Сроки хранения жидких лекарственных форм

МИНИСТЕРСТВО ОХРАНЫ ЗДОРОВЬЯ УКРАИНЫ

ДОНЕЦКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМ. ГОРЬКОГО

КАФЕДРА МЕДИЦИНСКОЙ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ХИМИИ

КУРСОВАЯ РАБОТА

ПО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ХИМИИ

на тему: «Сроки хранения жидких лекарственных форм»

Выполнила: Студентка 4 курса, 5 группа Полуяр Л. В. Научный руководитель: ассистент каф. медицинской и фармацевтической химии Романова Л.А.

Донецк 2006г.

Содержание

Введение

1.         Факторы, влияющие на сроки хранения жидких лекарственных форм

1.1 Окислительно-восстановительные процессы

1.2 Микробиологические процессы

1.3 Взаимодействие с тарным стеклом

1.4 Взаимодействие ингредиентов

2. Способы увеличения сроков хранения

2.1 Применение антиоксидантов и консервантов

2.2 Оптимизация состава тарного стекла

2.3 Оптимизация сочетания ингредиентов

Список литературы

Введение

Создание надлежащих условий хранения, складирования и транспортировки лекарств является гарантией сохранности их качества, заложенного в процессе производства. Всякое отступление или нарушение от регламентированных условий хранения различных групп лекарств может привести к снижению их качества (изменению активности, повышению токсичности, уменьшению срока годности), что не безопасно для больного. А в некоторых случаях нарушение условий хранения может послужить даже причиной взрывов, пожара и т. п. Проблема правильного хранения лекарственных средств в последнее время приобрела особую значимость. Это объясняется изменением и расширением их номенклатуры, созданием специализированных складов и большого количества мелких, средних и крупных оптовых предприятий, которые должны иметь соответствующие нормативам помещение и оборудование для хранения лекарств, располагать квалифицированными фармацевтическими кадрами и необходимой организационно – методической и нормативной документацией.

Помещения для хранения лекарственных средств, лекарственных препаратов должны отвечать всем требованиям СНИП и нормативной документации, обеспечиваться соответствующими охранными и противопожарными средствами.

1. Факторы, влияющие на сроки хранения жидких лекарственных форм

Процессы, происходящие в лекарствах при хранении, можно разделить на химические, химические и биологические. Деление это условно, поскольку в большинстве случаев химические процессы происходящие в лекарстве влекут за собой изменение его физических свойств, а физические процессы влекут за собой нежелательные химические реакции. В свою очередь биологические процессы сопровождаются изменениями как химического состава, так и физических свойств лекарства.

К химическим процессам относятся окислительно – восстановительные процессы.

1.1 Окислительно-восстановительные процессы

Основным фактором, вызывающим окисление лекарств при хранении является кислород воздуха. Изменение окраски лекарственного вещества или его раствора, появление опалесценции – характерные признаки окисления. Среди окисляющихся веществ значительное место занимают витамины. В процессе хранения легко окисляются витамины А и С. Более стойкими являются витамины В1, В2 и D, но и они в при длительном хранении в присутствии следов различных металлов и различных ферментов окисляются. Кислота аскорбиновая и ее натриевая соль легко окисляется с образованием неактивной 2, 3 – дикетокулоновой кислоты.

Этот процесс значительно ускоряется в щелочной среде, особенно в присутствии катализаторов – следов ионов металлов, при этом растворы приобретают желтую окраску. Витамин В1 под влиянием кислорода воздуха, повышенной температуры, солнечного света, катализаторов легко окисляются и приобретают желтый цвет.

Окислению подвергаются лекарственные вещества различного химического строения: производные ароматических аминов, фенотиазина, соли алкалоидов, соли азотистых оснований, и др. в-ва.

В процессе окисления часто может происходить изменение цвета растворов, например: производные фенотиазина (аминазин, дипрозин, и др.), в растворах окисляется кислородом воздуха с образованием продуктов окисления темно-красного цвета. Растворы глюкозы при стерилизации в посуде из щелочного стекла окисляется, карамелизируется и приобретают желтую, иногда бурую окраску.

В процессе приготовления и хранения препаратов опия (морфин, апоморфин, омнопон и др.), особенно в щелочной среде подвергаются окислению с образованием неактивных или ядовитых веществ, что сопровождается изменением окраски раствора. Морфин окисляясь, переходит в ядовитый оксидиморфин. Апоморфин окисляется с образованием продуктов зеленого цвета.

