Навигация
Успіх залежить від прогнозу
30016
знаков
0
таблиц
0
изображений
4. Успіх залежить від прогнозу
Найбільш ефективне лікування пухлин молочної залози можливо лише з урахуванням прогнозу плину захворювання й реакції пацієнта на той або інший препарат, тобто є ряд факторів, що вказують на сприятливий або несприятливий результат захворювання, а також на чутливість пухлини до проведеного лікування. До таких факторів ставляться розмір пухлини, наявність метастазів у лімфатичні вузли, гістологія пухлини (її будова, що визначає злоякісність), рівень естрогенних і прогестеронних рецепторів у пухлинних клітках і інші.
Морфологічні фактори прогнозу рака молочної залози й ефективності лікування.
Розмір пухлини
Кількість уражених метастазами лімфатичних вузлів
Гістологія пухлини
Проростання пухлини кровоносними й лімфатичними посудинами
Показники активності синтезу ДНК
Інтенсивність розподілу пухлинних кліток (рівень ядерного білка митозіна, рівень ядерного антигену Ki-67 і т.д.)
Наявність рецепторів естрогенів і прогестерона
Рівень активаторів і інгібіторів (блокаторов) плазминогена (білка, що беруть участь у багатьох клітинних взаємодіях, в інвазії й метастазуванні й ін.).
Дослідженню цих і інших факторів присвячені багато монографій, ми відзначимо лише принципово важливі для розвитку раку молочної залози в жінок. По-перше, це рецептори стероїдних гормонів - специфічні білки, які вибірково зв'язують молекули відповідних стероїдів, що проникають у клітки (мал. 2). Наявність у пухлинних клітках рецепторів до естрогенів і прогестерону говорить про чутливість пухлини до гормональної терапії й про малу можливість метастазування. На чутливість пухлини до лікування гормонами вказує також наявність у пухлинній тканині епидермальних факторів росту (речовин, що сприяють росту певних типів кліток). Коли в пухлинних клітках немає рецепторів до стероїдних гормонів, то лікувати пухлини за допомогою гормональної терапії безглуздо.
У передачі сигналів до розподілу кліток бере участь також рецептор HER2/neu (мал. 3). Його блокування може сповільнити або зупинити розподіл пухлинних кліток і ріст пухлин, які залежать від цих сигналів. Для такого блокування був розроблений препарат герцептин. Коли ген, що кодує цей рецептор, активно транскрибується (листується), те доцільно використовувати хіміотерапію із застосуванням герцептину, а лікування гормонами в цьому випадку неефективно.
Злоякісні пухлини здатні до метастазування й інвазії. У цих процесах головну роль грають білки uPA і PAI-1. Якщо їхні рівні перевищують певні мінімальні значення, то ризик раку молочної залози збільшується в 1,5-2 рази, тому дані важливі для прогнозу.
Ріст злоякісної пухлини супроводжується формуванням у ній розгалуженої мережі капілярів - порівняно дрібних кровоносних посудин. Процес регулюється фактором росту ендотелія посудин. Високий рівень цього білка в пухлині свідчить про несприятливий прогноз як при ранньому, так і при прогресуючому злоякісному процесі. Аналіз активності фактора росту епітелію стимулював створення нових препаратів, що блокують ріст злоякісних кліток, наприклад перспективного препарату авастин.
Останнім часом з'ясувалося, що в тканині молочної залози за допомогою ферменту ароматази синтезуються власні естрогени. Тому придушення синтезу цього ферменту за допомогою препаратів, наприклад аримедекса й аромазина, може знизити ризик раку молочної залози. Таким чином, завдяки дослідженням біохіміків і молекулярних біологів у розпорядженні лікарів виявилися біологічно значимі параметри, що дозволяють прогнозувати плин захворювання на різних стадіях і підбирати підходящу терапію при раку, що поширюється, молочної залози. По-перше, це рівні рецепторів до естрогенам і прогестерону в пухлині, які дають можливість оцінити доцільність гормональної терапії й передбачати її результат. По-друге, рівень активності гена Her2/neu (див. мал.3), що дозволяє виявити пацієнток з підвищеним ризиком рецидиву пухлини молочної залози й ризиком її метастазуванні на ранніх стадіях захворювання. По-третє, рівень фактора росту епітелію, що вказує на прогноз розвитку пухлини як на початку, так і на більше пізніх стадіях захворювання.
