Терминальная стадия

5. Терминальная стадия

Острая фаза ВИЧ-1 инфекции

Острый ретровирусный синдром.

После инфицирования ВИЧ-1 и инкубационного периода, который может длиться от нескольких дней до нескольких недель, развивается, в большинстве случаев, острый «гриппоподобный» синдром, проявление острой виримии. Впервые он был описан Cooper как мононуклеозоподобный синдром с лихорадкой, пятнисто-папулезной сыпью, язвами на слизистой полости рта, лимфаденопатией, артралгией, фарингитом, недомоганием, похуданием, асептическим менингитом и миалгией. В исследованиях отмечается, что чем тяжелее симптомы острой фазы и чем дольше они сохраняются, тем быстрее развивается СПИД. В исследовании Hecht и соавт. наиболее чувствительными клиническими критериями острой фазы ВИЧ-инфекции признаны лихорадка (80 %) и недомогание (68 %), а наиболее специфичными — похудание (86 %) и язвы слизистой полости рта (85 %) (см. таблицу, ОШ-ДИ).

В течение этой фазы вирус активно размножается и уровень копий РНК ВИЧ-1 (вирусная нагрузка) может достичь 100 млн мкл⁻¹, а число лимфоцитов CD4 падает, иногда до уровня, при котором могут развиться оппортунистические инфекции (см. также рис. Количество CD4 лимфоцитов и копий РНК). Затем это число повышается, но обычно не достигает первоначального уровня (норма 1200 клеток/мл). Число CD8+ лимфоцитов увеличивается, при этом отношение CD4/CD8 может стать менее 1⁸⁴. Чем выше вирусная нагрузка, тем более заразен больной. Это особенно касается больных с острой фазой ВИЧ-инфекции.

Острая фаза ВИЧ-инфекции обычно продолжается 7-10 дней, редко более 14 дней. Диагностика этой стадии ВИЧ-инфекции трудна из-за неспецифичности симптомов и ставится при выявлении репликации ВИЧ в отсутствие антител к нему (они появляются позже).

Одним из лучших методов диагностики этой фазы служит выявление РНК ВИЧ-1 в плазме (РНК ВИЧ >10 000 копий/мл) с чувствительностью и специфичностью достигающими 100 %. Чувствительность определения антигена p24 составляет 79 %, а специфичность — 99,5-99,96 %. Диагноз острой фазы ВИЧ-инфекции необходимо подтвердить через несколько недель выявлением положительных антител к ВИЧ.

После окончания острой фазы между скоростью размножения вируса и иммунным ответом устанавливается некое равновесие, и затем в течение многих лет (8-10 и более), инфекция протекает бессимптомно или с персистирующей генерализованной лимфаденопатией (Стадия 1 ВОЗ). В это время происходят достаточно активное размножение вируса и постоянное разрушение CD4 клеток. В конце асимптоматической фазы могут появиться различные симптомы и заболевания, которые, однако, не являются критериями СПИДа (соответствуют стадии 2 по ВОЗ). При числе лимфоцитов CD4 более 200 клеток/мл. заболевания из числа критериев СПИДа развиваются редко.

СПИД

Разрушение CD4+ лимфоцитов является главной причиной прогрессивного ослабления иммунной системы при ВИЧ инфекции, которая приводит, в конечном счёте, к синдрому приобретенного иммунодефицита, СПИД⁹¹.

СПИД — это стадия ВИЧ-инфекции, при которой развиваются бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные инфекции (оппортунистические инфекции) и неинфекционные заболевания, как проявление катастрофы иммунной системы в результате падения числа CD4+ лимфоцитов ниже определённого уровня. По классификации CDC диагноз СПИДа может выставляться при положительных тестах на ВИЧ и количестве CD4+ лимфоцитов ниже 200 клеток/мл. — категории А3, В3 и определённых патологических состояниях включённых в категорию С.

