Краткое описание ферментов, используемых в диагностике инфаркта миокарда

4 Краткое описание ферментов, используемых в диагностике инфаркта миокарда

  Тропонин I. Содержание тропонина I в сыворотке в норме: 0 – 0,5 нг/мл.

Тропонин – это комплекс ингибиторных или контрактильных протеинов поперечно–полосатой мускулатуры. Он расположен вдоль тонкого филамента миоцитов и состоит из трех различных протеинов: Тропонин I, Тропонин C, и Тропонин T. В свою очередь Тропонин I существует в трех различных изоформах: две в волокнах быстрых и медленных скелетных мышц, и одна в кардиальной мускулатуре. Около 40% участков аминокислотной цепи кардиальной изоформы (cTnI) являются специфичными для этого белка. С ТnI имеет молекулярный вес 22,500 дальтон, а так же 31 дополнительный аминокислотный остаток, которые не присутствуют в изоформах скелетной мускулатуры. Антитела, вырабатываемые против кардиальной изоформы иммунологически отличаются от антител, вырабатываемых против двух других скелетных изоформ, а уникальная изоформа и специфичность ткани кардиального тропонина I является основой для их использования в диагностике ОИМ.

Кардиальный тропонин I (cTnI) имеет большую диагностическую ценность для пациентов отделений скорой помощи поступающих с болью в груди. ИМ диагностируется, когда уровень в крови чувствительных и специфичных биомаркеров, таких как кардиальный тропонин, MB фракция креатинкиназы и миоглобин, повышены при клинической картине острой ишемической болезни. Наиболее новый и широко применяемый биомаркер для диагностики повреждений миокарда – это кардиальный тропонин (I или T). Кардиальные тропонины показывают миокардиальную специфичность ткани и высокую чувствительность. Так же кардиальный TnI и KФК-MB имеют идентичные механизмы высвобождения (4 - 6 часов после приступа боли), но уровень ТnI остается повышенным значительно дольше (6 - 10 дней), что дает возможность расширения диагностического окна для определения кардиальной травмы. Нормальный уровень cTn I в крови очень низок. После приступа ОИМ уровень cTnI значительно повышается, и могут быть выявлены в сыворотке в течение 4 - 6 часов, с достижением пиковой концентрации через 12 - 24 часа после инфаркта.

Тот факт, что cTnI остается повышенным в сыворотке в течение долгого времени, в сочетании с его повышенной диагностической чувствительностью и кардиальной специфичностью позволяет выявить ОИМ намного раньше после приступа ишемической болезни (4 часа), а так же выявить интраоперативный инфаркт в случаях, когда ожидается высокий уровень протеинов скелетной мускулатуры в сыворотке. В дополнение к этому, недавние данные показали измеряемую связь между уровнями кардиального тропонина и продолжительными последствиями эпизодов недомоганий в грудной клетке.

Результаты исследований предполагают, что использование cTnI демонстрирует высокую прогностическую ценность для выделения группы высокого риска у нестабильных пациентов с ИМ, и, что эти тесты могут представлять ценность для оценки состояния пациента перед выпиской из отделения скорой помощи. Иммуноферментный метод исследования cTnI является быстрой, высокочувствительной и надежной методикой количественного определения кардиоспецифичного тропонина I. Антитела, разработанные для анализа, определяют минимальную концентрацию, равную 1,0 нг/мл, при отсутствии кросс-реактивности с кардиальным тропонином T или тропонином T или I скелетной мускулатуры.

Тропонин Т

Содержание тропонина Т в сыворотке в норме 0 - 0,1 нг/мл.

Комплекс тропонина входит в состав сократительной системы мышечной клетки. Он образован тремя белками: тропонином Т, образующим связь с тропомиозином (м.м. 3700), тропонином I (м.м. 26 500), который может ингибировать АТФазную активность, и тропонином С (м.м. 18 000), обладающим значительным сродством к Са²⁺.

Около 93% тропонина Т содержится в сократительном аппарате миоцитов; эта фракция может быть предшественником для синтеза тропонинового комплекса и 7% - в цитозоле. Тропонин Т из сердечной мышцы по аминокислотному составу и иммунным свойствам отличается от тропонина Т других мышц. В крови здоровых людей даже после чрезмерной физической нагрузки уровень тропонина Т не превышает 0,2 - 0,5 нг/мл, поэтому возрастание его выше указанного предела свидетельствует о поражении сердечной мышцы.