Гидролиз. Многие лекарственные вещества подвергаются гидролитическому расщеплению на активные, менее активные, неактивные, ядовитые компоненты. Скорость гидролиза зависит от температуры, присутствия катализаторов, природы растворителя. Важный фактор при гидролитическом расщеплении РН среды веществ. Известно, что гидролизу подвергаются соли слабых оснований и сильных кислот, а также соли слабых кислот и сильных оснований. Неактивные и даже ядовитые продукты образуются в результате гидролиза дикаина, новокаина, новокаиномида, атропина сульфата, скополамина гидробромида и др. веществ. 1.2 Микробиологические процессы

В процессе приготовления лекарств в растворы могут попадать различные микроорганизмы, которые способны выделять различные продукты жизнедеятельности, вызывающие изменение в лекарственных препаратах, а так же оказывать вредное влияние на организм.

Лекарства чаще всего заражаются сапрофитами, широко распространенными в окружающей среде. В отличие от патогенных микроорганизмов сапрофиты содержат многочисленные ферменты, специфически катализирующие химические реакции, которые могут обусловить изменение химического состава лекарства. Ферменты способны разлагать разнообразные вещества: белки, липиды, углеводы. Дрожжевые и нитчатые грибы разрушают алкалоиды, антипирин, гликозиды, глюкозу, различные витамины. Следует отметить, что микрофлора может погибнуть, а ферменты сохранять свою активность. Поэтому, если в результате нарушения санитарных условий в процессе хранения или приготовления лекарства возникли благоприятные условия для развития микроорганизмов, то их ферментную систему невозможно инактивировать хранения препарата в холодильнике или подсушкой. Наличие микроорганизмов в лекарстве, во – первых, является потенциальной возможностью вызвать заболевание у человека, во – вторых отрицательно влияет на стабильность и терапевтические свойства лекарства, не исключая возможности образования токсичных продуктов.

Пирогенными веществами (от греч. рyr – огонь, лат. generatịo - рождение) называют продукты жизнедеятельности и распада микроорганизмов, токсины, погибшие микробные клетки.

Для определения пирогенности в Украине применяют метод, описанный в ГФУ (2.6.8. Пирогены). Современные мировые фармакопеи, такие как Британская, Европейская, США, наряду с тестом на бактерицидные эндотоксины также содержат и «тест на пирогены». Кроме официального биологического метода испытания на пирогенность за рубежем широко применяется лимулус – тест, основанный на образовании геля при взаимодействии бактериальных пирогенов с лизатом амебоцитв. В НИИФ России разработан аналогичный чувствительный, но более простой метод, основанный на способности грамотрицательных микроорганизмов образовывать гель в 3% растворе калия гидроксида.

Химический состав пирогенов очень сложный – это ВМС с большой молекулярной массой, имеют липосахоридную или липопептидную природу. При попадании в организм они вызывают аллергические реакции, повышение температуры, озноб, цианоз, удушье, вплоть до анафилактического шока. При высоком содержании пирогенных веществ в растворах для инъекций может быть даже летальный исход. Токсичность пирогенных веществ объясняется наличием в них фосфатных группировок.

Освободиться от пирогенных веществ в воде и инъекционных растворах термической стерилизацией практически невозможно, так как это термостабильные вещества. Пирогенные вещества проходят так жен через фарфоровые бактериальные фильтры. Инъекционные растворы освобождают от пирогенных веществ использованием сорбентов (уголь активированный, целлюлоза).

Микробиологические процессы вызывают изменения в лекарствах под влиянием жизнедеятельности микроорганизмов и в большинстве случаев сопровождаются нежелательными химическими превращениями и изменением их внешнего вида.

1.3 Взаимодействие с тарным стеклом

Стекло представляет собой твердый раствор, полученный в результате охлаждения расплавленной смеси силикатов, оксидов металлов и некоторых солей.

Сосуды для жидких лекарственных средств подразделяют на

– одноразовые, содержащие определенное количество препарата, предназначенного для однократной инъекции;

– многоразовые, обеспечивающие возможность многократного оборота из сосуда, содержащего определенное количество препарата, без нарушения стерильности.

К ампульному стеклу предъявляются следующие требования:

Бесцветность и прозрачность – для контроля на отсутствие механических включений и возможности обнаружения признаков раствора;

Легкоплавкость – для осуществления запайки ампул; водостойкость; механическая прочность – для выдерживания нагрузок при обработке ампул в процессе производства, транспортировке и хранении; термическая стойкость – способность стекла не разрушаться при действии резких колебаний температуры; химическая стойкость, гарантирующая стабильность всех компонентов препарата.

