Развитие, становление и основные аспекты фармации

РАЗВИТИЕ, СТАНОВЛЕНИЕ И ОСНОВНЫЕ АСПЕКТЫ ФАРМАЦИИ

Для ветеринарного провизора необходимы знания, с помощью которых можно контролировать качество лекарственных веществ, определять их подлинность, условия хранения, а также сведения о способах получения новых лекарственных средств из многообразия природных ресурсов. Эта информация излагается в ряде медицинских дисциплин, среди которых фармацевтическая химия занимает центральное положение. Этот предмет включает сведения о химическом строении лекарственных веществ, закономерностях взаимосвязи химической структуры с химическими, физическими и фармакологическими свойствами, об источниках и способах получения лекарственных препаратов, способах контроля их качества и условиях хранения. В данном учебнике по ветеринарной фармации авторы постарались обобщить и аннотировать сведения ряда медицинских учебников по фармацевтической химии, фармакогнозии и др. Например, при изложении фармацевтической химии за основу взят учебник В. Г. Беликова как наиболее подходящий, а также издания государственной фармакопеи (ГФ X и ГФ XI) и другие НТД. Цель издания учебника познакомить студентов ветфаков с азами этой науки и дать необходимый минимум знаний при работе с лекарственными веществами. Авторы надеются, что эти первоначальные сведения дадут толчок для более глубокого изучения этой новой, очень нужной для ветеринарии науки, направленной на изыскание и исследование лекарственных веществ.

В разделе общей фармацевтической химии наряду с определением предмета и содержанием фармацевтической химии, а также связи ее с другими науками излагается историческая справка развития фармацевтической химии и химико-фармацевтической промышленности, изложены принципы классификации фармацевтических препаратов, показаны основные направления и перспективы создания новых лекарственных веществ, способы получения и исследования их, современные методы фармацевтического анализа и документы, рeгламентирующие фармакологический анализ, дана оценка качества лекарственных форм, приведены данные о стабильности и сроках хранения лекарственных средств, а также фармацевтический анализ в биофармации и фармакокинетике.

В основу построения второго раздела положена химическая классификация и обобщена систематизация синтетических лекарственных веществ с информацией о химической структуре, физических свойствах, способах получения и анализа лекарственных средств.

Почти в аналогичном плане излагаются сведения о биологически активных соединениях (терпены, алкалоиды, гликозиды, витамины, ферменты, гормоны, простагландины, антибиотики), изложенные в третьей части.

Следует подчеркнуть, что познание способов анализа лекарственных веществ возможно только на основе изучения их химической структуры. Поэтому при описании способов фармацевтического анализа обращено внимание на взаимосвязь химической структуры лекарственных веществ с их химическими свойствами, что позволяет логически осмыслить способы испытаний препаратов на подлинность и методы количественного определения по катионам, анионам и по функциональным группам, а также обосновать необходимость соответствующих условий хранения того или иного лекарственного вещества и уяснить химические процессы, которые могут происходить при их хранении.

Предмет и задачи фармацевтической химии и ее связь с другими науками. Фармацевтическая химия — наука, изучающая способы получения, строение, физические и химические свойства лекарственных веществ; взаимосвязь между их химической структурой и действием на организм; методы контроля качества лекарств и изменения, происходящие при их хранении.

Основными методами исследования лекарственных веществ в фармацевтической химии является анализ и синтез.

Задачи, стоящие перед фармацевтической химией, решаются с помощью классических физических, химических и физико-химических методов, которые используются как для синтеза, так и для анализа лекарственных веществ. Чтобы познать фармацевтическую химию, необходимы глубокие знания в области общетеоретических химических, медико-ветеринарных биологических дисциплин, физики и математики.

Фармацевтическая химия занимает центральное место среди других специальных фармацевтических дисциплин — фармакогнозии, технологии лекарств, фармакологии, организации и экономики фармации, токсикологической химии и является своеобразным связующим звеном между ними. Например, фармакогнозия — наука, изучающая растительное лекарственное сырье, создает основу для создания новых препаратов, которые анализирует фармацевтическая химия. Это же относится и к технологии лекарств, и к их хранению и отпуску. В области исследования взаимосвязи между структурой молекул лекарственных веществ и их действием на организм фармацевтическая химия близко примыкает к фармакологии.

Поскольку лекарство предназначено для больного организма (для человека, животного), то фармацевтическая химия тесно связана с теоретическими медико-ветеринарными (анатомией, физиологией и др.) и клиническими дисциплинами (терапией, хирургией, акушерством и гинекологией, паразитологией и др.). Базируется же фармацевтическая химия на теории и законах таких химических наук, как неорганическая, органическая, аналитическая, физическая и коллоидная химия.

При разработке способов контроля качества лекарственных препаратов в фармацевтической химии применяют методы аналитической химии. Вместе с тем фармацевтический анализ имеет свои специфические особенности и включает три обязательных этапа: определение подлинности препарата, контроль его доброкачественности (установление допустимых пределов примесей) и количественное определение лекарственного вещества.

И, наконец, развитие фармацевтической химии невозможно без широкого использования законов таких точных наук, как физика и математика, без которых нельзя познать физические методы исследования лекарственных веществ и различные способы расчета, применяемые в фармацевтическом анализе.

Историческая справка. Создание и развитие фармацевтической химии тесно связано с историей фармации, которая зародилась в глубокой древности и оказала огромное влияние на формирование медицины, ветеринарии, химии и многих других наук. История фармации представляет собой самостоятельную дисциплину, которая изучается отдельно, но для того, чтобы понять, как и почему зародилась фармацевтическая химия в ее недрах, как происходил процесс становления ее в самостоятельную науку следует кратко проследить историю развития фармации с периода алхимии.

Период алхимии (IV—XVI вв.). Алхимики более 1000 лет пытались найти «философский камень» («великий эликсир», «панацею»), с помощью которого можно было бы превращать любые металлы в золото и серебро, а также излечивать болезни и возвращать молодость. Несмотря на недостижимость цели ими накоплен огромный объем полезных экспериментальных данных, которые послужили основой для последующего развития химических наук, в том числе и фармацевтической химии. Были разработаны методы очистки веществ (перегонка, возгонка, осаждение, фильтрование, кристаллизация), получены новые химические вещества (серная, соляная, азотная кислоты, различные соли).

В период алхимии проявился талант таджикского ученого Авиценны (ибн-Сины, 980-1037). Им разработана классификация различных веществ, впервые предложен способ получения перегнанной воды. Именно Авиценну по праву считают одним из основателей фармации, впрочем как и фармакологии. Его труд «Канон врачебной науки», в пяти томах которого он обобщил достижения греческой, индийской, ирано-арабской медицины, снискал ему мировую славу. Им описано 811 лекарственных средств минерального, растительного и животного происхождения и много способов изготовления сложных лекарств.

Период иатрохимии(ХУ1—XVII-вв.). В эпоху Возрождения на смену алхимии пришла иатрохимия (лечебная химия). Ее основатель — Парацельс Филипп Гогенгейм (1493—1541) считал, что «не добыванию золота, а защите здоровья должна служить химия». Сущность его учения заключалась в том, что организм человека представляет совокупность химических веществ, и недостаток каких-либо из них может вызвать заболевание, вот почему для лечения он применял соли металлов, серу и другие химические вещества. Он усовершенствовал и предложил ряд приборов и аппаратов для выполнения анализа. Поэтому его по праву считают одним из основоположников фармацевтического анализа, а иатрохимию — периодом зарождения фармацевтической химии. Местом же зарождения явились аптеки, которые в то время были своеобразными центрами по изучению химических веществ. В них получали и исследовали вещества минерального, растительного и животного происхождения, что позволяло накопить новые химические знания и совершенствовать химический эксперимент. За 100 лет развития иатрохимии химия обогатилась большим количеством фактов, чем алхимия за 1000 лет.

Период зарождения первых химических теорий (XVII—XIX вв.). Однако для развития промышленного производства потребовалось расширить рамки химических исследований за пределы иатрохимии. Это привело к созданию первых химических производств и к формированию химической науки.

Во второй половине XVII в. появилась первая химическая теория - теория флокистона. Авторы (И. Бехер, 1635-1682 и Г. Шталь, 1660—1734) пытались доказать, что процессы горения и окисления сопровождаются выделением особого вещества «флокистона».

Эту теорию сменила кислородная теория. У ее истоков стоял М. В. Ломоносов (1711—1765). Хотя сам кислород еще не был открыт, но М. В. Ломоносов доказал экспериментально, что в процессе горения и окисления происходит не разложение, а присоединение веществом «частиц» воздуха. Кислород же впервые выделил шведский ученый — фармацевт К. Шееле (1742—1786). Он также открыл хлор, глицерин, ряд органических кислот и другие соединения.