Миоглобин растворен в цитозоле, поэтому он повышается в крови первым. Далее появляется КФК и КФК-МВ, но они довольно быстро исчезают из крови (в первые 1 - 2 дня). ЛДГ и ЛДГ-1 появляются позднее и сохраняются дольше.

Кинетика тропонина Т при ИМ отличается от кинетики ферментов. В первый день повышение тропонина Т зависит от кровотока в зоне инфаркта. При ИМ тропонин Т повышается в крови уже через 3 - 4 ч после начала болевого приступа, пик его концентрации приходится на 3 - 4-е сутки, в течение 5 - 7 дней наблюдается «плато», затем уровень тропонина Т постепенно снижается, однако остается повышенным до 10 - 20-го дня. Кинетика выделения тропонина Т при успешно проведенном тромболизисе отличается от таковой при сохраняющейся окклюзии. При успешно выполненном тромболизисе выявляется два пика: первый - через 14 ч после возникновения ИМ, его величина значительно выше уровня второго пика, который соответствует 4-му дню острого ИМ. Быстрое выявление повышения тропонина Т в сыворотке наблюдается у больных с ранней реканализацией окклюзированной артерии за счет фибринолиза, т.е. концентрация тропонина Т в крови в первый день ИМ зависит от длительности окклюзии; чем скорее сосуд «открывается», тем сильнее будет выражено повышение тропонина Т. Возрастание концентрации тропонина Т (второй пик) говорит о прогрессивной протеолитической деградации контрактильного аппарата и соответственно о необратимом некрозе миокарда. При длительной окклюзии высокий уровень тропонина Т в крови, наблюдаемый в течение 10 дней, объясняется продленным его выходом из зоны инфаркта (период полураспада тропонина Т составляет 12 мин).

При неосложненном течении ИМ концентрация тропонина Т снижается к 5 - 6-му дню, а к 7-му дню повышенные значения тропонина Т выявляются у 60% больных.

Специфичность методов определения тропонина Т в крови при ИМ составляет 90 - 100% и превосходит специфичность для КФК, ЛДГ и миоглобина. В первые 2 ч от начала болевого приступа чувствительность методов определения тропонина Т составляет 33%, через 4 ч - 50%, после 10 ч - 100%, на 7-й день - 84%.

Чувствительность определения КФК для диагностики ИМ ограничена, так как увеличение активности фермента относительно небольшое, держится недолго и может быть искаженным вследствие незнания нормального его уровня у данного пациента. Хотя повышение активности ЛДГ у больных с ИМ держится дольше, но величина подъема ее активности менее выражена. Определению активности КФК, миоглобина и ЛДГ при диагностике ИМ мешает то, что эти показатели могут повышаться также при повреждении скелетной мускулатуры.

Концентрация тропонина Т увеличивается после начала ИМ значительно больше, чем КФК и ЛДГ. У некоторых пациентов с успешной реканализацией концентрация тропонина Т может увеличиваться более чем в 300 раз. Концентрация тропонина Т в крови зависит от размера очага ИМ. При крупноочаговом или трансмуральном ИМ после тромболизиса уровень тропонина Т может повышаться максимально в 400 раз, а у больных с ИМ без зубца Q - в 37 раз. Время существования высоких концентраций тропонина Т в сыворотке крови значительно дольше, чем КФК и ЛДГ. Этот длительный период выхода тропонина Т в кровь увеличивает вероятность того, что положительный результат его определения был правильным, особенно в подострой фазе ИМ. «Диагностическое окно» (время выявления повышения фермента или белка при патологических изменениях) для тропонина Т увеличивается в 4 раза по сравнению с КФК и в 2 раза по сравнению с ЛДГ. Интервал абсолютной диагностической чувствительности при остром инфаркте миокарда для тропонина Т составляет 125 - 129 ч, для КФК и ЛДГ - 22 и 70 ч соответственно.

Уровень тропонина Т в крови может быть использован для оценки величины некроза миокарда. Его пиковый уровень строго обратно пропорционален индексу подвижности стенки, фракции выброса левого желудочка, измеренным с помощью двухмерной эхокардиографии и контрастной вентрикулографии.