Стабильность лекарственных средств во многом зависит от химического состава и свойств тароупаковочного стекла, поскольку с момента производства лекарства и его приема больным они могут вступать в различного рода взаимодействия. Тарное стекло должно предохранять лекарство от воздействия света, температуры, влажной среды, газов микроорганизмов, обеспечить его сохранность в течении определенного срока.

При хранении растворов для инъекций в стеклянных флаконах или ампулах происходит выщелачивание – это переход из структуры стекла преимущественно оксидов щелочных и щелочноземельных металлов, в водный раствор, благодаря своей высокой подвижности по сравнению с высоким зарядом четырехвалентного кремния. Другими словами это вымывание кремне-кислого натрия и калия из стекла, что приводит к изменению рН среды и образования так называемых блесток. Блестки чаще всего образуются в растворах, содержащих фосфаты, цитраты, тартраты и в растворах, имеющих щелочную реакцию.

Механизм взаимодействия раствора с поверхностью ампул можно представить следующим образом: на поверхности стекла всегда имеется слой, насыщенный ионами щелочных и щелочноземельных металлов. При контакте слабокислых и нейтральных растворов слой адсорбирует ионы водорода, а в раствор переходят ионы металлов, которые изменяют рН среды. Образуется гелевая пленка кремневой кислоты, толщина которой постоянно увеличивается, что затрудняет выход металлов из стекла. В связи с этим процесс выщелачивания, начавшийся быстро, постепенно затухает и прекращается примерно через 8 месяцев.

При воздействии щелочных растворов пленка не образуется, а происходит растворение поверхностного слоя стекла с разрывом связи Si – O – Si и образование группы Si – O – Na, в результате чего верхний слой стекла переходит в раствор, подвергается гидролизу и приводит к изменению рН раствора.

Под влиянием щелочности стекла соли алкалоидов и азотосодержащих оснований разлагается с уменьшением или потерей лечебного действия, или образованием токсических продуктов. Щелочность стекла может катализировать процессы окисления аскорбиновой кислоты, аминозина, эрготала, викасола и т. д. Это особенно важно учитывать в случае хранения малых доз высокоактивных лекарственных веществ, легко инактивирующихся в щелочной среде (витаминов, антибиотиков гликозидов). Кроме того, при хранении может происходить процесс выделения органических оснований из солей, ускоряется процесс окисления препаратов, содержащих фенольный гидроксил. Щелочность стекла также способствует развитию микрофлоры.

1.4 Взаимодействие ингредиентов

Не все ингредиенты взаимодействуют между собой, существует такое понятие как фармацевтические несовместимости.

Фармацевтические несовместимости - такие сочетания ингредиентов, в которых в результате взаимодействия лекарственных веществ между собой и со вспомогательными веществами существенно изменяются их физико-химические свойства, а тем самым и терапевтическое действие.

В случае отпуска жидких лекарственных средств, приготовленного по несовместимой прописи, провизор отвечает так же, как и за неправильно приготовленное лекарство, если это приводит к тяжким последствиям.

Чтобы решать вопросы совместимости лекарственных веществ, провизор должен хорошо знати их химическую природу, физико-химические свойства (растворимость, рН среды, летучесть, температуру плавления и др.), возможные взаимодействия, реакционную способность и другие характеристики.

Универсального способа преодоления несовместимостей в жидких лекарственных средствах не существует. В каждом конкретном случае фармацевт должен сам изыскать способы и средства для решения задачи, исходя из знания физико-химических свойств компонентов жидкой лекарственной формы.

Классификация несовместимостей. Несовместимости жидких лекарственных средств можно разделить на два вида: взаимодействия, проявляющиеся до приема лекарств (фармацевтические несовместимости) и взаимодействия, проявляющиеся после приема лекарства (фармакологические несовместимости).

Фармацевтические несовместимости разделяют на физико-химические и химические.

1. Физико-химические несовместимости – это несовместимости, при которых происходит изменение только физического состояния жидкого лекарственного средства.

Причинами могут быть: влияние света, температуры, нерастворимость лекарственных веществ или ухудшение условий растворимости, несмешиваемость ингредиентов.

2. Химические несовместимости - это несовместимости, которые сопровождаются непредвиденными химическими реакциями одновременно прописанных лекарственных средств.

В основе этого вида несовместимостей лежат различного вида интенсивности химические реакции, в результате которых образуются вещества неактивные, малоактивные, а часто ядовитые.

Классифицировать химические несовместимости можно двояко:

По визуальным признакам, протекающих реакций: образование осадка, изменение цвета, запаха и выделения газов, изменения, протекающие без видимых внешних проявлений.

По типу химических реакций: окислительно-восстановительные, обмена, гидролиза, вытеснения, нейтрализации.