Особенно много химических и фармакологических веществ было выделено во второй половине XVIII в.: хлор, бериллий (Л. Воклен, 1763-1829), йод из морских водорослей (Б. Куртуа, 1777-1836), морфин из опия (Сеген), стрихнин, бруцин и другие алкалоиды (Пельтье и Кавенту). Аптекарь Мор способствовал развитию фармацевтического анализа совершенствованием и созданием нового оборудования и химической посуды (бюретки, пипетки, аптечные весы и др., которые носят его имя). Многое сделали для развития фармацевтической химии и другие исследователи.

Развитие фармацевтической химии в России. Зарождение фармации в России связано с народной медициной и знахарством. В старинных рукописных «лечебниках» и «травниках» содержатся сведения о многих лекарствах растительного и животного происхождения. Первыми ячейками аптек в России (XIII—XV вв.) явились зелейные лавки. В эти времена возник и фармацевтический анализ, поскольку возникла необходимость проверки качества лекарств. Уже в XVI—XVII вв. русские аптеки являлись своеобразными лабораториями по изготовлению не только лекарств, но и кислот (серной и азотной), квасцов, купоросов, очистки серы и др., необходимых для различных ремесел. Следовательно, они были местом зарождения фармацевтической химии. Характерно, что в России почти не были восприняты идеи западных алхимиков.

Первым учебным заведением по подготовке фармацевтов была медицинская школа, открытая в Москве в 1706 г., в которой одной из дисциплин была фармацевтическая химия. Многие русские химики получили образование в этой школе.

Подлинное же развитие химической и фармацевтической науки связано в России с именем М.В. Ломоносова. По его инициативе в 1748 г. была организована первая научная химическая лаборатория, в 1755 г. открыт первый русский университет. М.В. Ломоносов указывал на единство химии и медицины: «...медик без довольного познания химии совершенен быть не может». Большой вклад в становление отечественной фармацевтической химии внесли: Т.Е. Ловиц (1757—1804) — открыл адсорбционные способности угля и применение его для очистки воды, спирта, винной кислоты, виноградного сахара, микрокристаллического анализа; В. М. Северин (1765—1826), который подчеркивал, что «без знания химии испытания лекарств предпринимать не можно». Его книги: «Способ испытывать чистоту и неподвижность химических произведений лекарственных» и «Способ испытывать минеральные воды» явились первыми отечественными руководствами в области исследования и анализа лекарственных веществ. А.П. Нелюбин (1785—1858), труды которого по праву называют «энциклопедией фармацевтических знаний», впервые сформулировал научные основы фармации, выполнил ряд прикладных исследований в области фармацевтической химии; усовершенствовал способы получения солей хинина; создал приборы для получения эфира и для испытания мышьяка. Было много и других ученых-химиков, которые внесли свой вклад в становление фармации и фармацевтической химии.

Первые химические школы и создание новых химических теорий в России. В подготовке кадров химиков и фармацевтов существенную роль сыграли первые химические школы, основателями которых были А.А. Воскресенский (1809— 1880) и Н.Н. Зинин (1812—1880), крупные ученые-химики. Первый провел ряд исследований, имеющих непосредственное отношение к фармации, — выделил алкалоид теобромин, уточнил химическую структуру хинина и др. Н.Н. Зинин открыл классическую реакцию превращения ароматических нитросоединений в ами-носоединения.

Мировую известность принесли России их достойные преемники Д.И. Менделеев (1834-1907) и А.М. Бутлеров (1828-1886). Периодическая система Менделеева и теория строения органических соединений Бутлерова оказали решающее влияние на развитие мировой химической науки. Оба ученых уделили внимание фармации и фармацевтической химии.

Исследования в области химиотерапии и химии природных веществ. Окончательным научным становлением фармацевтической химии можно считать конец XIX в., который ознаменовался зарождением новой эпохи в области лекарствоведения — химиотерапии. Одним из ее создателей был русский врач Г.Л. Романовский, который сформулировал принцип химиотерапии в 1891 г. Эти работы продолжил немецкий ученый П. Эрлих в области создания химиотера-певтических средств в ряду элементорганических соединений.

В это же время в России проведен ряд исследований по изучению природных веществ. Е.А. Шадский в 1889 г. издал монографию «Учение о растительных алкалоидах, глюкозидах и птомаинах», обобщившую исследования в области природных веществ, а чуть раньше (1885 г.) Ю. К. Трапп издал один из первых учебников по фармацевтической химии.

Из этого краткого исторического экскурса видно, что зародившаяся на заре цивилизации фармация, способствовала развитию химии, которая, развиваясь сама, уже влияла на развитие фармации, в недрах которой возникла самостоятельная отрасль химии — фармацевтическая химия.

Фармацевтическая химия в СССР. Уже в начале образования СССР были созданы новые отечественные школы химии, оказавшие большое влияние на развитие фармацевтической химии. Например, крупная школа химиков-органиков А. Е. Фаворского и Н. Д. Зелинского, исследователя химии терпенов С. С. Наметкина, создателя синтетического каучука С. В. Лебедева, В. И. Вернадского и А. Е. Ферсмана в области биохимии, Н. С. Курнакова — в области физико-химических методов исследования.

На основе фундаментальных исследований в области химических и медико-биологических наук фармацевтическая химия стала самостоятельной наукой. Основы для разработки промышленного синтеза лекарственных веществ создают теоретические исследования химического строения, кинетики и катализа, химической кибернетики и технологии. Получено много новых лекарственных веществ растительного, животного и синтетического происхождения.

В 1920 г. в Москве был открыт научно-исследовательский химико-фармацевтический институт, который в 1937 г. переименован во ВНИХФИ. Аналогичные НИИ были открыты в Харькове (1920 г.), в Ленинграде (1930 г.), в Тбилиси (1932 г.).

Наряду с созданием новых синтетических лекарственных средств и лекарственных форм, разрабатываемых вышеперечисленными НИИ, проводятся исследования природных веществ, в том числе и растений. Для этого в 1931 г. был создан Всесоюзный институт лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР).

Одновременно уделяется внимание и аптечному делу. В 1928 г. в Москве открывается Центральная аптечная научно-исследовательская лаборатория (ЦАНИЛ), реорганизованная в 1944 г. в Центральный аптечный научно-исследовательский институт (ЦАНИИ) и в 1976 г. во Всесоюзный научно-исследовательский институт фармации (ВНИИФ), который координирует в стране всю научно-исследовательскую работу в области фармации. Здесь же проводятся исследования в области организации и экономики фармации, фармацевтического анализа, технологии лекарств, биофармации и др.

Кроме НИИ подобные исследования проводились на кафедрах фармацевтической химии Пятигорского, Пермского, Ташкентского, Харьковского, Ленинградского фармацевтических институтов, а также Московского, Курского, Кишиневского, Азербайджанского и др. фармацевтических факультетов медицинских институтов.

Для улучшения контроля качества лекарств в 1976 г. был создан Государственный научно-исследовательский институт по стандартизации и контролю лекарственных средств. Характерно, что для контроля ветеринарных препаратов подобный НИИ был организован еще раньше.

Учитывая большое значение биологически активных веществ в фармакотерапии, были созданы специальные НИИ антибиотиков и витаминов в Москве, Ленинграде и некоторых других городах.

Развитие химико-фармацевтической промышленности в СССР и РФ. Практическое отсутствие собственной химико-фармацевтической промышленности в дореволюционной России привело к тому, что до 90 % всех лекарственных препаратов составлял импорт (главным образом из Германии).

В 1933—1941 гг. в стране была проведена большая работа по строительству новых и реконструкции действующих химико-фармацевтических предприятий, что позволило увеличить объем выпуска лекарственных препаратов и уменьшить их импорт. Во время Великой Отечественной войны многие фармацевтические предприятия на западе страны были разрушены. Но уже к 1956 г. производство медицинской продукции возросло в 6 раз по сравнению с 1945 г. Вплоть до начала перестройки (1989 г.) рос выпуск фармацевтических препаратов, который значительно сокращал импорт лекарств. С 1990 г. положение изменилось в худшую сторону по ряду объективных и субъективных причин, основной из которых явился распад СССР, поскольку много производственно-фармацевтических предприятий оказалось за рубежом. И опять возникло засилие импорта лекарств, которое не ликвидировано до настоящего времени и на долю его падает более половины всех используемых в России лекарств.

В ветеринарной медицине по ряду причин ветеринарной фармации практически не существовало. Ветеринарные специалисты пользовались в основном медицинскими препаратами, а выпуск собственно ветеринарных фармакологических средств не превышал 5-6% от потребности, причем эти препараты выпускали небольшие заводы ветеринарных препаратов (наподобие Гусь-Хрустального), а также различные научно-исследовательские ветеринарные станции и единичные НИИ. В этих же учреждениях и на некоторых кафедрах фармакологии в ветеринарных вузах и факультетах проводили исследования по адаптации медицинских лекарственных средств для применения на животных. Контроль за этой работой осуществлял и осуществляет Всесоюзный государственный научно-контрольный институт контроля, стандартизации и сертификации ветпрепаратов (ВГНКИ ветпрепаратов). Интересно отметить, что в медицине такой контролирующий орган был создан после образования химико-фармацевтических НИИ, вузов и промышленных предприятий.