Повышение тропонина Т выявляется у 40% больных с нестабильной стенокардией. Его уровень повышается только у больных с нестабильной стенокардией III класса, причем это повышение происходит в пределах 0,55 - 3,1 нг/мл и может быть кратковременным или длительным. Наиболее часто содержание тропонина Т повышается у больных с изменениями конечной части желудочкового комплекса на ЭКГ, особенно преходящими изменениями сегмента ST, которые являются предвестниками неблагоприятного исхода у больных с нестабильной стенокардией. Стабильно повышенные значения тропонина Т у больных с нестабильной стенокардией свидетельствуют о том, что у больного имели место микроинфаркты.

Концентрация тропонина Т в сыворотке крови в первый день после появления болей четко зависит от кровотока в зоне инфаркта. Это раннее вымывание тропонина Т обычно прекращается через 32 ч после начала болей. Зависимость его выхода из очага повреждения миокарда от перфузии может быть довольно четко определена по отношению максимальной концентрации тропонина Т в сыворотке в первый день ИМ к его концентрации через 32 ч. Это отношение не зависит от величины инфаркта и позволяет всех больных, у которых успешная реканализация произошла менее чем за 6 ч от начала болей, расценивать как больных с успешной реперфузией. Вместо измерения индивидуального максимума повышения тропонина Т в первые сутки ИМ можно условно принять за максимум повышения его уровень через 14 ч с начала болей. Если отношение концентрации тропонина Т через 14 ч к его концентрации через 32 ч после начала болей больше 1, это является достоверным доказательством того, что ранняя реканализация окклюзированной артерии произошла успешно.

Отношение концентрации тропонина Т через 14 ч после болевого приступа к его концентрации через 32 ч является надежным индикатором успешной тромболитической терапии. При эффективной тромболитической терапии это отношение больше 1.

Например, если отношение концентрации тропонина Т в сыворотке через 14 ч к его концентрации через 32 ч равно 2,2, то реперфузия наступила в начале 6-го часа после предпринятой тромболитической терапии. Если при тромболитической терапии реперфузия не наступает, то соотношение концентраций тропонина Т через 14 и 32 ч меньше 1, и можно говорить о неэффективновности проводимого лечения.

Кинетика тропонина Т дает возможность исследовать капиллярное кровообращение сердечной мышцы. Поэтому исследование тропонина Т может служить дополнительным тестом к ангиографии при оценке результатов тромболитической терапии.

Показания к определению тропонина Т:

•  острый инфаркт миокарда. Тропонин Т - ранний маркер острого ИМ, особенно когда есть причины к неспецифическому повышению КФК и КФК-МВ;

•  подострый ИМ. Тропонин Т - идеальный поздний маркер для диагностики подострого ИМ у пациентов, которые только что поступили в клинику в поздней фазе инфаркта, с нехарактерными симптомами и уже нормализованными показателями КФК и КФК-МВ;

•  диагностика микроинфаркта и исключение некроза миокарда у пациентов с нестабильной стенокардией;

•  мониторинг результатов тромболитической терапии. Определение соотношения концентрации тропонина Т в сыворотке через 14 ч и 32 ч после появления болей;

•  неинвазивное определение величины инфаркта;

•  «немой» инфаркт миокарда перед хирургическим вмешательством. Инфаркт миокарда вокруг операционной раны при операции на сердце.

Общая креатинкиназа (КФК)

Уровень активности КФК в норме 10 - 195 МЕ/л.

КФК обратимо катализирует фосфорилирование креатина с помощью АДФ. Наиболее богата КФК скелетная мускулатура, сердечная мышца, меньше ее в мозге, щитовидной железе, матке, легких. Наибольшее диагностическое значение имеют следующие изоферменты КФК: КФК-ММ (мышечный), КФК-МВ (сердечный), КФК-ВВ (мозговой). Повышение активности КФК в сыворотке крови наблюдается из-за выхода фермента из клеток при их повреждении.