5. Наркомат підґрунтя раку молочної залози
Які молекулярні механізми лежать в основі раку? Відомо, що розвиток пухлини пов'язане з порушенням росту кліток і злоякісним їхнім переродженням. У багатьох випадках такі порушення обумовлені мутаціями або різким підвищенням активності клітинних онкогенів - нормальних генів, які беруть участь у регуляції клітинного циклу, передачі сигналів і в інших процесах життєдіяльності кліток. Зараз відомо не набагато більше 100 різних протоонкогенів - нормальних клітинних генів, підвищена активність зміни яких або зміна їхньої структури приводить до синтезу онкобелків, що грають ключову роль у клітинній життєдіяльності. Така активація протоонкогенів і перетворення їх в онкогени можливі в результаті мутацій, хромосомних перебудов і інших механізмів. У клітці людини близько 50 000 функціонуючих генів, тому частка потенційних онкогенів, відповідальних за злоякісний ріст кліток, досить велика. У випадку раку молочної залози, імовірно, задіяно не більше 10 онкогенів.
Крім того, порушення клітинного циклу й безконтрольне розмноження кліток можуть бути пов'язані з мутаціями в генах-супресорах. До них ставляться, наприклад, мутації у вже згадані нами генах BRCA1 і BRCA2. Ці гени кодують високомолекулярні ядерні білки, які виправляють ушкодження ДНК і підтримують стабільність генома, а продукт гена BRCA1 бере участь у правильному розподілі хромосом при розподілі кліток, придушує надмірне гормонозалежне розмноження кліток молочної залози, що відбувається, наприклад, при половому дозріванні й підготовці до лактації у вагітних жінок. От чому мутації цього гена приводять до цілого спектра порушень, починаючи від нових генних мутацій і хромосомних перебудов і кінчаючи невтримним розмноженням кліток естрогенозалежних органів, які визначають розвиток пухлин молочної залози і яєчників. Таким чином, мутації в генах BRCA1/BRCA2 порушують контроль за ушкодженнями ДНК і підтримкою цілісності клітинного генома, що обумовлює появу злоякісних клітинних клонів.
Крім мутацій активність генів-супресоров пухлини й інших генів, відповідальних за регуляцію, може змінюватися в результаті порушень у молекулі ДНК. Це справедливо й стосовно раку молочної залози.
У деяких лабораторіях за допомогою спеціальних мікрочипів досліджуються профілі змін кліток пухлин молочної залози. Наприклад, французькі дослідники зрівняли профілі таких змін у різних зразках злоякісних кліток до й після лікування препаратом доксорубицин, що дозволило намітити й обґрунтувати стратегію хіміотерапії. Вони виділили групу з 496 генів, активність (експресія) яким відрізняється від експресії цих генів у нормальній тканині молочної залози. Кілька років назад були опубліковані результати дослідження експресії 200 генів, отримані на 122 зразках пухлинної тканини молочної залози. Виділили кілька груп генів рака молочної залози, починаючи з експресії генів близької до норми й кінчаючи генами з експресією, що дає найгірший прогноз.
У багатьох лабораторіях проводяться експерименти по створенню "молекулярного портрета" пухлин молочної залози. Японські дослідники, наприклад, одержали молекулярний профіль генів у процесі лікування пацієнток препаратом доцетаксел. Виявилося, що чутливі й стійкі до цього препарату пухлини чітко різняться по активності 76 генів.
Звичайно, ці підходи поки дуже трудомісткі й дороги для застосування на практиці, однак вони важливі для розробки більше специфічних і простих методів аналізу ефективності лікування. Такі дані допоможуть надалі прогнозувати плин захворювання й чутливість пухлини до терапії.
Виникнення раку може бути зв'язано не тільки з порушенням роботи онкогенів і інших генів, але й з вірусними інфекціями.
В останні 10 років з'явилися вагомі докази того, що в організмі людини циркулює ретровирус, родинний вірусу пухлин молочних залоз мишей, або MMTV (від англ. Mouse Mammary Tumor Virus). Їхня активація - складний ланцюжок біохімічних процесів, схожа на активацію деяких ретровірусів, що викликає лейкози в людини й тварин.