Аптечная сеть ветеринарии также значительно отличалась от медицинской и в основном была представлена ветеринарными аптеками при Зооветснабах, ветеринарных лечебных учреждениях и животноводческих хозяйствах. Основные поставки ветеринарных препаратов, или, точнее, препаратов для ветеринарии, производила система «Зооветснаба» во главе с Союззооветснабом (теперь Рос-зооветснаб) — головной организацией данной системы. Вполне понятно, что и в ветеринарии для лечения животных пока используют в основном импортные лекарственные средства.

В то же время в последние годы в Российской Федерации в ряде крупных научно-практических центров появились достаточно авторитетные научно-производственные фармацевтические предприятия по разработке, производству и реализации отечественных ветеринарных препаратов, чаще всего на хозрасчетной основе. Например, такие учреждения, как АОЗТ НИИ ветеринарной фармации «Эврика» при Санкт-Петербургской госветакадемии (1994 г.), специализированное предприятие «БиоТЭП» Ставропольского края и целый ряд акционерных ветеринарных предприятий в крупных мегаполисах — Москва, Санкт-Петербург, Челябинск, Новосибирск, Ставрополь и др. В настоящее время налажен выпуск многих дефицитных более дешевых лекарственных средств, по эффективности не уступающих зарубежным, а иногда даже превосходящих. Например, в АОЗТ НИИВФ «Эврика» разработаны мази против клещевых и травматических повреждений кожи, антидиарейные и некоторые гинекологические средства, не имеющие аналогов за рубежом. В «БиоТЭП» номенклатура выпускаемых препаратов в 1999 г. составила 124 наименования. Реализация этих препаратов осуществляется в 16 регионах Российской Федерации и в некоторых странах ближнего зарубежья. То же можно сказать о ряде других фирм.

Контрольно-аналитические службы. Контроль за качеством лекарственных средств в Российской Федерации как в медицине, так и в ветеринарии осуществляют государственные учреждения во главе с Фармакологическими советами. Именно они и являются последней инстанцией (в ветеринарии — предпоследней, поскольку утверждает то или иное наставление по применению лекарственного препарата Департамент ветеринарии), дающий путевку в жизнь новому лекарственному средству.

Повседневный контроль за качеством лекарственных препаратов в аптеках, зоомагазинах, ветучреждениях возложен на местные органы ветеринарной инспекции. Контроль за производством лекарственных средств проводят сотрудники ВГНКИ ветпрепаратов совместно с местными органами ветеринарной инспекции. Юридическим основанием при проведении контроля является закон Российской Федерации о производстве и реализации лекарственных средств.

Классификация лекарственных веществ. И в медицине, и в ветеринарии существует два основных принципа классификации лекарственных веществ: по системному действию на организм и по химическому строению. Первый принцип используется в фармакологии, второй — в фармацевтической химии.

Химическая классификация позволяет распределить все лекарственные препараты по группам в соответствии с их химической структурой. В то же время по этой классификации в одной и той же группе могут оказаться лекарственные вещества с различным фармакологическим действием.

Тем не менее для фармацевтической химии рассмотрение лекарственных веществ с точки зрения химической классификации имеет важное значение для изучения и исследования способов получения препаратов, установления связей между химической структурой и фармакологическим действием, а также для разработки способов фармацевтического анализа, основанного на химических и физических свойствах лекарств. По этой классификации все лекарственные препараты подразделяются на две группы — неорганические и органические. Неорганические препараты классифицируют в соответствии с положением элементов в периодической системе Менделеева и основным классам: оксиды, кислоты, гидроксиды, соли, комплексные соединения. Органические лекарственные вещества классифицируют как это принято в органической химии. При этом используют два классификационных признака: структуру углеродной цепи или цикла и природу функциональной группы.

По первому признаку органические лекарственные вещества подразделяют на алифатические (ациклические) и циклические, последние, в свою очередь, на карбоциклические и гетероциклические соединения. Гетероциклические классифицируют по числу атомов, образующих цикл, природе гетероатомов и их количеству, а также по числу гетероциклов или характеру конденсированной системы, включающей гетероциклы или ароматические циклы. Карбоциклические соединения объединяют два ряда веществ — алициклические и ароматические. Вещества, структура которых включает только атомы углерода и водорода (углеводороды), классифицируют как углеводороды, в молекуле которых один или несколько атомов водорода замещены на функциональные группы.

По второму классификационному признаку в зависимости от наличия в молекуле той или иной функциональной группы алифатические и ароматические углеводороды разделяют на галогенопроизводные, спирты, фенолы, простые и сложные эфиры, альдегиды и их производные (имины, оксимы, гидразоны, семикарбозоны, тио-семикарбозоны), кетоны, сульфокислоты, карбоновые кислоты и их производные (соли, ангидриды, амиды, гидразиды и др.), нитро- и нитрозосоединения, амины, гидразины, диазо- и азосоединения.

Классификация имеет значение для обеспечения машинной обработки при планировании, организации производства и учета, стандартизации, ценообразовании лекарственных средств. Она является составной частью Единой системы классификации и кодирования технико-экономической информации. С этой целью был разработан 93-й класс общесоюзного классификатора продукции (ОКП) «Медикаменты, химико-фармацевтическая продукция и продукция медицинского назначения». Объектами классификации в 93-м классе ОКП являются лекарственные средства, изделия медицинского назначения, полупродукты, вспомогательные вещества.

Документом, в который вносятся сведения об утвержденных лекарственных средства является «Государственный реестр лекарственных средств, разрешенных для применения в медицинской практике и к промышленному Производству».

Имеется специальный «Перечень по фармакологической классификации». Все лекарственные средства распределены на 35 фармако-терапевтических групп. В соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в основу перечня положено международное запатентованное наименование (МЗН) лекарственного средства. После названия индивидуального лекарственного вещества приведены важнейшие лекарственные формы.

Фармацевтическая терминология. В фармацевтической химии используют две основные группы терминов: общие и специфические. Последние идентичны терминам, применяемым в аналитической, неорганической и органической химии. В 1980 г. Министерство здравоохранения СССР ввело в действие Терминологический словарь (часть I, вып. I). В него вошли термины и смысловое содержание основных понятий в области лекарственных средств.

Термин «лекарственный препарат» в фармацевтической химии используется аналогично термину «лекарственное вещество», т. е. допускается отступление от терминологического словаря.

Есть специфические термины, используемые только для фармацевтического анализа: «испытание на подлинность», «испытание на чистоту», «количественное определение», для выполнения которого применяют такие методы, как «титриметрия» и «гравиметрия» (не рекомендуется использовать устаревшие термины — «весовой анализ» и «объемный анализ»). Термин «концентрация» постепенно теряет свое значение. В настоящее время рассматриваются три вида концентрации:

концентрация молекул — отношение числа молекул к объему всей системы (Л~¹);

массовая концентрация — отношение массы компонента к объему всей системы (г/л);

молярная концентрация — отношение количества вещества к объему всей системы (моль/л).

Введен также термин «доля», когда речь идет об отношении масс, объемов или количеств компонента и всей системы:

массовая доля — отношение массы компонента к массе всей системы;

объемная доля — отношение объема компонента к объему всей системы;

молярная доля — отношение количества компонента к количеству вещества во всей системе.

Долю выражают либо дробью, либо в процентах, принимая систему за единицу или за 100% , причем все виды долей в отличие от видов концентрации являются величинами относительными (выражаемые в безразмерных единицах).

Введены также понятия «массовое отношение», «объемное отношение» и «молярное отношение». Эти термины употребляются в тех случаях, когда речь идет об отношении массы (объема, количества) компонента к основной части системы. Например, массовое отношение соли к воде равно 1:50. Эти три вида отношений также являются величинами относительными (безразмерными).

В то же время в Государственной фармакопее вып. X и XI (ГФ X и ГФ XI) и другой научно-технической документации (НТД) (ФС, ВФС) пока сохранены понятия массовая процентная концентрация, объемная процентная концентрация, массообъемная процентная концентрация.

Разработкой и унификацией химических терминов занимается Международный союз чистой и прикладной химии ИЮПАК. Комиссией по аналитической номенклатуре отделения аналитической химии ИЮПАК рекомендована однозначная терминология для титри-метрических методов анализа. Так термин «ацидиметрия» означает определение вещества титрованием кислотой, а «алкалиметрия» — титрование вещества при помощи основания. В названиях методов титриметрического анализа рекомендовано, где это возможно, заменить окончание метрия на йметрия. В соответствии с этим предложен термин «компликсиметрия», но обычно метод называют комплексонометрией. Понятие «йодометрическое титрование» включает титрование растворами йода или растворами, содержащими йод. Регламентированы также понятия о таких типах титрования, как «кислотно-основное», «неводное», «окислительно-восстановительное», «осадительное», «косвенное», «фазовое», а также «обратное титрование», «холостое титрование», «контрольное титрование». Однозначными стали термины: «раствор сравнения», «приведенный объем», «конечная точка», «точка эквивалентности», «титрант», «буферная емкость» или «буферное число», «индикатор», «индикаторная поправка», «ошибка титрования», «интервал перехода».