При ИМ поступление КФК из сердечной мышцы в сыворотку опережает другие ферменты, поэтому определение КФК нашло наиболее широкое применение в ранней диагностике инфаркта миокарда. Увеличение активности КФК находят у 95 - 99 % больных ИМ. КФК повышается уже через 2 - 4 ч после острого приступа, достигая максимума через 24 - 36 ч, превышая нормальные величины в 5 - 20 раз. Следует подчеркнуть, что уровень КФК сравнительно быстро возвращается к норме (на 3 - 6-е сутки). Поэтому в случаях, когда определение КФК не было выполнено в этот период после развития инфаркта, трудно рассчитывать на помощь этого показателя в диагностике. В то же время именно быстрота динамики КФК делает определение этого фермента особенно ценным для распознавания повторных инфарктов, которые, не давая четких электрокардиографических изменений, могут вызывать повторный подъем активности КФК (для выявления их рекомендуют повторные регулярные исследования). Исследование активности КФК существенно важно при атипичном течении ИМ и отсутствии типичных электрокардиографических изменений, что наблюдается при блокаде пучка Гиса, при аритмиях, после терапии дигиталисом и в тех случаях, когда у больного уже был инфаркт.

Известно, что процесс некротизации сердечной мышцы является динамическим, и у 70 - 80% больных инфарктом миокарда происходит распространение зоны инфаркта в первые 3 - 5 дней заболевания. Поэтому практически важной является возможность определения динамики процесса некротизации при инфаркте миокарда или его прекращения. Оценка процессов некротизации при инфаркте миокарда основана на серийном исследовании активности КФК через равные промежутки времени. Затем определяют изменение активности КФК в единицу времени и рассчитывают коэффициент скорости изменения активности КФК (Кт) по формуле:

Е_I - исходная активность фермента;

Е_n - активность фермента в динамике;

t_n - исходное время;

t_I - время исследования активности КФК в динамике.

Известно, что граница коэффициента выведения КФК из кровотока для больных инфарктом миокарда составляет 0,072±0,036 час^-1. Следовательно, при значениях Кт большем, чем 0,036 час^-1,определяют продолжающийся процесс некротизации при инфаркте миокарда, несмотря на снижение активности КФК.

Исследование активности КФК у больных с инфарктом миокарда надо проводить, как только появится такая возможность. Периодичность исследования КФК в сыворотке в первые сутки - каждые 4 ч, на вторые сутки - через 6 - 8 ч, далее с более длительным интервалом.

Повышение активности КФК в крови не является специфическим для инфаркта миокарда. КФК повышается в отдельных случаях при миокардитах, миокардиодистрофиях различного происхождения. Но ферментемия у этих больных умеренная и более длительная и обычно соответствует фазе максимальной активности процесса. Значительное повышение активности КФК в сыворотке крови наблюдается при травматических повреждениях скелетной мускулатуры и заболеваниях мышечной системы. Так, при прогрессирующей мышечной дистрофии (миопатия) активность КФК может увеличиваться в 50 и более раз по сравнению с нормой, что используется в качестве диагностического теста. Следует заметить, что при нейрогенных дистрофиях (миастения, нейральная мышечная атрофия, атаксия Фридрейха и др.) активность КФК в крови чаще остается в пределах нормы. Для того чтобы отдифференцировать ИМ от повреждения мышц, определяют отношение КФК/АСТ. При ИМ это отношение меньше 10; если оно больше 10, то можно говорить о повреждении скелетной мускулатуры.

МВ-фракция креатинкиназы (КФК-МВ)

Уровень активности МВ-фракции КФК в норме составляет 6% от общей активности КФК, или 0 - 24 МЕ/л.

МВ-фракция не считается кардиоспецифической. Скелетные мышцы содержат до 3% этой фракции. Повышение активности КФК-МВ наиболее специфично для инфаркта миокарда. При инфаркте миокарда КФК-МВ более 6% общей КФК, увеличение наблюдается уже через 4 - 8 ч после острого приступа, максимум достигается через 12 - 24 ч, на 3-й сутки активность изофермента возвращается к нормальным значениям при неосложненном течении инфаркта миокарда. При расширении зоны инфаркта активность КФК-МВ повышена дольше, что позволяет диагностировать инфаркт пролонгированного и рецидивирующего течения. Максимум активности КФК-МВ часто достигается раньше максимума активности общей КФК. Величина повышения КФК и КФК-МВ соответствует величине пораженной зоны миокарда. Если в первые часы ИМ больному начали проводить тромболитическую терапию, то пик активности КФК и КФК-МВ может появиться раньше, чем обычно, что объясняется более быстрым вымыванием фермента из пораженной зоны. Активность МВ-фракции при ИМ колеблется от 6 до 25%.