Критериями СПИДа, для взрослых и подростков, согласно протоколам ВОЗ⁹² 2006 г. и классификации CDC будут:

Бактериальные инфекции

·           Легочной и внелегочной туберкулёз

·           Тяжёлые бактериальные или рецидивирующие пневмонии (два или более эпизода в течение 6 месяцев)

·           Инфекция вызванная атипичными микобактериями (Mycobacterium avium), диссеминированная микобактеримия

·           Сальмонеллезная септицемия

Грибковые инфекции

·           Кандидозный эзофагит

·           Криптококкоз, внелегочной, криптококковый менингит

·           Гистоплазмоз, внелегочной, диссеминированный

·           Пневмоцистная пневмония вызываемая Pneumocystis jirovecii (Видовое название возбудителя Pneumocystis carinii было изменено на Pneumocystis jiroveci.)

·           Кокцидиоидомикоз, внелегочной

Вирусные инфекции

·           Инфекция вирусом простого герпеса (англ. Herpes simplex virus, HSV): хронический или персистирующий более 1 месяца, хронические язвы на коже и слизистых или бронхит, пневмонит, эзофагит

·           Цитомегаловирусная инфекция, с поражением любого органа, кроме печени, селезенки и лимфоузлов. Цитомегаловирусный ретинит.

·           Инфекция вирусом герпеса человека 8 типа (англ. Kaposhi Sarkoma Herpes Virus, KSHV)

·           Инфекция папилломавирусом человека (англ. Human papillomavirus, HPV), в том числе рак шейки матки.

·           Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Протозойные инфекции

·           Токсоплазмоз

·           Криптоспоридиоз с диареей, продолжающейся более месяца

·           Микроспоридиоз

·           Изоспороз, с диареей более 1 мес

Другие заболевания

·           Саркома Капоши

·           Рак шейки матки, инвазивный

·           Неходжкинская лимфома

·           ВИЧ-энцефалопатия, ВИЧ-деменция

·           ВИЧ истощающий синдром

·           Вакуолярная миелопатия

Ожидаемые осложнения в зависимости от количества лимфоцитов CD4

Количество CD4	Инфекционные	Неинфекционные
< 200 мкл-1	Пневмоцистная пневмония Диссеминированный гистоплазмоз и кокцидиоидомикоз Милиарный, внелегочный туберкулез Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия	Истощение Периферическая нейропатия ВИЧ-деменция Кардиомиопатия Вакуолярная миелопатия Неходжкинская лимфома
< 100 мкл-1	Диссеминированная инфекция, вызванная вирусом простого герпеса Токсоплазмоз Криптококкоз Криптоспоридиоз, хронический Микроспоридиоз Кандидозный эзофагит
< 50 мкл-1	Диссеминированная цитомегаловирусная инфекция Диссеминированная МАК-инфекция (комплексом Mycobacterium avium)	Лимфома ЦНС

Диагноз ВИЧ-инфекции

Основная статья: Анализ на ВИЧ

В настоящее время существуют следующие методы диагностики ВИЧ⁹⁶⁹⁷

·           Косвенные тесты — обнаружение специфических антител к ВИЧ. Обнаруживаются фактически у 100 % ВИЧ-инфицированных.

·           Прямые тесты — сам ВИЧ (в культуре клеток — выполняется только в специализированных лабораториях 3 уровня биологической безопасности), антигены ВИЧ (антиген p24 и др.), и нуклеиновые кислоты ВИЧ-тесты на РНК или ДНК ВИЧ или вирусная нагрузка.

Вирусная нагрузка напрямую связывается со скоростью снижения количества лимфоцитов CD4 и является очень важным прогностическим показателем на ранней стадии заболевания.

Для определения антител к ВИЧ, необходимо использовать, по крайней мере, два разных теста:

·           Предварительный тест (скрининг-тест)

·           Подтверждающий тест.

Большинства современных скрининг-тестов основываются на методике ИФА (иммуноферментный анализ) или сходные методы, обладают высокой чувствительностью (99 %) и специфичностью (99,5 %). Используемые в тесте антигены должны соответствовать тем антителам, которые могли выработаться в организме пациента к ВИЧ определенного типа (ВИЧ-1, ВИЧ-2, ВИЧ-1-N, ВИЧ-1-O, ВИЧ-1-M).