В фармацевтической химии следует использовать основные термины метрологических характеристик анализа вещества, таких, как «анализ вещества», «метод анализа», «методика анализа», «аналитическая навеска», «градуировочная характеристика», «диапазон определяемых содержаний», «предел обнаружений», «результат анализа», «воспроизводимость анализа», «систематическая погрешность результата анализа», «правильность результата анализа».

Допускается отклонение от правил ИЮПАК в названиях неорганических лекарственных веществ. Для препаратов, представляющих собой соли, в начале дается название катиона в родительном падеже, а затем аниона в именительном, а по правилам ИЮПАК название катиона и аниона должно быть в именительном падеже.

Важным методом является формирование названия лекарственного вещества. Отсутствие определенных правил привело к тому, что одно и то же лекарственное вещество имеет десятки разных названий в различных странах. Имеются случаи, когда отличающиеся по фармакологическому действию препараты имеют одно и то же название. Впрочем, формирование названия лекарственного вещества — весьма сложный процесс. Лекарственные вещества представляют собой широкий круг химических соединений: от простых органических веществ до сложных пол и циклических и гетероциклических систем. Формирование названия неорганических лекарственных веществ осуществляется по катиону и аниону, что, как правило, разночтений не вызывает. Для лекарственных веществ, которые являются органическими соединениями, латинские и русские наименования в ряде случаев даются по номенклатуре ИЮПАК, но они могут быть длинными и сложными. Поэтому авторы дают им более короткие названия, в которых отражается суть либо химического строения, либо фармакологического действия, либо и то и другое.

С целью упорядочения этого вопроса Комиссия по международным названиям ВОЗ разработала международную классификацию, в основу которой заложена определенная система формирования терминологий лекарственных веществ. Принцип этой системы INN— МНН (International Nonproprietary Names — международные непатентованные наименования) заключается в том, что в названии лекарственного вещества ориентировочно дается его групповая принадлежность. Это достигается за счет включения в название частей слов, соответствующих фармакотерапевтической группе, к которой относится данное лекарственное вещество. Тем не менее упорядочение этого вопроса еще далеко до совершенства.

Основные этапы разработки лекарственных веществ. Создание новых лекарственных веществ связано с неимоверной сложностью биологических испытаний, длительностью разработки технологии производства и требует огромных затрат. На Западе стоимость разработки оригинального лекарственного препарата оценивается в десятки и сотни миллионов долларов, что во много раз превышает расходы на эти же цели в нашей стране.

Принято различать два уровня создания оригинальных лекарственных веществ. К оригинальным лекарственным средствам, опережающим мировой уровень, относятся те из них, которые по своему лечебному действию превосходят известные отечественные и зарубежные аналоги. К оригинальным лекарственным средствам, соответствующим мировому уровню, относятся те, которые по лечебному действию сопоставимы с лучшими зарубежными, но превосходят отечественные аналоги. Процесс создания оригинального лекарственного средства длится не менее 12 лет, а воспроизводимых на основе зарубежных аналогов — 5—6 лет.

Разработка лекарственного препарата включает следующие этапы:

1) идея создания нового лекарственного средства. Она возникает в результате совместной работы ученых двух специальностей: фармакологов и химиков-синтетиков. Уже и на первой стадии осуществляется предварительный отбор синтезированных соединений, которые могут быть потенциальными биологически активными веществами;

2)синтез предварительно отобранных веществ. На этой стадии также осуществляется отбор, в результате которого вещества, отличающиеся нестабильностью, невозможностью или чрезмерной трудоемкостью синтеза, дороговизной исходных веществ и т. д., не подвергаются дальнейшему исследованию;

3)фармакологический скрининг. Основной этап, во время которого отсеиваются неперспективные вещества, синтезированные на предыдущем этапе;

4)клиническая проверка. Ее выполняют только для перспективных биологически активных веществ, которые прошли все этапы фармакологического скрининга;

5)разработка технологий производства нового лекарственного препарата и наиболее рациональных лекарственных форм;

6)подготовка нормативной технической документации, включающей способы контроля качества как самого лекарственного препарата, так и его лекарственных форм;

7)внедрение препарата в промышленное производство и отработка всех стадий его получения в заводских условиях.

Испытание нового препарата и соединений ведут на самых разных уровнях: молекулярном, клеточном, субклеточном, на уровне тканей и органов животных, а также целостного организма. Новый препарат обязательно должен иметь преимущества перед существующими и выдерживать необходимые требования в отношении токсичности, в том числе канцерогенности, эмбриотропности, мутагенности и других показателей безвредности. Испытания выполняются, как правило, на трех видах лабораторных животных и животных тех видов, на которых ориентирован данный препарат. Терапевтическая ценность нового лекарственного средства окончательно оценивается в процессе широких клинических испытаний. На препарат, прошедший клинические испытания, готовят регламент производства, отражающий технологию проведения и аналитический контроль каждой стадии получения препарата. Кроме того, разрабатывается научно-техническая документация на субстанцию — конечный продукт производства.

Связь между структурой молекул веществ и их действием на организм. Как правило, предпосылкой для создания нового лекарства являются накопленные теоретические и эмпирические представления о характере связи между структурой, физическими свойствами и фармакологической активностью химических соединений. Под понятием «структура—активность» понимается комплекс физических и химических свойств, обусловленных строением молекулы изучаемого соединения. Установление зависимости между химическим строением и действием вещества на организм имеет большое значение в широком биологическом плане. Решение этой проблемы позволило бы осуществлять целенаправленный синтез веществ с заданным фармакологическим действием. И хотя идея о наличии связи между химической структурой органических соединений и их биологической активностью была высказана еще в 1869 г., к настоящему времени удалось установить лишь некоторые закономерности, которые дают только ориентировочные представления о том, как может изменяться действие вещества на организм при введении в его молекулу той или иной функциональной группы.

Например, установлено, что ненасыщенные соединения более фармакологически активны, чем насыщенные. Это связано с реакционной способностью, которая значительно выше у непредельных соединений. Введение галогенов усиливает фармакологическую активность алифатических и ароматических соединений, причем как активность, так и токсичность зависят от числа атомов галогена. Галогены, введенные в ароматический цикл, повышают токсичность. Хлор- и бромпроизводные усиливают наркотическое действие и снижают кровяное давление. Йодопроизводные менее активны, но имеют более выраженное антисептическое действие. Влияние кислорода находится в зависимости от функциональной группы, в состав которой он входит. Введение в молекулу вещества спиртового гидроксила повышает фармакологический эффект, причем активность растет от первичных к третичным спиртам. У ароматических соединений введение гидроксильных групп усиливает активность, как введение альдегидной или кетогруппы. Карбоксильная группа снижает активность и токсичность и улучшает растворимость.

Присоединение метальных групп к атому азота дает различные эффекты. При введении их в молекулу аммиака или при алкилировании атомов водорода в аминогруппе, гидроксильной, карбоксильной группировках почти всегда снижается или выраженно изменяется фармакологическая активность. Существует значительное различие между влиянием этильной и метальной групп, введенных в молекулу.

Длина цепи алифатического радикала, вводимого в молекулу, — один из важнейших факторов, влияющих на активность и токсичность веществ. Обычно нарастание эффекта происходит при удлинении алифатической цепи до шести атомов углерода. Фенильный радикал, введенный в молекулу, приводит к значительному сдвигу активности вещества. Установлено, что повышение биологической активности в гомологических рядах не беспредельно. Всегда достигается «перелом» и высшие гомологи оказываются неэффективными.

Введение нитрогруппы в молекулу не снижает токсичности бензола. Усиливается его токсичность при введении в его молекулу галогена. Галогенопроизводные бензола проявляют, как правило, антимикробную активность. Гидроксильные группы, введенные в ядро бензола, придают веществу антисептические свойства, которые находятся в зависимости от числа фенольных гидроксилов. Карбонильные группы усиливают физиологическую активность и токсичность бензола. Присутствие карбоксильной группы в молекуле бензола снижает токсичность. Препараты бензойной кислоты, например ее натриевую соль, применяют внутрь в качестве лекарственного средства при бронхитах. Восстановление нитробензола приводит к образованию анилина, который токсически действует на ЦНС, но одновременно проявляет жаропонижающее и анальгезирующее действие. Токсичность анилина заметно снижается при введении фенольного гидроксила, например аминофенол и особенно его производные менее токсичны, чем анилин.

