Фуросемид

2. Фуросемид

Фуросемид — один из самых популярных современных диуретиков — известен с 1964 года и представляет собой сульфаниламидное соединение— производное антраниловой кислоты с метилфуриловым радикалом. Отличительной особенностью является быстро наступающее действие (3—4 минут после внутривенного введения), хотя продолжительность его сравнительно невелика. По силе действия он превосходит большинство других диуретиков.

Как будет показано далее, фуросемид угнетает реабсорбцию натрия в восходящем колене петли Генле и проксимальном отделе канальца. Однако механизм этого действия, несмотря на обилие исследований, остается неясным. Так, например, было найдено, что после введения крысам 100 мг/кг фуросемида резко угнетается активность Na⁺К⁺-АТФазы в Клетках восходящего колена петли и в извитой части дистального отдела канальца. Отсутствие изменений в проксимальном отделе авторы пытаются объяснить различным образом, например меньшой ролью АТФазы в этом отделе. Между тем Т. В. Крестинская и Н. Б. Манусова (1975) на высоте диуреза, вызванного фуросемидом, обнаружили снижение активности этого фермента (а также сукцинатдегидрогеназы) в проксимальном отделе и петле Генле. В опытах in vitro угнеталась активность сукцинатдегидрогеназы, но не АТФазы. В связи с этим авторы предполагают, что влияние на Nа, К-АТФазу является следствием снижения транспорта натрия, зависящего от угнетения фуросемидом метаболизма в клетке. Снижение АТФазной активности в гомогенатах почек отметили Носk, Williamson (1965), которые, однако, не нашли корреляции между этим влиянием и натрийуретическим действием. Другие исследователи вообще не находили изменений активности АТФазы мембранной фракции при введении фуросемида крысам или добавлении его в инкубационную среду. Фуросемид не изменяет перенос натрия кожей лягушки, хотя в ней имеется АТФазный транспортный механизм (Наточин Ю. В., 1973). Подводя итоги, можно считать, что нет достаточных бснбваний объяснять эффект фуросемида угнетением активности АТФазы.

Переходя к действию фуросемида на энергетический обмен, следует отметить, что, согласно некоторым авторам, фуросемид угнетает гликолиз, особенно в мозговом веществе почек крыс, даже при внутривенном введении всего 5 мг/кг. Поскольку угнетение активного транспорта натрия может, как мы уже видели, вызвать вторичное угнетение энергетического обмена, некоторые авторы изучали этот вопрос в бесклеточных системах, где может проявиться только прямое влияние препарата на метаболизм. При этом было отмечено уменьшение образования молочной кислоты из предшественников. Авторы установили, что образование пирувата из фруктозо-1,6-дифосфата ингибировалось фуросемидом, но такого эффекта не было получено, если субстратом служил 3-фосфоглицерат. В последнем случае, однако, угнеталось образование молочной кислоты. Это указывает на две точки приложения для фуросемида в цепи гликолиза: одна между фруктозо-дифосфатом и 3-фосфоглицератом (возможно, фосфоглицератдегидрогеназа), вторая — между пируватом и лактатом (лактатдегидрогеназа). Интересно, что в обеих точках в качестве кофермента участвует НАД. С другой стороны, имеются данные о том, что гликолиз угнетается только в случае введения больших концентраций диуретика, тогда как в опытах на перфузируемой почке крысы гликолиз не изменялся при введении эффективных концентраций препарата. Авторы считают, что угнетение гликолиза не играет существенной роли в проявлении действия фуросемида на транспорт натрия.

Что касается аэробных процессов, то и в этом вопросе нет единства взглядов. Наряду с данными о снижении дыхания, а также активности малат-, глутамат- и сукцинатдегидрогеназы, есть данные об отсутствии изменений в потреблении кислорода, несмотря на угнетение реабсорбции натрия (Fulgraff, 1970). Fulgraff выдвигает две возможности для объяснения действия фуросемида: а) повышение проницаемости базальной мембраны для натрия, что снижает эффективность насоса и б) повышение сопротивления мембран переносу натрия, в результате чего при прежней трате кислорода реабсорбция натрия снижается. Возможно, что влияние фуросемида на проницаемость мембран находится в связи с его способностью блокировать SН-группы, так как их титруемое количество в мембранной фракции снижается. Фуросемид повышает натриевую проницаемость искусственных фосфолипидных мембран, а также клеточных мембран мочевого пузыря лягушки, как апикальной, так и базальной (Лебедев и др., 1975). Отсутствие четких доказательств значения АТФазы и метаболических нарушений в проявлении натрий-диуретического действия фуросемида стимулировало дальнейшие поиски. Когда удалось изолировать и перфузировать наряду с другими отделами нефрона толстую восходящую часть петли Генле в почке кролика, было показано, что в этом отделе происходит активная реабсорбция хлора, вслед за которым пассивно реабсорбируется натрий. При этом не исключается также и активная реабсорбция натрия, на что указывает высокое содержание Nа+, К+ -АТФазы. Вместе с тем можно допустить присутствие в этом отделе С1-активируемой АТФазы. В дальнейших исследованиях было показано, что введение фуросемида (10~⁵— 10~⁶ М) в просвет канальца угнетает активный транспорт хлора в этом сегменте. Это снижает также реабсорбцию натрия и транстубулярный потенциал. При введении тех же или более концентрированных растворов в проксимальный отдел или собирательные трубки эффект отсутствовал. Фуросемид был эффективен только при введении в просвет канальцев, но не в омывающий их раствор. Авторы считают, что механизм его действия связан главным образом с торможением активного транспорта хлора, а вслед за ним и натрия в восходящем колене. Получены данные о снижении под влиянием фуросемида проницаемости для хлора наружной поверхности кожи лягушки.