Иммуноблоттинг — наиболее часто используемый метод подтверждения результатов скрининг-тестов. Иммуноблоттинг, будучи подтверждающим тестом, проводится только при получении положительного результата скрининг-теста.

Экспресс-тесты

Основываются на одном из четырёх методов: реакция агглютинации, ИФА на полимерных мембранах (тест-полоски), иммунологический фильтрационный анализ и иммунохроматография. Обеспечивают результат в течение 15-30 минут. Удобны, когда результат необходимо получить быстро (срочная хирургическая операция)

Подсчёт CD4+ лимфоцитов является критическим параметром в мониторинге ВИЧ-инфекции и позволяет:

·           Оценивать состояние иммунной системы и склонность к развитию СПИДа

·           Наряду с клинической информацией определять момент начала антиретровирусной терапии (АРТ)

·           Определять сроки для профилактики оппортунистических инфекций

·           Оценивать эффективность лечения

Проводиться или с помощью автоматических анализаторов методом проточной цитометрии или вручную при микроскопии (оптической или флюоресцентной)

Диагноз ВИЧ-инфекции у новорожденных

В отсутствии терапии, риск инфицирования новорожденного от ВИЧ-положительной матери составляет от 15 до 25 % в развитых странах, от 25 % до 35 % в развивающихся странах. Применение профилактики двумя препаратами снижает риск заражения ребенка до 3-8 %, а при профилактики с ВААРТ ниже 2 %, вплоть до 1,2 %. В России частота перинатальной передачи ВИЧ-инфекции с применением антиретровирусной профилактики снизилась с 19,4 % в 2001 до 10,9 % в 2002—2005 гг..

У детей, рождённых от ВИЧ-положительной матери до 12-15 месяцев жизни в крови определяются пассивно приобретенные антитела, проникшие через плаценту от матери, таким образом тест на антитела будет положительным. В настоящее время ранний диагноз, у детей до 18 месяцев, может быть установлен обнаружением нуклеиновых кислот ВИЧ с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Исключить ВИЧ-инфекцию у новорожденного, в данных случаях, позволяют лишь два отрицательных результата ПЦР: один должен быть получен в возрасте от 1 до 4 месяцев, другой — в возрасте старше 4 месяцев.

Лечение ВИЧ-инфекции

Основные статьи: Высокоактивная антиретровирусная терапия, Лечение оппортунистических инфекций при ВИЧ/СПИДе

История вопроса

·           Зидовудин (Retrovir, ZDV, AZT) -первый антиретровирусный препарат. Синтезирован в 1964 для борьбы с раком. В 1985 прошёл клинические испытания для лечения ВИЧ-инфекции. Широко применяется в антиретровирусной терапии с 1987 г.

·           1991—1994 года — появились зальцитабин, диданозин и ставудин. Примерно в это же время появляются триметоприм/сульфаметоксазол, пентамидин, ганцикловир, фоскарнет и флуконазол, которые используются для борьбы с оппортунистическими инфекциями.

·           Декабрь 1995 — март 1996 появились первые ингибиторы протеазы — саквинавир, ритонавир, индинавир, применение которых привело к сокращению смертности с 38 % до 22 %.

·           В 1996 — первый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы -невирапин и ещё один ингибитор протеазы — нелфинавир.

·           С 1994 по 1997 год доля больных в Европе получающих ВААРТ возросла с 2 % до 64 %, а с 1994 по 1998 год, заболеваемость СПИДом упала с 30,7 % до 2,5 %.

·           В 1998 — появилось понятие липодистрофия, как осложнение терапии, а в 1999 появились сообщения, что она возможно обусловлена токсическим действием препаратов на митохондрии.

·           В 2000 — исследования Harrington и Carpenter об избирательности терапии в зависимости от числа CD4 лимфоцитов.