Очень важно установление связи между фармакологической активностью и стереохимией молекул органических соединений. На примере гетероциклических соединений установлено, что фармакологический эффект зависит как от самой гетероциклической системы, так и от относительной ориентации в ней различных заместителей. Замена атома углерода в ароматической или гетероциклической системе на гетероатомы, увеличение числа звеньев цикла, удлинение или разветвление алифатической цепи, присоединенной к гетероциклической системе, вызывают стереохимические изменения в молекуле. Последние могут привести к появлению геометрических, оптических и других изомеров, которые в свою очередь вызывают изменение фармакологического действия.

Установлено наличие взаимосвязи между пространственной структурой веществ, их растворимостью в воде и липидах, оптической активностью, с одной стороны, и биологическим действием — с другой. Например, такие простые вещества, как двухатомные фенолы, отличаются по токсичности. Менее токсичен из них мета-изомер (резорцин). Биологическое действие зависит от цис-транс-изомерии, трео-эритро-изомерии, оптической изомерии. Оптические изомеры, обладая одинаковым химическим строением и физическими свойствами, исключая лишь направление вращения плоскости поляризованного луча, имеют разную биологическую активность, причем иногда даже противоположную. Чаще всего один из энантиомеров, называемый эутомером, имеет выраженную фармакологическую активность одного вида, а другой энантиомер — дистомер — неактивен. Примером могут служить лекарственные вещества, имеющие в молекуле асимметрический атом углерода. Среди них более 90% адреномиметиков, адреноблокаторов, антикоагулянтов и противоэпилептических средств, более 50 % антигистаминных и местноанестезирующих средств и 20—25 % других лекарственных веществ. Более высокой биологической активностью обладают левовращающие изомеры (гиосциамин в 40 раз, адреналин в 17 раз, тироксин в 4 раза активнее правовращающих антиподов). В других случаях (стероиды, антибиотики) активнее правовращающие изомеры, значительно реже (камфора) оптическая изомерия не влияет на фармакологическую активность. Нередко наблюдается одновременное воздействие различных типов изомерии на фармакологический эффект. Так, из нескольких изомеров пилокарпина наибольшим фармакологическим эффектом обладает правовращающий цис-изомер, а у левомицетина активен только левовращающий 1>-трео-изомер.

Приведенные примеры показывают, что у химика-фармацевта есть определенные предпосылки при выборе тех или иных соединений и функциональных групп при создании нового препарата, однако это будут только ориентировочные наметки, которые далеко не всегда совпадают с поставленной целью.

Зависимость фармакологического действия лекарственных веществ от некоторых физических и химических свойств. Следует заметить, что химическая структура далеко не единственный фактор, влияющий на фармакологическую активность лекарственного вещества. Если даже выбрана оптимальная химическая структура, важно, чтобы лекарственное средство могло быть перенесено к месту действия и поставлено в условия, необходимые для взаимодействия с биологическим субстратом. А для этого надо, чтобы оно обладало определенным комплексом физических и химических свойств, обеспечивающих его распределение в организме, поскольку биологический ответ организма на данное вещество зависит от очень многих факторов: проникновения вещества через липидный слой, транспорта, процессов адсорбции, ионизации, комплексообразования, метаболизма и др., а это уже зависит от физико-химических свойств вещества.

Биологический ответ организма на вещество прежде всего зависит от его растворимости. Растворимость обусловливает распределение вещества в организме и во многом определяет фармакологические свойства препаратов, так как она существенно влияет на проникновение лекарственного вещества из кишечника в кровь (на всасывание, фильтрацию, диффузию и др.), обеспечивая определенную биодоступность вещества.

При синтезе лекарственных веществ определенную ориентировку может дать установленная закономерность на воздействие тех или иных радикалов (атомных групп) на гидрофильность или гидрофобность (липофильность) вещества. Выяснено, что сродство к воде уменьшается при введении радикалов в такой последовательности: карбоксильная -» гидроксильная -> альдегидная -> кетогруппа -> аминогруппа -> амидогруппа -> имидогруппа (гидрофильные группы) и метил -» метилен -^ этил -> пропил -> алкил -> фенил (гидрофобные радикалы).

Большинство жизненно важных систем организма функционирует в водной среде или включает воду, и эта среда представляет определенные требования к структуре лекарственных веществ, молекулы которых должны обладать гидрофильно-гидрофобными свойствами. Последние определяют возможность их распределения между водой и липидами и, следовательно, взаимодействия с ферментами и рецепторами. В этой связи была предпринята попытка систематизировать лекарственные вещества с учетом зависимости между их гидрофобностью и фармакологической активностью. Параметром гидрофобности является логарифм коэффициентов распределения лекарственных веществ в системе «октанол-вода» (lgP). Этот параметр известен для многих лекарственных веществ. Так, интервал варьирования величины lgP зависит от типа действия той или иной группы лекарственных веществ и имеет среднее значение у противомалярийных — 4,5; снотворных — 1,33; анальгетиков — 0,83; адреномиметиков — 0,43; антибиотиков — 0,27; сульфаниламидов — 0,13 и т. д. Следовательно, противомалярийные средства относятся к чрезвычайно гидрофобным веществам, снотворные — к высокогидрофобным и т. д. Подобным образом можно систематизировать все известные фармакологические группы.

Важное значение имеет растворимость лекарственного вещества в липидах, а также коэффициент его распределения между водой и липидами. Этот фактор обусловливает проникновение лекарственного вещества через мембраны к клеткам тканей. При этом проникновение вещества в клетку происходит двумя путями: один из них

— проникновение молекул водорастворимых веществ и ионов через субмикроскопические (диаметром 0,7-1 нм) заполненные водой поры, пронизывающие протоплазму; второй путь — растворение лекарственных веществ в липидах, которые входят в состав протоплазмы, особенно ее поверхностного слоя. По этому пути осуществляется транспорт лекарственных веществ, нерастворимых в воде, но растворимых в липидах.

Фармакологическая активность многих лекарственных веществ в значительной степени обусловлена блокированием функций ионных каналов в биомембранах. Это взаимодействие может быть представлено как перенос молекулы (части молекулы) вещества из водной среды в органическую фазу, которую представляет канальная система. Представления о ионных каналах как молекулярных мишенях для лекарственных веществ, а также относительной гидрофобности внутренней полости ионных каналов по сравнению с окружающей полярной средой позволяют коррелировать соотношение «структура

— активность» для данного класса органических молекул. Это дает возможность предсказать эффективность данной группы соединений и вести направленный синтез биологически активных веществ, а также исследовать их влияние на организм.

На скорость всасывания лекарственного вещества влияет и рН среды. Ионы водорода и гидроксила практически не могут проникать в клетки. Препятствием служит их высокая реакционная способность, взаимодействие с концевыми химическими группами, локализованными на поверхности клетки. Исходя из этого, изменяя рН среды при пероральном введении лекарств, можно увеличивать или уменьшать число недиссоциированных молекул и таким образом усиливать или ослаблять процесс проникновения лекарственных препаратов в клетку.

На активность лекарств влияет и молекулярная масса. Например, алифатические соединения (углеводороды и спирты) по мере увеличения молекулярной массы снижают свою активность и токсичность. Полимеры в зависимости от молекулярной массы нередко настолько меняют свое фармакологическое действие, что оно становится противоположным действию исходных мономеров.

Фармакокинетические свойства лекарственных веществ, такие как липофильность, гидрофобность, растворимость прямо или косвенно зависят в растворах от поверхностного натяжения, которое имеет своей основой некомпенсированное взаимодействие между молекулами жидкости, образующими ее поверхностный и ближайший к нему слой. Это приводит к появлению избыточной свободной энергии у молекул поверхностного слоя, которая воздействует не только на физико-химические параметры, но и на биологическую активность. Установлена, например, корреляция между поверхностным натяжением и наркотическим действием некоторых веществ.

Понятно, что каждый из перечисленных факторов сам по себе не является определяющим в фармакологическом действии лекарств. Они находятся во взаимосвязи, установление которой требует колоссальной работы, но позволяющей более целенаправленно управлять синтезом лекарственных веществ.

Пути изыскания и аспекты поиска новых лекарственных веществ. Ведущие направления создания новых лекарственных веществ — исследования в области модификации структуры известных природных соединений. Классический пример — синтез ряда новых анестетиков (анестезин, новокаин, дикаин) на основе глубокого изучения структуры природного алкалоида — кокаина. Таким путем синтезированы новые нитрофураны и некоторые другие соединения.

При разработке новых активных веществ нередко используют способ получения лекарств-предшественников путем присоединения к активной форме группы носителя через различные формы связи (ионная, ковалентная, водородная, комплексная). Носителем может быть сахароза (сердечные гликозиды), пировиноградная кислота, которая является физиологическим компонентом и ее освобождение безвредно для организма.