Спочатку в сироватках крові багатьох хворих раком молочної залози виявили антитіла до білок, родинним структурним білкам оболонки MMTV. Потім у ДНК лімфоцитів периферичної крові й у пухлинній тканині приблизно в 40% хворих спорадичним раком молочної залози за допомогою високочутливих методів виявили послідовності, схожі по будові на гени цього ретровіруса. З генома пухлинних кліток, що попадають у плевральну порожнину хворих раком молочної залози, були виділені й клоновані послідовності ДНК, на 95-97% відповідні провирусу.
MMTV-Родинний провирус людини, або hMTV (від англ. human Mammary Tumor Virus), був виявлений у геномі лімфоцитів і пухлинних кліток, але не в нормальних тканинах людини (мал. 4). Це вказує на зовнішнє джерело ретровірусної інфекції. Частота зустрічальності MMTV-Гомологичных послідовностей міняється від 0-1% (Великобританія) до 75-80% (Туніс). За нашими оцінками, у Росії вона становить від 39-42% при спорадичному раці молочної залози до 52-56% при сімейному раку й у вагітних жінок зі злоякісною пухлиною грудей. Висловлено кілька припущень про шляхи влучення вірусу в організм людини, у тому числі інфікування через лімфоїдну тканину шлунково-кишкового тракту із забруднених мишачими фекаліями продуктів. Це припущення, очевидно, небезпідставно, тому що MMTV-гомологичної послідовності були виявлені в лімфоїдної тканини хворої раком молочної залози й раком товстої кишки, а провірусні послідовності виявлені в будинкових мишей Mus musculus sp.domesticus, що живуть у московському регіоні. Більше того, розподіл MMTV-Гомологичных послідовностей у людських популяціях відповідає поширенню цього виду мишей. Не виключена передача MMTV людині від миші як безпосередньо, так і через проміжних "хазяїв" (кішок, приматів).
Недавно група дослідників зі США під керівництвом доктора С. Росс показала, що первинною мішенню для ретровірусної інфекції можуть бути деревоподібні клітки - певні лімфоїдні клітки, які поглинають чужорідні білки й вірусні частки шляхом пиноцитозу - процесу поглинання рідин і сторонніх предметів. Виявилося, що ці клітки можуть потім продуцірувати інфекційний вірус і передавати його іншим кліткам, зокрема В-В- і Т-лимфоцитам. При відсутності дендритних кліток ефективність інфекції MMTV різко слабшає; безсумнівно, вона залежить і від інших причин. Для циркуляції в організмі як мишей, так і людини MMTV використовує лімфоцити периферичної крові. На цьому етапі число копій провіруса в геномі порівняно мало. Під час активного розподілу епітеліальних кліток молочної залози, що росте під дією гормонів, убудована в клітинний геном провірус одержує можливість швидкого множення копій у тисячі разів. Очевидно, провірус може вбудовуватися в клітки молочної залози, що володіють властивостями стовбурних кліток, які згодом дають початок множинним вогнищам пухлинного росту. Є дані про можливу пряму або опосередковану участь hMTV у розвитку раку молочної залози. В експериментах з культурами кліток рака молочної залози людини, що містять (+) і не утримуючими (-) провірусні послідовності, група американських дослідників виявила, що в (+)-клітках спостерігається висока активність генів, пов'язана з імунною відповіддю на інфекцію. Крім того, у цих (+)-клітках активувалися вісім генів, які були зовсім неактивні в (-)-клітках. Порівняння картин генної експресії за допомогою мікрочипів показало, що сумарна активність генів в інфікованих hMTV клітках відповідає активності генів при запальному процесі за участю інтерферонів, тобто вірусна інфекція грає в розвитку раку молочної залози цілком певну роль.
Чим же відрізняються інфіковані й не інфіковані hMTV пухлини? Відповісти на це питання спробували австралійські біологи. Вони показали, що на ранніх стадіях раку молочної залози в пацієнток однієї із клінік Сіднея інфіковані цим ретровірусом пухлини по своїй будові й росту подібні з пухлинами молочної залози в мишей. Однак певна подібність у розвитку раку молочної залози мишей і людини було замічено задовго до цієї роботи. І в людини й у мишей відомі пухлини молочної залози, у яких дуже швидкий ріст починається відразу в декількох вогнищах. Є підстави припустити, що такі пухлини виникають із кліток типу стовбурних, які придбали здатність до злоякісного росту внаслідок геномних порушень у клітках, або вірусної інфекції. Новим у дослідженні австралійських учених став факт нагромадження в ядрах інфікованих hMTV пухлин молочної залози людини неактивного білка - продукту гена р53, що придушує ріст пухлини, про яке ми згадували вище. Чому цей білок не працює, ще має бути розібратися, але для таких пухлин характерний більше швидкий ріст, найчастіше вони локалізовані в області проток молочних залоз.
