральних кілерів, активованих Т-лімфоцитів (CD25+) 0,46±0,06 х 10⁹/л (р<0,05), зниженням фагоцитарного числа, моноцитів, НСТ-тесту спонтанного, підвищенням ЦІК до 65,2±4,8 (р<0,05); третя: хворі папульозною, атрофічною і пемфігоідною формами ЧПЛ, поєднаного з кандидозом, зниженням індексу CD4+/CD8+ до 1,22±0,11 (р<0,05), при підвищенні CD8+ до 0,36±0,04 х 10⁹/л (р<0,05), Т-лімфоцитів з рецептором до інтерлейкіну-2 до 28,06±2,67% (р<0,05), зниженням РБТЛ з ФГА до 38,4±2,3% (р<0,05), фагоцитарного числа; четверта: хворі з різними формами ЧПЛ і мікозом, без терапії антимікотиками, зниженням Т-лімфоцитів 0,49±0,04 х 10⁹/л і 33,06±2,0 % (р<0,05), Т-хелперів 21,83±1,00 % і 0,33±0,03 х 10⁹/л (р<0,05), підвищенням натуральних кілерів, В-лімфоцитів, CD19+ до 0,34±0,04 х 10⁹/л (р<0,05), активованих Т-лімфоцитів до 20,36±2,19% (р<0,05). п’ята: хворі ЧПЛ без мікотичних уражень зі зниженням імунорегуляторного індексу 1,37±0,8, підвищенням вмісту CD16+ 18,72±0,96% и 0,26±0,01 × 10⁹/л (р<0,05), підвищенням В-лімфоцитів (CD19+) 0,34±0,04 × 10⁹/л (р<0,05), зниженням CD95+ до 0,33±0,01 × 10⁹/л (р<0,05), зниженням РБТЛ з ФГА до 45,70±2,28% (р<0,05), підвищенням числа нейтрофілів 4,93±0,52 × 10⁹/л (р<0,05), зниженням фагоцитарного показника 62,30±2,50, зниженням кількості моноцитів 0,37±0,02 × 10⁹/л (р<0,05), зниженням НСТ-тесту до 3,18±0,34 (р<0,05).

 5. Призначення традиційної терапії (нейротропних, протиалергійних препаратів), хворим четвертої та п’ятої клініко-терапевтичних груп, хворим першої групи ітраконазолу (Спорагал), імуномодулятора циклоферона 12,5%, місцево 1% пасти «Сульсена», хворим другої групи Тербінафіна (Екзифін) і „Аміксина”, третьої групи - Пімафуцина і Тіотриазоліна всередину, місцево супозиторіїв з Пімафуцином, сприяло позитивному терапевтичному ефекту і скороченню термінів лікування в середньому на 10 днів. У всіх цих хворих спостерігались сприятливі зміни імунного статусу, збільшення тривалості ремісії до 12 місяців у 48% пацієнтів і зменшення числа рецидивів на 26%.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