Определенное значение при синтезе новых лекарственных веществ имеет изучение их метаболизма в организме. Установлено, что возможность создания лекарственных веществ, не образующих метаболиты, неперспективна, так как большинство ксенобиотиков изменяются, метаболизируют в организме. Поэтому целесообразно получать вещества (по известным структурным аналогам) с предсказуемым метаболическим превращением, в результате которого будут образовываться нетоксичные метаболиты. Одновременно с этим можно запрограммировать появление у вещества активно действующего метаболита, снижающего токсичность.

Весьма важным направлением поиска новых лекарственных веществ является исследование эндогенных физиологически активных соединений, синтезированных организмом для регуляции обмена веществ. Первым таким препаратом был адреналин, открытый еще в 1895 г. К настоящему времени выделено значительное количество эндогенных соединений, представляющих по химической структуре амины, аминокислоты, пептиды, глюкопротеиды, пурины и др. Они влияют на регуляцию нервных процессов, метаболизма, на иммунные реакции, рост тканей и другие жизненные функции организма. Эти соединения представляют интерес и в том плане, что, являясь «продуктами» организма, они родственны с ним в антигенном плане и не вызывают аллергических реакций. Кроме того, они, как правило, низкотоксичны. Изучение таких веществ открывает простор для синтеза аналогов, которые бы обладали более позитивными фармакологическими эффектами (эффективностью, специфичностью, избирательностью, безвредностью и т. д.).

В организме есть все вещества, регулирующие, а при патологиях корректирующие его жизнеобеспечение и, следовательно, оказывающие влияние на системы и органы. Ряд этих веществ уже выделен и синтезирован (гормоны, ферменты, медиаторы и др.), проявляющие стимулирующее, угнетающее, противовоспалительное, анальгетическое, иммуностимулирующее и др. виды действия. За этими эндофармпрепаратами и, конечно же, за многими другими, которые будут получены, — будущее. В этом направлении и работают многие НИИ и исследователи.

Аспекты поиска новых лекарств, изыскание новых лекарственных веществ состоит из трех основных этапов: химический синтез, установление фармакологической активности и безвредности (токсичности). Такая стратегия поиска с большой затратой времени, реактивов, животных, труда чрезвычайно малоэффективна. Например, эффект поиска биологически активных веществ составляет примерно около 0,01-0,02%, т. е. в среднем из 5000—10 000 синтезированных препаратов путевку в практику получает лишь одно лекарственное средство.

При этом используется эмпирический поиск (осуществляемый классическим методом проб и ошибок), при котором, исходя из эмпирически установленных закономерностей о влиянии различных функциональных групп на биологическую активность, осуществляется синтез ряда соединений, проводятся предварительные испытания, отбираются перспективные вещества, которые и подвергаются тщательной всесторонней проверке.

Существует направленный поиск, при котором конструирование лекарств осуществляется в предварительном теоретическом предсказании возможной биологической активности вещества на основе исследования ее связи с химической структурой. При этом поиск ведется с использованием методов математического моделирования с помощью банков данных, заложенных в ЭВМ.

К эмпирическому поиску относится и принцип модификации молекул, при помощи которого синтезирован ряд полусинтетических антибиотиков, анестетиков, противоопухолевых и других средств.

Все варианты эмпирического поиска объединяет метод скрининга (просеивания), выявляющий активные препараты из огромного числа потенциально биологически активных веществ как синтезированных, так и природных соединений. Метод скрининга постоянно совершенствуется и в настоящее время используется один из его вариантов —метод расчетного скрининга, позволяющий производить не только отсев неперспективных соединений, но и на основании изучения математической зависимости между химической структурой и биологическим действием дать рекомендации по направленному синтезу лекарственных веществ. При этом методе широко используются электронные вычислительные машины, что позволяет практически конструировать лекарственные вещества с заданными параметрами.

Доклинические и клинические испытания новых лекарственных средств. Существует общее правило: все доклинические и клинические испытания должны проводиться с образцами веществ, которые были предварительно подвергнуты тщательному контролю качества. При этом данные испытания проводятся в сравнительном аспекте с существующими наиболее эффективными аналогами.

Доклинические испытания включают проверку фармакологических, фармацевтических и токсикологических свойств испытуемого образца, по унифицированным тестам и методикам, утвержденным Фармакологическими комитетами (медицинским или ветеринарным). Они подразделяются на определении специфической активности вещества (фармакологические исследования) и его безвредности (токсикологические исследования). При определении специфической активности изучают влияние препарата на физиологические системы организма с целью установления фармакотерапевтического действия. В этой стадии испытаний предварительно устанавливают оптимальную дозу, схемы (курс) применения и способы введения. Токсикологические исследования позволяют выявить возможные побочные эффекты испытуемого вещества при тщательном изучении острой, подострой и хронической токсичности, а также установить возможные специфическую и неспецифическую токсичность и совместимость или, наоборот, несовместимость с другими лекарственными веществами.

Клинические испытания проводятся с ведома Департамента ветеринарии, разрешение на которые предварительно дает Фармсовет на основании проведенных доклинических исследований. Подробно эти вопросы изложены в разделе «Определение эффективности и токсичности лекарственных веществ».

1. ОСНОВЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ХИМИИ

1.1 ОБЩАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ХИМИЯ

1.1.1 ПОЛУЧЕНИЕ И ИССЛЕДОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Источники и пути получения лекарственных веществ. Для получения неорганических лекарственных веществ используют минеральное сырье либо сами минералы, либо отдельные вещества.

Основными источниками синтетических органических веществ являются продукты сухой перегонки каменного угля, дерева, горючих сланцев и различных фракций нефти и газа. Переработкой этих видов сырья занимается коксохимическая, лесохимическая и нефтеперерабатывающая промышленности. Продукты переработки широко используют в самых различных отраслях народного хозяйства, в том числе и в фармацевтической промышленности.

Значительное количество лекарственных веществ получают из каменноугольной смолы, которая представляет собой смесь, включающую более 400 различных ароматических и гетероциклических соединений. С помощью ректификационных колонок каменноугольную смолу разделяют на фракции, содержащие основные продукты и установленные температурные интервалы (пределы выкипания), после чего каждую фракцию перегоняют в более узком температурном интервале, выделяя индивидуальные вещества. Для их очистки используют адсорбцию, обработку серной кислотой (сульфирование), щелочами (выделение фенолятов) и т. д. Выделенные индивидуальные вещества служат исходными продуктами для синтеза различных органических веществ, в том числе лекарственных препаратов.

Примерно аналогично перерабатывают древесину, которая при сухой перегонке образует древесный уголь и две фракции жидкостей. Одна из них содержит метиловый спирт, ацетон и уксусную кислоту, а другая (древесный деготь) — фенолы и ряд органических веществ. Древесина является также источником получения фурфурола, из которого синтезируют нитрофураны.

Многие лекарственные средства, используемые в медицине и ветеринарии, имеют растительное происхождение (более 40%). Эти вещества, как правило, обладают низкой токсичностью и незначительными побочными эффектами при длительном применении. По данным ВОЗ, в 73 странах мира для лечебных целей применяют около 10 000 видов лекарственных растений, но в официальные издания 38 стран входит только 1884 вида. В 1978 г. в ВОЗ был издан «Перечень наиболее широко используемых во всем мире видов лекарственных растений», в который вошло 235 наименований. У нас применяют около 200 видов растений и получают из них более 100 лекарственных веществ, в том числе около 50 алкалоидов и 20 сердечных гликозидов. Само растительное сырье (листья, цветки, семена, плоды, корни, корневища растений) также может быть использовано в форме настоек, настоев, отваров, сборов при многих болезнях. Кроме того, из этого сырья выделяют эфирные и жирные масла, смолы, белки, углеводы, которые либо прямо используют как лекарственные средства, либо в качестве исходного сырья для их получения. Растительное сырье является источником получения природных биологически активных веществ: алкалоидов, терпенов, гликозидов, витаминов.

Сырье животного происхождения (органы, ткани, железы убойного скота) является источником получения индивидуальных веществ — гормональных препаратов.

С помощью микроорганизмов получают ценнейшие лекарственные средства — антибиотики, до сих пор не имеющие себе равных по частоте и глобальности применения их в медицине и ветеринарии.

В последнее время для получения лекарственных веществ стали использовать гидробионтов (морских организмов). Они являются носителями азотсодержащих алифатических веществ, галогенсодержащих соединений ароматического ряда (производных бензола), гетероциклических производных, полиеновых кислот, терпеноидов, микроэлементов, витаминов, иммуностимуляторов и др. веществ. Использование гидробионтов для получения лекарственных веществ весьма перспективно.

Однако синтез лекарственных веществ — важнейшая составная часть фармацевтической химии. С помощью органического синтеза получают ряд природных биологически активных веществ (БАВ): алкалоиды (атропин, кофеин), витамины (кислота никотиновая), антибиотики (левомицетин) и др.