У 3% людей обнаруживаются атипичные изоферменты КФК. У этих лиц общая КФК в норме, но повышена МВ-фракция, как при ИМ. Известны 2 типа макро-КФК: тип 1 - у 2% людей, тип 2 - у 1%. Макро-КФК, тип 1 обнаруживается у женщин пожилого возраста и не связан с каким-либо заболеванием. Этот изоэнзим может обнаруживаться годами. Образуется он путем формирования комплекса КФК-МВ с иммуноглобулинами IgG, затем с IgA. Макро-КФК, тип 2 наблюдается при тяжелых заболеваниях (злокачественные опухоли, цирроз печени, тяжелая сердечная недостаточность). Если улучшается состояние больного, то активность КФК снижается. Этот тип представляет собой агрегат олигомеров митохондриальной КФК. Наличие макро-КФК можно заподозрить, если процент МВ-фракции превышает 25%. В отличие от ИМ динамическое наблюдение за КФК и МВ-фракцией показывает их незначительные изменения во времени, что абсолютно не свойственно инфаркту.

Миоглобин

Содержание миоглобина в сыворотке в норме составляет у мужчин 22 - 66 мкг/л, у женщин – 21 - 49 мкг/л.

Миоглобин - гемсодержащий хромопротеид; представляет собой легкую цепь миозина с молекулярной массой 17,6 кДа. Является белком, транспортирующим кислород в скелетных мышцах и миокарде. Миоглобин слабо связывается с белками крови; при повреждении миокарда и скелетных мышц легко и быстро попадает в кровь и затем быстро экскретируется с мочой. Повышение уровня в крови преходящее, наблюдается уже через 2 - 3 ч после появления боли при инфаркте миокарда и сохраняется 2 - 3 сут. Повышение уровня миоглобина в первые 2 ч выявляется у 50%, к 3-му часу - у 92%, к 5-му часу – у 100% больных с ИМ. Уровень миоглобина при ИМ может повышаться в 4 - 10 раз и более. Степень повышения миоглобина в крови зависит от площади повреждения миокарда. Нормализация уровня миоглобина отмечается у больных с ИМ на 2 - 3-й сутки. При развитии осложнений ИМ (сердечная недостаточность) уровень миоглобина повышен более 3 сут. Повторные повышения уровня миоглобина в крови на фоне уже начавшейся нормализации могут свидетельствовать о расширении зоны ИМ или образовании новых некротических очагов. При ишемии миокарда, возникающей во время приступов стенокардии, без развития очаговых некротических изменений, может выявляться повышение уровня миоглобина в крови, однако степень этого повышения незначительна. У больных с ИМ наряду с миоглобинемией выявляется миоглобинурия (повышение миоглобина в моче), чего не наблюдается у больных с приступами стенокардии. Определение уровня миоглобина в крови наиболее важно для своевременного и надежного диагноза острого инфаркта миокарда. Наиболее целесообразно определять миоглобин в крови в первые сутки после приступа болей. Миоглобинемия выявляется у всех больных крупноочаговым ИМ, на ранних этапах болезни она предшествует изменениям уровня КФК. Одновременное определение КФК и миоглобина позволяет с наибольшей вероятностью установить диагноз мелко очагового инфаркта миокарда.

Изофермент ЛДГ-1

Активность ЛДГ-1 в норме составляет 15 - 25% общей активности ЛДГ.

Изоферменты ЛДГ содержатся в тканях в строго определенном процентном соотношении, т.е. каждая ткань, в том числе и кровь, имеет характерный, только ей свойственный спектр изоферментов ЛДГ. При ряде патологических состояний, когда в том или ином органе увеличивается проницаемость клеточных мембран и происходит повреждение тканей, изоферменты ЛДГ в избыточном количестве поступают в кровь. Поскольку активность изоферментов в тканях в несколько сот раз превышает активность их в сыворотке крови, спектр изоферментов ЛДГ в ней становится похожим на спектр изоферментов ЛДГ в пораженном органе. В норме в сыворотке крови имеется следующее соотношение изоферментов: ЛДГ1 – 15 - 25% общей активности ЛДГ, ЛДГ2 – 30 - 40%, ЛДГ3 – 20 - 25%, ЛДГ4 – 10 - 15%, ЛДГ5- 5 - 15%.

Определение активности ЛДГ1 используется в клинической практике в диагностике инфаркта миокарда.

У больных с острым инфарктом миокарда в сыворотке крови резко повышается активность ЛДГ1 и отчасти ЛДГ2. Динамика начала подъема активности ЛДГ1 совпадает с таковой для общей ЛДГ, однако продолжительность повышения активности ЛДГ1 более длительная – 10 - 12 сут.

