Препараты альдегидов

3.      Препараты альдегидов

Из алифатических альдегидов в медицинской практике находят применение водный раствор форм альдегида и хлоралгидрат.

Синтезируют препараты альдегидов путем окисления первичных спиртов. Формальдегид получают окислением метилового спирта кислородом воздуха. Смесь паров метилового спирта и воздуха пропускают через нагретые до 500—600°С трубки, наполненные катализатором (медь, серебро, кокс):

 O  

2CH₃OH+ O₂ 2H C  + 2H₂O

H

После охлаждения формальдегид (бесцветный газ с острым запахом) растворяют в воде до получения 36,5—37,5% водного раствора, который называют также формалином.

Исходным веществом для получения хлоралгидрата является хлораль — один из промежуточных продуктов синтеза хлороформа

Синтезируют хлораль из этилового спирта и хлора:
 

O

CH₃CH₂OH + 4Cl₂ 2H C  + 5HCl

 H

Процесс этот, по-видимому, происходит в несколько стадий. Вначале этанол окисляется хлором в присутствии катализатора (трехвалентного железа) до ацетальдегида:

 O

CH₃CH₂OH + Cl₂ CH₃C + 2HCl

H

Ацетальдегид с избытком спирта превращается в полуацеталь:

 O ОН

CH₃C + С₂Н₅OH CH₃CН  

 H ОС₂Н₅

Полуацеталь под действием хлора образует трихлорполуацеталь (хлоралалкоголят):

 OH  ОН

CH₃CН + 3НСl₂ CСl₃CН + 3HCl

OC₂H₅ ОС₂Н₅

 

Трихлорсолуацеталь разлагается концентрированной серной кислотой с образованием хлораля и этилового спирта:

 OH О

CH₃CН  CСl₃C + C₂H₅OH

OC₂H₅ Н  

Этиловый спирт связывается серной кислотой:

C₂H₅OH + HO – SO₂ – OH  C₂H₅OH – SO₂ – OH + H₂O

Полученный хлораль — жидкость (с температурой кипения 97,7 °С) активно взаимодействует с водой, образуя кристаллическое вещество — хлоралгидрат. Для получения фармакопейного препарата гидратацию осуществляют путем взаимодействия 100 частей хлораля с 12,2 части воды:

OH  О

CСl + H₂O CСl₃ - C - OH

OC₂H₅ Н  

Свойства препаратов альдегидов

Наименование препарата	Описание	Растворимость
Раствор формальдегида. Формалин  О НС  Н	Прозрачная бесцветная жидкость со своеобразным острым запахом. Плотность 1,078—1093	Смешивается во всех соотношениях с водой и спиртом.
Хлоралгидрат О ССl - СН Н	Бесцветные прозрачные кристаллы или мелкокристаллический порошок с характерным острым запахом и слегка горьковатым своеобразным вкусом. Температура плавления 49—55 0С	Очень легко растворим в воде, спирте и эфире, легко растворим в хлороформе

Для установления подлинности раствора формальдегида и хлоралгидрата ГФ Х рекомендует использовать общую на альдегиды реакцию восстановления серебра из соединений (реакцию серебряного зеркала):

Ag NO₃ + 2NH₄OH Ag(NH₃)₂NO₃ + 2 NH₄NO₃

O  

HC + 2 Ag(NH₃)₂NO₃ + H₂O 2Ag + HCOONH₄+ NH3 + 2 NH₄NO₃

H

O

CClCH₃ + 2 Ag(NH₃)₂NO₃  2Ag + CCl₃COONH₄+ NH3 + 2 NH₄NO₃

 H

Идентифицировать формальдегид можно с помощью реакций образования окрашенных продуктов присоединения с фенолами в присутствии концентрированной серной кислоты. ГФ Х рекомендует для этой цели использовать салициловую кислоту (появляется красное окрашивание). Происходит реакция, подобная взаимодействию формальдегида с хромотроповой кислотой. Подлинность хлоралгидрата можно установить также спомощью реакции образования хлороформа под действием растворов едкого натра (при комнатной температуре):