С помощью частичного синтеза (полусинтеза) получают многие лекарственные вещества — синтетические аналоги алкалоидов, витаминов, продукты гидролиза гликозидов, полусинтетические антибиотики, а также аналоги андрогенных, гестагенных, эстрогенных гормонов, анаболические стероидные препараты и др.

В то же время сложность технологических процессов, многостадийность синтеза вызывают необходимость разработки рациональных схем направленного синтеза. Определенное значение в решении этой проблемы имеет изучение биогенеза природных соединений, происходящего в живой клетке через образование метаболитов и конъюгатов.

Использование достижений в области физиологии микроорганизмов позволило целенаправленно осуществлять микробиологический синтез ферментов, витаминов и других биологически активных веществ.

Процесс синтеза — сложный стадийный процесс (иногда до 10— 20 стадий и более), который по типу химических реакций можно разделить на три основные группы: реакции замещения, превращения (преформации) заместителей и окисления-восстановления. Суть этих реакций сводится к следующему.

Реакции замещения основаны на замещении атомов водорода в алифатической цепи, ароматическом гетероциклическом ядре или функциональной группе различными заместителями. Эти реакции используют для того, чтобы придать синтезированному веществу какие-либо новые свойства или получить промежуточный продукт со свойствами, необходимыми для его дальнейшего превращения в лекарственное вещество. В этих целях используют реакции сульфирования, когда атом водорода замещается сульфогруптюй SO₃H, или сульфохлорирования (процесс происходит при взаимодействии 4—5-кратного избытка хлорсульфоновой кислоты с ароматическими углеводородами); реакцию нитрирования — процесс замещения атома водорода в органическом соединении нитрогруппой; реакцию галоге-нирования, которая в зависимости от природы исходных веществ может протекать либо как реакция замещения атома водорода, либо как реакция присоединения; реакцию конденсации, сопровождающуюся отщеплением молекулы воды или спирта (классический пример реакции конденсации альдегидов — синтез гексаметилентетрамина из формальдегида и аммиака); реакцию нейтрализации для получения солей алифатических, ароматических и гетероциклических кислот с использованием гидроксидов или карбонатов щелочно-земельных металлов.

Реакции превращения (преформации) заместителей основаны на химических превращениях заместителей, имеющихся в молекуле промежуточного продукта, с целью придать ему новые свойства или изменить его реакционную способность. Для этого используют реакции присоединения и элиминирования (отщепления). Реакции присоединения присущи карбонильным соединениям. При этом происходит процесс взаимодействия непредельных соединений с другими элементами и веществами, в результате которого происходит разрыв непредельных связей с одновременным присоединением соответствующих заместителей. Элиминирование — процесс обратный присоединению. Он происходит, например, при образовании непредельных соединений.

Реакции оксилирования и аминирования применяют для введения в молекулу органического соединения окси- и аминогрупп. Эти реакции протекают по механизму нуклеофильного замещения.

Получение промежуточных продуктов синтеза лекарственных веществ часто осуществляют реакциями нитрозирования, диазотирова-ния и превращения диазосоединений.

Часто используют реакции алкилирования и ацилирования двух типов. Один из них присущ углеводородам (С-алкилирования, С-ацилирования), другой — амино- и оксисоединениям. Ароматические соединения алкилируются галогеналканами или непредельными соединениями в избытке алкилируемого бензола или в безводном нитробензоле. Пример С-ацилирования — получение салициловой кислоты. Своеобразной разновидностью химического процесса алкилирования и ацилирования оксисоединений являются реакции получения простых и сложных эфиров (реакции этерификации и гидролиза эфиров). Иногда (например, в производстве новокаина) используют реакцию переэтерификации, которая представляет собой процесс превращения одного сложного эфира в другой.

Реакции окисления-восстановления — единый процесс, в результате которого одна группа атомов окисляется. В окислительно-восстановительных реакциях изменяется не только степень окисления, но и состав молекулы. Процесс восстановления используют для гидрирования непредельных и ароматических соединений, восстановления нитро- и нитрозосоединений до аминосоединений и т. д. Процесс окисления имеет важное значение для получения кислот из соответствующих ароматических или гетероциклических ал-килпроизводных. В качестве окислителя обычно используют кислород, а также богатые кислородом соединения: дихромат калия, диоксид марганца, перманганат калия, пероксид водорода, азотную кислоту и др.

Биотехнологические методы получения лекарственных веществ. Как известно, объектами биотехнологии являются культивируемые ткани и клетки животных и растений (высших организмов), а также микроорганизмы, созданные методами генной инженерии, т. е. путем переноса генетического материала от одних организмов к другим, в том числе и от высших к одноклеточным. Понятие «клеточной инженерии» включает использование либо самих культивируемых клеток„либо различные манипуляции с ними для создания новых технологий и даже целых организмов. По поводу последних достижений «клеточной инженерии» многие ученые и общественность выступают против. Что же касается лекарственных веществ, то биотехнология и ее новейшие направления обеспечивают самые прогрессивные методы их получения.

Лекарственные вещества из растительного и животного сырья. Для получения лекарственных средств из известных и перспективных растений их подвергают химическим исследованиям. Изучают процесс накопления БАВ в зависимости от фаз вегетации, климатических, сезонных и суточных изменений. Это позволяет выбирать оптимальные условия выращивания или заготовки дикорастущего лекарственного растительного сырья. Затем разрабатывают оптимальные условия выделения суммы и последующего разделения БАВ. Следует отметить, что, несмотря на наличие новых технологических приемов и использование современных физико-химических методов, выделение БАВ из растительного и животного сырья, их разделение и очистка представляют собой весьма сложную задачу. Этот процесс состоит в основном из следующих стадий: измельчение исходного сырья, приведение его в тесный контакт с растворителем, отделение экстракта от сырья, выделение и очистка БАВ. Экстракция природных веществ из сырья может быть осуществлена либо извлечением комплекса содержащихся в нем соединений с последующим разделением на отдельные компоненты, либо последовательной экстракцией отдельных соединений или их класса. Обычно в растениях содержится несколько биогенетически связанных соединений, сходных по химической структуре и свойствам, что значительно усложняет задачу. Поэтому чаще всего извлекают сумму БАВ с примесью сопутствующих соединений, содержащихся в природном сырье. При этом необходимо учитывать возможность разрушения активных веществ применяемыми экстрагентами.

Другая трудность выделения БАВ состоит в том, что основную массу растительного сырья составляют клетчатка, белки, хлорофилл, смолы, слизи, дубильные и другие вещества, от которых весьма сложно отделить необходимые активные вещества. Для этих целей широко используют различные варианты экстракции (непрерывная, полунепрерывная, реэкстракция и др.), а также более современные методы разделения, например, метод многократного фракционного экстрагирования или метод противоточного экстрагирования, а также электрофорез, диализ, позволяющие разделять сложные смеси высокомолекулярных веществ.

Учитывая возрастающие потребности фармацевтической промышленности в БАВ, полученных из растительного сырья, и снижение запасов лекарственных растений, с одной стороны, их загрязнение отходами различных производств, с другой, появилось новое направление — получение активных веществ из культуры растущих растительных клеток. При росте на питательных средах клетки синтезируют те же БАВ, что и в природных условиях, однако для этого необходимо создать определенные параметры, поскольку способность синтеза БАВ в искусственных условиях снижается. Тем не менее это весьма перспективное направление, особенно для культур клеток, растения которых не растут в наших климатических условиях. Ценным в этом направлении является и то, что в перспективе в питательные растворы можно вносить активные компоненты, которые будут усваивать клетки и синтезировать из них более активные вещества.

Методы установления структуры органических лекарственных веществ. Определение химической структуры лекарственного вещества — обязательный этап исследований, которые начинают с получения гомогенного (высокой степени чистоты) образца. Очистка от примесей достигается путем разделения жидкой и твердой фаз, а также перегонкой сублимацией (возгонкой, многократной перекристаллизацией вещества из различных растворителей). Для этой же цели широко используют различные виды хроматографии, электрофорез и ионофорез, противоточное и полибуферное распределение, метод зонной плавки.

После разделения и очистки устанавливают физические свойства индивидуальных веществ: температуру плавления (разложения) и кипения, плотность, вязкость и др. Определяют такие константы, как показатель преломления, удельное вращение, ультрафиолетовый и инфракрасный (УФ и ИК) спектры. Указанные свойства и константы не должны изменяться при повторной очистке. Затем устанавливают его эмпирическую формулу и молекулярную массу. Эмпирическую формулу устанавливают с помощью элементарного анализа, основанного на обнаружении и количественном определении углерода, водорода, кислорода, азота и других элементов в органических соединениях. Для определения молекулярной массы в зависимости от свойств испытуемого вещества пользуются физическими методами, такими, как эбулиоскопический, криоскопический, изотермический, дистилляция, газометрический. Если исследуемое соединение представляет собой кислоту или основание, то применяют также химический метод.