У той же час група дослідників під керівництвом професора Сельмона з Австрії за допомогою генно-інженерних конструкцій показала, що продукт одного з генів МMTV містить послідовність амінокислот, що відповідає послідовностям амінокислот в иммунорецепторах, або ITAM (від англ. Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motifs), що беруть участь у передачі сигналів, що регулюють розвиток кліток. Гіперактывація цих сигнальних шляхів внаслідок прояву провіруса в епітеліальних клітках молочної залози може привести до переродження кліток і розвитку рака молочної залози. Можливість появи морфологічно змінених кліток, здатних до тривимірного росту в середовищу in vitro, перевірена в експериментах із клітками епітелію ембріональної нирки людини, які культивували з вірусними клітками мишей. Було показано, що вірусні послідовності дійсно вбудовуються в клітинному геномі і на них утворяться транскрипти РНК. Впровадження провіруса в геном клітки може спричинити зміна активності генів в області такого об'єднання. Крім того, у геному мишачого ретровірусу є чутливі до дії гормонів регуляторні елементи, які також можуть змінити або повністю порушити роботу клітинних генів. Згадаємо також про MMTV, які кодують амінокислотні послідовності в складі ITAM, які можуть пояснити істотні зміни в інфікованих вірусом клітках. Однак при наступних розподілах кліток у результаті хромосомних перебудов деякі із хромосом втрачаються разом з убудованими в клітинний геном копіями провірусу. Таким чином, пухлинне переродження ймовірно лише в обмеженому числі кліток. Інакше кажучи, крім горизонтальної передачі hMTV, очевидно, існує й вертикальна: від матері до дітей. При цьому лімфоїдна тканина кишечника людини може служити "воротами" ретровірусної інфекції, а лімфатичні вузли - резервуаром. Важливо, що при множенні числа провірусних копій у складі клітинного генома спостерігається мінімальна імунна відповідь на інфекцію, хоча в інфікованих клітках і виявляються ознаки, характерні для запалення. Наприклад, як уже говорилося, активне гени, що кодують білки, які беруть участь у регуляторних процесах разом з інтерфероном. На думку деяких дослідників, саме запалення в молочних залозах, так само як і їхня різка інволюція, тобто масове зменшення тканин (наприклад, після аборту або раптового припинення лактації), може підвищувати ризик злоякісного переродження кліток.
Участь МMTV у розвитку злоякісної пухлини, а можливо, і пухлин інших локалізації дозволяє виділити носительок hMTV у групу ризику поряд з пацієнтками зі спадково обтяжених родин, що несуть мутації в генах схильності.
Отже, завдяки зусиллям фахівців в області клінічної біохімії й генетики, молекулярної біології, вірусології й імунології вдалося скласти досить ємний "молекулярний портрет" раку молочної залози. У той час як зусилля вчених зосереджені на з'ясуванні причин і механізмів виникнення пухлин, лікарі прагнуть розпізнати пухлини на можливо ранніх стадіях, які добре піддаються лікуванню й прогнозу. От чому число параметрів для діагностики раку й оцінки його розвитку продовжує рости. Про деякі з них ми розповіли в пропонованої читачеві статті. Які з таких маркерів виявляться найбільш ефективними й знайдуть застосування в клініці, покаже найближче майбутнє.
Хоча невблаганна статистика говорить про ріст захворюваності раком молочної залози, у фахівців є привід для оптимізму. Як помітив доктор Сельмон: "Наскільки підступний рак, настільки винахідливий людський розум..." Безсумнівно, рання діагностика вже зараз дозволяє значно поліпшити результати лікування й домогтися кращої виживаності пацієнток, повернути їх до активного життя й вселити надію на повне видужання.