В последнее время появились исследования о возможном влиянии фуросемида на активность аденилат-циклазы. В гомогенатах коркового и мозгового вещества почки происходит угнетение активности фермента, которое снижается в корковом веществе под влиянием паратгормона или изадрина, а в мозговом — вазопрессина. В модельных опытах (мочевой пузырь жабы) фуросемид угнетает стимулируемый АДГ транспорт натрия, реализуемый через цАМФ. Авторы считают, что препарат не снижает содержание цАМФ, а отделяют его от специфического белка-носителя и, кроме того, ингибирует фосфорилирование гистонов цАМФ-зависимой киназой.

Имеются данные о влиянии фуросемида на почечное кровообращение. На изолированной почке собаки наблюдалось усиление кровотока, особенно в мозговом веществе. При введении больным в дозе 10 мг внутривенно фуросемид увеличивает почечный кровоток и незначительно усиливает фильтрацию. В результате этого при снижении относительной реабсорбции натрия с 98 до 85,6% абсолютная его реабсорбция и потребление кислорода снижаются незначительно. Причина сосудистого действия фуросемида не очень ясна. Он активирует или освобождает у крыс калликреин и стимулирует образование кинина, что может обусловить расширение сосудов. По данным других авторов, посредниками в этом эффекте являются простагландины, так как индометацин (ингибитор синтеза простагландинов) при действии фуросемида предотвращает увеличение почечного кровотока у собак. В дальнейшем было показано, что внутривенное введение собакам 2 мг/кг фуросемида не только повышает почечный кровоток, но почти вдвое увеличивает содержание ПГЕ в крови, оттекающей из почки. Содержание ПГА и ПГР не изменяется. Индометацин предупреждает влияние фуросемида как на почечный кровоток, так и на содержание ПГЕ. Имеются данные об ингибировании фуросемидом ферментов, участвующих в инактивации ПГЕ₂ (ПГЕ₂-9-кеторедуктаза и ПГЕ₂-оксидегидрогеназа), что может повести к повышению его содержания в почке. Необходимо отметить, что при введении больших доз фуросемида может уменьшиться фильтрация в ответ на резкое снижение объема внеклеточной жидкости.

Фуросемид фильтруется клубочками в незначительном количестве, так как в большей части связан белками плазмы. С помощью флуорометрического определения показано, что 65% фуросемида образует прочные связи с сывороточными белками. В связи с этим он попадает в просвет канальца главным образом путем секреции в проксимальном отделе. Но сам фуросемид в терапевтических дозах не влияет на секреторный транспорт у людей, а также у крыс (Берхин Е. Б., Баклыкова О. К., 1970) и собак (Зверев Я. Ф., 1977).

Из сказанного становится ясным, что действие фуросемида локализуется главным образом в петле Генле (восходящее колено), что было показано еще в исследованиях Buchborn, Anastasakis (1964) и Deetjen (1966). Наряду с этим установлено и его влияние на проксимальный отдел канальца в опытах на крысах (Бессонов Б. И, Буцук С. В., 1972), собаках, а также на людях. В пользу этого говорит и способность фуросемида снижать реабсорбцию фосфатов, которая происходит в этом отделе параллельно с реабсорбцией натрия. В нашей лаборатории также отмечена повышенная экскреция фосфатов у крыс при введении 20 мг/кг фуросемида (Селянин М., 1974). В опытах с микроперфузией дистального отдела канальца (ниже петли Генле) не было найдено изменений реабсорбции натрия под влиянием фуросемида. Авторы считают, что в малых концентрациях диуретик действует в основном в петле Генле, причем эффект начинается немедленно после контакта фуросемида с апикальной мембраной, а при увеличении концентрации в действие вовлекается также и проксимальный отдел.

Таким образом, следует признать, что, несмотря на обилие исследований, не складывается четкого представления о механизме действия фуросемида. Во всяком случае, он оказывает, по-видимому, влияние на проницаемость базальной мембраны проксимального отдела, а также на транспорт хлора через апикальную мембрану восходящего колена петли Генле.