Начало терапии

Рекомендации ВОЗ для начала антиретровирусной терапии (АРТ), декабрь 2006.

Клиническая стадия ВОЗ	число CD4 клеток	Рекомендации
первая	< 200/mm³	Лечение
	200–350/мм³	Рассмотреть А и В
вторая	< 200/мм³	Лечение
	200–350/мм³	Рассмотреть А и В
третья	200-350/мм³	Лечение
четвёртая	200-350/мм³	Лечение

А — Если уровень лимфоцитов CD4 составляет около 350 клеток, начать переговоры с пациентом о необходимости начала АРТ и подготовка для её начала.

В — Если вирусная нагрузка > 100000 копий/мл, то рекомендуется начинать АРТ при CD4 в 350/мм³.

Заключение о начале АРТ должно быть принято после двух разных подсчётов CD4 в промежутке 14-28 дней друг от друга, для исключения лабораторных ошибок и других заболеваний.

Прогноз

Современные методы терапии обеспечивают высокий уровень выживаемости среди больных ВИЧ/СПИД. По данным на 2008 год выживаемость при современной терапии ВИЧ/СПИД составляет от 85,1 % до 99,3 %), в зависимости от того, насколько своевременно диагностировано заболевание и начато лечение.

На сегодняшний день говорить о времени развития СПИДа у ВИЧ-положительных пациентов, находящихся на современной терапии, некорректно. Поскольку современные схемы лечения разработаны в конце девяностых годов, и постоянно дополняются новыми разрабатываемыми классами препаратов. Считается, что ВИЧ-инфицированный находящийся на терапии, может прожить несколько десятилетий или всю жизнь. Однако большое влияние на качество и продолжительность жизни оказывают различные побочные эффекты от препаратов, применяемых при лечении ВИЧ. Прогрессирование ВИЧ зависит от многих факторов, в том числе: от количества CD4 лимфоцитов и числа копий вирусной РНК на момент начала лечения, возраста пациента, уровня доступной медицинской помощи, приверженности больного лечению и появления резистентных штаммов вируса.

Зависимость вирусологического ответа на ВААРТ от степени соблюдения пациентом режима лечения

Число назначенных доз/число принятых доз	Вирусная нагрузка < 400 копий/мл через 6 месяцев
> 95%	78%
90-95%	45%
80-90%	33%
70-80%	29%
< 70%	18%

В исследованиях Dr. Sakoff, проведённых среди больных СПИДом Нью-Йорка и умерших в 1999—2004 гг., отмечается значительное увеличение (на 33 %) причин смерти не связанных с инфекцией и соответсттвенно уменьшение причин смерти связанных с ВИЧ, что может говорить о хорошей эффективности терапии. Частота не связанных с ВИЧ причин смерти больных СПИДом составила 25 % всех смертей за этот временной промежуток. Более 75 % не связанных с ВИЧ инфекцией причин смерти составили сердечно-сосудистая патология, онкопатология, не связанная со СПИДом, и злоупотребление наркотиками.

Если антиретровирусная терапия начата и не развивается устойчивость к применяемым препаратам, продолжительность жизни больного составляет 22.5 года с ценой терапии для взрослых от 385200 до 618900 долларов США. Результат получен исходя из того, что на момент опубликования статьи (ноябрь 2006 года), с момента открытия вируса прошло около 22 лет и нет пациентов, с документально зафиксированным ВИЧ-статусом в течение более продоложительного времени.

Профилактика СПИДа

Специфическая иммунопрофилактика ВИЧ-инфекции не разработана.

К просветительским профилактическим мероприятиям относятся:

1. включение урока в курс ОБЖ 10-11 класса

2. проведение разного рода мероприятий для молодёжи направленные на формирование ответственного отношения к своим поступкам в жизни (например, волонтёрское движение «Гражданская инициатива» (www.popravde.ru), при поддержке Московской городской думы, Департамента семейной и молодёжной политики, а также Московского городского центра по профилактике и борьбе со СПИДом).