Фактори спадковості
Рак молочної залози в 10% випадків передається в спадщину. Якщо одна із двох копій, або алєлій, гена BRCA1 у жінки несе мутацію, то ймовірність розвитку в неї раку молочної залози зростає до 85%, а рака яєчників - до 40%. У носіїв таких мутацій зростає й ризик раку товстої кишки, а в чоловіків - раку передміхурової залози. У гені BRCA1 виявлено до 700 різних мутацій, які характерні для жительок певних географічних регіонів. У випадку мутацій у гені BRCA2 ризик розвитку злоякісних пухлин груди і яєчників порівняно нижче. Показано, що в Росії частота мутацій у гені BRCA1 у пацієнток із сімейним раком молочної залози приблизно на порядок вище, ніж у гені BRCA2. Мутації в гені BRCA1 виявляються в 16% родин із двома й більше близькими родичами, що страждають злоякісними пухлинами груди під час відсутності раку яєчників. Сполучення цих двох захворювань у родині також обумовлено мутаціями в генах BRCA1/BRCA2 (див. схему на стор. 21). Виявилося, що мутації в гені BRCA1 зустрічаються в 61% російських пацієнток із сімейними випадками раку молочної залози і яєчників. Мутації в генах BRCA1/BRCA2 можуть обумовити й інші форми раку. Якщо ті самі мутації в гені BRCA2 у російських пацієнток зустрічаються дуже рідко, то в гені BRCA1 переважає особлива мутація, що характерна для європейської частини Росії й зустрічається також у країнах Європи.
Носительки цих мутацій мають потребу в регулярному відвідуванні мамолога, оскільки ризик раку молочної залози в них досягає 80-90%, а їхнім найближчим родичам рекомендована консультація лікаря-генетика. Крім зазначених є й інші гени, мутації або певні варіанти яких можуть сприяти розвитку пухлин молочної залози й деяких інших злоякісних новотворів. Однак цей внесок не настільки значний, як у випадку генів BRCA1/BRCA2.
Припущення про можливу мутацію виникає в генетика, якщо серед найближчих родичів пацієнтки виявляються два й більше хворих раки молочної залози, якщо захворювання розвивається у віці до 45 років, при пухлинах у двох молочних залозах або при раку із множинними вогнищами пухлини, а також при наявності раку яєчників.
Спорадичний рак молочної залози розвивається без особливих очевидних причин, хоча є певні, не пов'язані зі спадкоємною схильністю фактори, що підвищують ризик його виникнення.
Література
1.Онкологія. Рак молочної залози. //під ред.. Куликова Е.П. К., - 2002
2. Рак молочной железы. //под ред. Давыдов М.И., Летягин В.П. – М., 2004
3. В. В. Семиглазов, Э.Э. Топузов. Рак молочної залози - К., 2001
4. Петерсон Б.Я. Справочник по онкологии.- Москва, 1974.
Похожие работы
... железы //Вісн. морськ. медицини. – 1999. - № 4. – С. 127-131. 3. Запорожан В.М., Бугайцов С.Г. Комплексне лікування хворих на рак молочної залози з психосоматичними розладами //Одеськ. мед. журнал. – 1999. - № 5. – С. 28-31. (Особистий внесок дисертанта: розроблено програму психологічної корекції (психотерапія, психофармакотерапія) і фізичної реабілітації для хворих на рак молочної залози ...
... проведення молекулярно-генетичних досліджень, аналіз медичної документації, статистична обробка результатів, формулювання висновків, написання статті. АНОТАЦІЯ Pассі Xоссейн. Молекулярно-генетичні маркери раку молочної залози у осіб різних вікових груп.-Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук за спеціальністю 03.00.15 - генетика.- Науковий центр радіаці ...
... // Матеріали VІІ-ї міжнародної конференції молодих онкологів “Сучасні проблеми експериментальної та клінічної онкології” Київ, 2-3 лютого 2006 р.- С.12. АНОТАЦІЯ Мотузюк І.М. Застосування локальної гіпертермії в комплексному лікуванні хворих на рак молочної залози. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.07 – онкологія. - Інститут ...
... рентгенологічних обстежень, що знижує променеве навантаження на грудні залози. ВИСНОВКИ 1. У дисертації узагальнені основні теоретичні підходи та запропонована медична технологія ранньої діагностики та вторинної профілактики раку грудної залози у загальних лікувальних закладах, яка являється новим науковим рішенням у діагностиці раку на ранніх стадіях та напрямком у виявленні, лікуванн ...
0 комментариев