O  

CCl₃CH + NaOH 2Ag + CHCl₃ + HCOONa+ H₂O

H

Эту же реакцию ГФ Х рекомендует для количественного определения хлоралгидрата. Избыток взятого для определения 0,1 н. раствора едкого натра оттитровывают 0,1 н. раствором соляной кислоты. Количественное определение формальдегида в растворе (по ГФ Х) и хлоралгидрата можно провести, используя реакцию окисления альдегидов йодом в щелочной среде. Йод в щелочной среде образует гинойодид (сильный окислитель)

I₂ + 2NaOH  NaIO + NaI + H₂O

Гинойодид в щелочной среде окисляет альдегиды до кислот:

O  

HC + NaIO+ NaOH HCOONa+ NaI + H₂O

H

OH

CCl₃CH + NaIO+ NaOH  CCI₂COONa+ NaI + 2H₂O

OH

После завершения процесса окисления добавляют избыток серной кислоты и оттитровывают непрореагировавший йод тиосульфатом натрия

NaIO + NaI + H₂SO₄  I₂ + Na₂SO₄ + H₂O

I₂ + 2Na₂S₂O₃ 2NaI + Na₂S₄O₆

В соответствии с требованиями ГФ Х формалин должен содержать 36,5—37,5% формальдегида. ГФ Х предусматривает определение чистоты формальдегида и хлоралгидрата. С этой целью устанавливают предельное содержание примеси муравьиной кислоты (методом нейтрализации) в растворе формальдегида. Муравьиная кислота образуется в процессе синтеза формальдегида, в результате его окисления. ГФ Х допускает содержание муравьиной кислоты в количестве не более 0,2%. Примесью в хлоралгидрате может быть промежуточный продукт синтеза — трихлорполуацеталь (хлоралалкоголят), который обнаруживают по образованию йодоформа в щелочной среде при действии йодом. При хранении препаратов альдегидов необходимо соблюдать ряд условий. Раствор формальдегида следует хранить в хорошо закрытых склянках при температуре не ниже 9°С. При более низкой температуре происходит полимеризация с образованием йодоформа [СН2О]х — твердого белого вещества. Для предохранения от полимеризации к препарату добавляют до 1 % метилового спирта. Хлоралгидрат хранят по списку Б в сухом прохладном месте, в хорошо укупоренной таре, предохраняя от действия света, так как он гигроскопичен (особенно при повышенной влажности) и медленно улетучивается на воздухе. В водных растворах и на свету препарат разлагается с образованием дихлоруксусного альдегида и трихлоруксусной кислоты. Способы применения препаратов альдегидов различаются между собой. Раствор формальдегида применяют наружно как антисептическое средство, а хлоралгидрат – в качестве снотворного и противосудорожного средства.

4.      Гексаметилентетрамин

Описание

Гексаметилентетрамин (уротропин, гексамин, уризол, метенамин), молекулярная масса 140,19; бесцветные кристаллы, решетка ромбоэдрическая (а=0,702нм); длина связи С – N 0,146нм; d₄²⁵1,27; ∆Н°_обр – 133,5 кДж/моль, ∆Н°_{сгор –} 4220кДж/моль; рК_а 6,3 (вода; 25°С). Возгоняется в вакууме выше 230°С, на воздухе при 280°С обугливается. Растворяется в воде; образует моногидрат, устойчивый при температурах ниже 14°С. Растворимость (г в 100 мл растворителя): в воде – 81,3 (при повышении температуры растворимость уменьшается); хлороформе 13,4; метаноле – 7,3; этаноле – 2,9. Плохо растворяется в эфире, бензоле, ССl₄.