При стенокардии активность ЛДГ1 не изменяется. Поэтому при неясной клинической симптоматике и нормальной общей активности ЛДГ повышение активности ЛДГ1 указывает на мелкие некротические очаги в миокарде.

 

Заключение

 

Таким образом, исследование ферментативной активности сыворотки крови является важным вспомогательным методом распознавания ИМ. Отсутствие повышения активности ферментов сыворотки не исключает ИМ, а ее увеличение не всегда подтверждает это. Результаты этих анализов могут быть правильно интерпретированы только с учетом клинической картины заболевания и в сопоставлении с данными, полученными другими методами диагностики.

Проведение подобных исследований в динамике целесообразно не только в первые 2 сут, но и в течение нескольких последующих дней (например, 5 - 7). Анализ полученных данных позволяет судить о ходе процесса. Например, повторное увеличение активности ферментов после ее нормализации или даже достоверного снижения может свидетельствовать о повторном ИМ или расширении зоны некроза.

Исследование ферментативной активности крови - перспективный метод прижизненной количественной оценки величины некроза миокарда. Для этой цели используют определение ферментативной активности КФК. Показано, что общее количество фермента, поступающее в кровоток из области некроза, может быть определено при исследовании его активности в серии проб крови на основании разработанной модели с учетом скорости выхода фермента из некротизированного миокарда в общий кровоток, скорости исчезновения его из крови, доли миокардиального фермента, инактивирующегося на месте, и объема, в котором распределяется высвободившийся из некротизированного миокарда фермент. Величина некроза миокарда может быть выражена в грамм-эквивалентах КФК; 1 г-экв. КФК - это такое количество ткани, из которого выходит такое же количество КФК, как из 1 г полностью некротизированного миокарда. Существенным практическим минусом этого метода является низкая специфичность самого теста. Поэтому для этой цели в последнее время рекомендуют по той же методике исследовать миокардиальный ее изофермент – МВ.

Понятно, что некроз миокарда создает предпосылки для увеличения поступления в кровь не только ферментов, но и другого содержимого миоцитов, в частности миоглобина. На этом основан диагностический тест - определение содержания миоглобина в крови, который в нормальных условиях не превышает 85 нг/мл, а при инфаркте миокарда может повышаться до 1000 - 1500 нг/мл и более. Важное преимущество теста - его раннее появление: в среднем на 2 - 3 ч раньше, чем повышение активности самого «раннего» из ферментов - КФК и даже его изофермента МВ. Однако не следует забывать о его низкой специфичности: любое заболевание, связанное с повреждением мышечной ткани (включая травму и т. п.) и даже в/м инъекция могут привести к повышению содержания миоглобина в крови. Тем не менее, согласно некоторым данным, результаты этого исследования при сопоставлении с результатами определения активности некоторых ферментов могут иметь определенную диагностическую ценность.

Весьма интересен факт, что гипермиоглобинемия приводит к миоглобинурии: размер молекулы миоглобина существенно меньше, чем молекул ферментов, и поэтому он поступает из крови в мочу. Это дает принципиальную возможность использования еще одного диагностического теста острого ИМ -выявление миоглобинурии. Следует подчеркнуть, что миоглобинурия - ранний симптом некроза миокарда: она появляется не позднее чем через 2 - 3 ч после повышения содержания миоглобина в крови. Несмотря на невысокую специфичность теста, он с учетом методической простоты и возможности быстрого получения результатов, по-видимому, будет с пользой применяться в условиях, когда проведение других лабораторных исследований затруднительно.

Список использованных источников

 

1.  Назаренко Г.И., Кишкун А.А. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. / Г.И. Назаренко [Кишкун А.А.]. – М.: Медицина, 2006. – 544с.

2.  В.М. Провоторов, К.И. Дмитриева. Диагностика инфаркта миокарда на фоне полной блокады левой ножки пучка Гиса. ВГМА им. Н.Н. Бурденко – 2002 г.

3.  А. И. Карпищенко, А. А. Бутко, М. Д. Принцев. Инфаркт миокарда. М. – 1998 г.

4.  В.Б.Воробьев. Инфаркт миокарда. М. – 2003 г.

5.  Березов Т.Т. Применение ферментов в медицине. Биология. 1996 г. стр. 23 – 27.