К общественным мероприятиям относится реализация программы «Снижение Вреда» (Harm Reduction), которая подразумевает работу с потребителями инъекционных наркотиков (ПИН), а именно:

1.         обмен игл и шприцев в среде потребителей инъекционных наркотиков (с целью изъятия из оборота ВИЧ-контаминированных игл и шприцев);

2.         обучение потребителей наркотиков навыкам менее опасного употребления инъекционных наркотиков (тренинги «Безопасная инъекция», «Дезинфекция», «Неинъекционное употребление») для потребителей инъекционных наркотиков (ПИН) со стойко сформированной наркозависимостью, которые не могут или не хотят прекратить инъекционное употребление;

3.         проведение аутрич-работы на закрытой наркосцене с целью охвата труднодоступных ПИН;

4.         обеспечение ПИН презервативами, средствами дезинфекции (спиртовые салфетки), средствами гигиены, витаминами и перевязочным материалом (сервис низкого порога);

5.         медицинское, психологическое и юридическое консультирование ПИН;

6.         мотивационное консультирование ПИН с целью изменения поведения и вовлечения их в программы реабилитации и трезвости;

7.         информационно-образовательная работа среди ПИН, в том числе распространение информации о заместительной терапии (контролируемое медиками употребление метадона или бупренорфина (эднок) вместо уличного ВИЧ-рискованного употребления инъеционных наркотиков) и антиретровирусной терапии (поддерживающее лечение СПИДа);

8.         социальное сопровождение и переадресация ПИН в соответствующие государственные службы (например, помощь в лечении, трудоустройстве, сопровождение ПИН, осовбодившихся из мест лишения свободы) и другое.

Подход «Снижение вреда» рассматривается специалистами как «мостик» между ПИН, находящимися в употреблении и программами лечения и реабилитации ПИН. В системе профилактических мероприятий, стратегия «Снижение Вреда» относится к направлению «Вторичная профилактика».

К медицинским профилактическим мероприятиям относятся:

1.         Обследование доноров крови, лиц из групп риска.

2.         Обследование на антитела к ВИЧ всех беременных.

3.         Контроль деторождения у инфицированных женщин и отказ от грудного вскармливания их детей.

4.         Пропаганда безопасного секса (то есть использования презервативов).

Отрицательный результат обследования на антитела не гарантирует отсутствия ВИЧ-инфекции, так как в течение нескольких недель после заражения антитела не могут быть обнаружены (т. н. «период окна»).

Профилактика инфицирования в медицинских учреждениях. Наибольшую опасность распространения ВИЧ представляет кровь. Необходимо тщательно избегать случайных повреждений кожных покровов острыми инструментами. Все манипуляции с больными, а также работу с биологическими материалами от больного медицинские работники проводят в резиновых перчатках и масках. Кроме того, необходимо соблюдать все меры предосторожности, предусмотренные при работе с больными вирусным гепатитом В. Если все же произошёл контакт слизистой оболочки или поврежденной кожи медицинского работника с биологической жидкостью, потенциально содержащей ВИЧ, следует незамедлительно (желательно в первые три часа) начать курс постконтактной профилактики антиретровирусными препаратами, что позволит в несколько раз снизить вероятность инфицирования.

Обязательно тщательное мытье рук после снятия перчаток и индивидуальной одежды перед тем, как покинуть помещение, где проводится работа с потенциально инфицированным материалом.

Госпитализация больных СПИД и ВИЧ-инфицированных должна осуществляться так, чтобы предотвратить распространение инфекции, а также с учетом требований по содержанию больных с измененным поведением при поражении центральной нервной системы.

При лечении больных с ВИЧ-инфекцией необходимо применять инструментарий и шприцы только одноразового использования.

При загрязнении предметов обихода, постельных принадлежностей, окружающей среды выделениями больного необходимо проводить обработку дезинфицирующими средствами (0,2%-ный раствор гипохлорита натрия, этиловый спирт).

При соблюдении элементарных правил предосторожности общение с больными является полностью безопасным.