Сущность эбулиоскопического метода состоит в измерении разности температур кипения чистого растворителя и раствора исследуемого вещества в том же растворителе.

Криоскопическое определение основано на изменении температуры плавления растворителя, вызванном растворением в нем исследуемого вещества.

Метод изометрической дистилляции заключается в установлении равновесия молярных концентраций двух веществ в сообщающихся сосудах перегонкой растворителя при определенной температуре.

Газометрический метод используют для определения молекулярной массы у веществ, которые не разлагаются при переходе в парообразное состояние. Кроме того, для определения молекулярной массы используют вискозометрию, осмометрию, измерение светорассеяния и седиментационный анализ.

Для установления структуры жидких органических веществ определяют молярный объем, представляющий собой отношение молярной массы к плотности жидкости при температуре кипения. Аддитивную величину для жидкости представляет также свойство, называемое парахором. Парахор рассчитывают с помощью коэффициента поверхностного натяжения жидкости и плотности ее паров. Известны значения атомных парахоров элементов (углерода, водорода, азота, кислорода, фосфора, серы, галогенов); парахоров двойной, тройной связи, а также трех-, четырех-, пяти- и шестичленных циклов.

Следует отметить методы изотопного анализа, которые все шире применяют вместо элементарного анализа или в сочетании с ним. Они основаны на сжигании смеси исследуемого и меченого веществ.

Меченое вещество содержит тяжелый изотоп анализируемого элемента. Например, для определения в исследуемом соединении углерода ¹³С или ¹⁴С, его превращают в ¹³СО₂ или ^ИСО₂ сжиганием. Затем соотношение изотопов определяют методом ИК спектроскопии, масс-спектрометрии и др. Аналогично поступают при определении водорода и кислорода. Можно использовать и радиоактивные изотопы. Разрушение вещества проводят так же, как и при использовании стабильных изотопов; их радиоактивность устанавливают с помощью счетчика Гейгера—Мюллера и ионизационной камеры или сцинтилляционных детекторов.

Исследуемое вещество может оказаться идентичным описанным ранее, либо вообще неизвестной химической структуры, поэтому весьма важны исследования по идентификации данного вещества, которые проводят различными химическими и физико-химическими методами. Обычно после изучения физических констант, брутто-фор-мулы, молекулярной массы устанавливают наличие тех или иных функциональных групп и сопоставляют полученные результаты с описанными соединениями, имеющими аналогичные параметры. Если соответствующего соединения не окажется, то устанавливают структуру вещества.

Химические методы установления структуры. В функциональном анализе используют способы количественного определения подвижного водорода в группах -ОН, -SH, -СООН, -SOjH, -CONHR, -NHR, -С =СН; способы определения О-, S-, N-, С-алкильных, О- и N-ацильных групп. Кроме того, химические методы позволяют определить двойные связи, карбонильные группы, а также карбоновые кислоты, ангидриды, лактоны и сложные эфиры. Точность химических методов вполне достаточна для выяснения числа одинаковых функциональных групп, содержащихся в исследуемых соединениях. Одновременно с этим могут использоваться и другие химические реакции (окисления-восстановления, нейтрализации, конденсации, присоединения, диазотирования, ацетилирования, этерификации и др.). Большое значение имеет реакция гидролизации, которую особенно широко используют при исследовании белков и полипептидов, а также для определения химического строения веществ, представляющих собой сложные эфиры, уретаны, уреиды и др.

Как видно, химические методы дают возможность идентифицировать и количественно определить ряд функциональных групп в органическом соединении неизвестной структуры. Однако эти методы имеют вспомогательное значение в исследовании химической структуры органических соединений.

Физико-химические методы. Они не только сокращают время исследования, но по сравнению с химическими методами дают принципиально новую информацию о структуре и свойствах исследуемых соединений. Так, например, при установлении химической структуры органических соединений важные сведения можно получить, изучая взаимодействие вещества с электромагнитным излучением, которое происходи в широком интервале частот от радиоволны до у-излучения (длина волны от 100 до 10"¹¹ см). Электромагнитное излучение является следствием изменения энергии молекулы, которая определяется соотношением:

где д£ - изменение энергии системы; Е_к - энергия системы в конечном состоянии; Е^ - энергия системы в начальном состоянии; h - постоянная Планка; V - частота излучения.

Если энергия конечного состояния (Е_к) выше энергии начального состояния (£_н), то происходит поглощение энергии, что соответствует спектрам поглощения. И наоборот, если Е_п>Е_к, то происходит излучение энергии, что соответствует спектрам излучения. Как правило, электромагнитное излучение характеризуют волновыми параметрами, которые выражаются длиной волны Х(нм) или частотой колебания К (см¹). Они связаны между собой уравнением X=c/V, где с — скорость света.

Электромагнитный спектр характеризуется различными типами излучения (различная длина волны).

Для структурных исследований используют абсорбционные методы или методы, основанные на поглощении излучения (спектроскопия в УФ-, видимой и ИК-областях, спектроскопия комбинационного рассеивания); методы, основанные на использовании магнитного поля (ЯМР-, ЭПР-,ЯКР*-спектроскопия и масс-спектрометрия); методы, основанные на поглощении и дифракции рентгеновского излучения.

*ЯМР — ядерно-магнитный резонанс;

ЭПР — электронный парамагнитный резонанс;

ЯКР — ядерный квадрупольный резонанс.

Установление химической структуры вещества. Делается оно на основе комплексного использования данных, полученных несколькими методами. Такой подход обеспечивает большую достоверность результатов исследований. Так, для установления молекулярной формулы используют элементарный и изотопный анализы и различные методы определения молекулярной массы: физические (эбулиоскопия, криоскопия, газометрия, изотермическая дистилляция) или физико-химические (масс-спектрометрия, дифракция рентгеновского излучения). Химические методы позволяют качественно и количественно определить подвижный водород, наличие двойных связей и ряда функциональных групп. Эти результаты затем подтверждают ИК спектроскопией. УФ спектроскопия дает возможность установить тип хромофора (если в молекуле имеются насыщенные связи), подтвердить наличие цис-, транс- и других видов изомерии. Характер и интенсивность УФ спектров поглощения дают информацию о том, к какому классу относится исследуемое вещество. Такими методами исследований, как ЯМР, ЭПР, ЯКР, масс-спектронный и рентгеновский дифракционный анализы, можно подтвердить наличие взаимосвязи функциональных групп и атомов в молекуле. Спектр ЯМР позволяет установить распределение атомов в молекуле водорода, а изучение фрагментации в масс-спектре — положение гетероатомов и наличие атомных групп, претерпевающих потерю фрагмента.

Существует положение, что химическую структуру можно считать установленной, если определены вид, число атомов и соединяющие их химические связи, а также доказано пространственное расположение атомных групп в молекуле (установлена конфигурация и конформация молекулы). Подтверждением установленной структуры является встречный химический синтез исследуемого соединения, которое подвергают затем сравнительной оценке с помощью тех же методов.

Похожие работы

Этико-деонтологические аспекты фармации

Скачать

122708

14

2

... и телевидению. ¨         Проводить санитарно-просветительскую работу среди населения. Разъяснять посетителям аптек вредность самолечения, бесконтрольного приема ЛС и знахарства. III. 2. Личность больного и деонтологическая тактика фармацевтического работника Как бы ни была хороша система общения с покупателем конкретного провизора (фармацевта), не факт, что она сработает в каждом ...

История военной медицины и фармации в русской армии

Скачать

33573

0

0

... только в фондах библиотеки Военно-медицинской Академии в Санкт-Петербурге.   5.           ЭТАПЫ СТАНОВЛЕНИЯ ВОЕННОЙ МЕДИЦИНЫ И ФАРМАЦИИ В РУССКОЙ АРМИИ История военной медицины и фармации русской армии неразрывно связана с военной историей Российской Империи. По свидетельству специалистов по военной истории[7] уже ко второй половине ...

Биологические аспекты наркомании

Скачать

34468

0

0

... всей группы наркотических средств. Первый механизм воздействия наркотиков заключается в том, что они являются структурно-конформационными (приспособившимися) аналогами некоторых эндогенных нейрохимических медиаторов (биологически активных веществ, участвующих в передаче возбуждения с одной нервной клетки на другую или с нервного окончания - мышцам, железам...), в первую очередь, опиоидных ...

Управление персоналом на предприятии Дебесская центральная районная больница

Скачать

152205

48

0

... удельном весе составляет 81,02%, прочий персонал 41 человек – 18,98%. Из общей численности работающих на предприятии 7 человек образуют аппарат управления, что в удельном весе составляет 3,24% от общего числа работающих. В состав аппарата управления учреждением – Дебесская центральная районная больница входят: Главный врач Дебесской центральной районной больницы; Заместитель главного врача по ...