5.      Качественные реакции

Со слабыми кислотами гексаметилентетрамин дает малоустойчивые соли; сильными кислотами разлагается на NH₃ и формальдегид; к действию растворов щелочей устойчив. Гексаметилентетрамин – слабый нуклеофил: при действии бензил-, аллил- и фенацилгалогенидов образует моноалкильные гексаминиевые соли. Последние при алкоголизе превращаются в первичные амины, а при кислотном гидролизе в альдегиды. Раствор гексаметилентетрамина взаимодействует в присутствии глицеринборной кислоты с образование о- или, если орто- положения заняты, n – гидроксибензальдегида. Ароматические углероды при нагревании с гексаметилентетрамином в присутствии трифторуксусной кислоты превращается в альдегиды.

6.      Применение

Применяют гексаметилентетрамин как антисептическое средство при инфекционных процессах в мочевыводящих путях (циститы, пиелиты). При щелочной реакции ночи отщепления формальдегида не происходит и лечебного эффекта не отмечается. В этих случаях назначают вещества, сдвигающие реакцию ночи в кислую сторону. Для предотвращения расщепления гексаметилентетрамина в желудке его назначают натощак. При необходимости вводят раствор гексаметилентетрамина внутривенно. Показаниями к применению гексаметилентетрамина служат также холециститы и холангиты,аллергические кожные заболевания (крапивница, полиморфная эритема и др.), заболевания глаз (иридоциклиты, кератиты и др). Препарат применят также при менингите, энцефалите, арахноидите. В настоящее время, в связи с наличием более эффективных средств, гексаметилентетрамин широкого применения не имеет. Назначают внутрь в таблетках и растворах взрослым по 0, 5 1, 0 г на прием, детям по 0, 1 - 0, 5 г; принимают несколько раз в день. В вену вводят по 5 10 мл 40 % раствора. Гексаметилентетрамин может вызывать раздражение паренхимы почек и в некоторых случаях способствовать распространению болезненного процесса при пиелите. При обнаружении признаков раздражения почек прием препарата прекращают.

7.      Способ применения и дозы

Назначают внутрь в таблетках и растворах взрослым по 0, 5 1, 0 г на прием, детям по 0, 1 - 0, 5 г; принимают несколько раз в день. В вену вводят по 5 - 10 мл 40 % раствора

8.      Форма выпуска

Формы выпуска: порошок; таблетки по 0, 25 и 0, 5 г; 40 % раствор в ампулах по 5 и 10 мл.

9.      Хранение

В хорошо укупоренной таре; растворы при температуре не выше + 20 с.

Гексаметилентетрамин является составной частью комбинированных таблеток «Кальцекс» и «Уробесал» Выпускавшиеся ранее таблетки «Уросал», содержавшие по 0, 3 г гексаметилентетрамина и фенилсалицилата, исключены из номенклатуры лекарственных средств. Таблетки «Кальцекс»: белого цвета, солено-горькие на вкус. Легко растворимы в воде. Содержат 0, 5 г комплексной соли гексаметилентетрамина и кальция хлорида. Применяют по 1 - 2 таблетки З - 4 раза в день при простудных заболеваниях. Ранее препарат имел относительно широкое применение. В настоящее время, в связи с малой эффективностью препарат практически потерял значение, но пока не исключен из номенклатуры лекарственных средств.

Заключение

Здоровье людей - один из основных факторов прочности государства и семьи, ускорения научно технического процесса, бесценный дар природы. Не последнюю роль в здоровье человека играет наука «Фармацевтическая химия». Изучение всех свойств лекарственных препаратов и характера действия их на организм поможет нам избавиться от многих заболеваний.

6

Список использованной литературы

1.      Г.А. Мелентьева, Л.А. Антонова «Фармацевтическая химия». – Москва – 1985 г.

2.      В.Г. Жиряков «Органическая химия». – Москва – 1986 г.

3.      В.Г. Белихов «Фармацевтическая химия». – Москва: Медпресс Инфо, 2007 г.

4.      В.В. Закусов. Фармакология,2 изд., М., 1966;

5.      М.Д. Машковский. Лекарственные средства, 7 изд., ч. 1, М., 1972.