Диссеминированная форма герпетической инфекции с поражением ЦНС, печени, легких, надпочечников, ДВС-синдромом

3. Диссеминированная форма герпетической инфекции с поражением ЦНС, печени, легких, надпочечников, ДВС-синдромом.

Клинические формы неонатального герпеса

Клинические формы	Частота выявления, %	Смертность
		Без лечения	При применении ацикловира в/в
Локальная форма с поражением кожи и слизистых	45	18	–
С поражением ЦНС (энцефалиты)	35	56	15
Диссеминированная форма	25	90	57

Наиболее неблагоприятен прогноз диссеминированной инфекции. У недоношенных детей летальность достигает 90–95%. Симптомы заболевания появляются на 4–5 день после рождения.

Поражение печени проявляется желтухой, гепатоспленомегалией, иногда кровотечениями.

У 75% новорожденных имеется герпетический энцефалит, отмечается при этом повышение внутричерепного давления, повышенная возбудимость, двигательная гиперактивность, судороги. Пневмония проявляется диспноэ, полипноэ, цианозом. В процесс также могут вовлекаться гортань, трахея, пищевод, желудок, кишечник, селезенка, почки, сердце.

На коже могут быть кровоизлияния и характерные для герпетической инфекции везикулярные высыпания, однако в большинстве случаев при диссеминированной форме они отсутствуют.

При инфицированности плода в ранние сроки беременности могут формироваться пороки развития. При выздоровлении возможны остаточные явления в виде микроцефалии, микрофтальмии и хориоретинита.

При клинической диагностике герпетической инфекции у новорожденных учитывается, что примерно у 1/3 больных поражения кожи, глаз и слизистой полости рта являются первыми признаками инфекции; у 1/3 –– признаки системного заболевания или развитие энцефалита регистрируется до появления указанных симптомов; и еще у 1/3 новорожденных с системной инфекцией или локализованным энцефалитом поражения кожи, глаз, слизистой полости рта не наблюдается.

Поражение нервной системы

При герпетической инфекции регистрируются случаи поражения как центральной, так и периферической нервной системы.

Поражение периферической нервной системы может протекать в виде ганглионита, ганглионеврита, радикулоневрита, полинейропатии. Вовлечение в процесс симпатического нервного ствола и его узлов клинически проявляется:

нарушением вазомоторной, пилоромоторной и секреторной иннервации, а также трофики кожи;

нарушением чувствительности в зоне, связанной с данным узлом;

мышечной гипотрофией всей или части конечности;

понижением или повышением сухожильных рефлексов;

висцеральными нарушениями (кардиалгия, боли в животе, метеоризм, поносы или запоры и др.);

зрительными нарушениями при поражении шейного отдела симпатического ствола.

Поражение центральной нервной системы при герпетической инфекции наиболее часто протекает в виде энцефалита или менингоэнцефалита (10-20% от общего числа вирусных энцефалитов), которые могут определяться как локализованная форма заболевания, так и быть одним из синдромов генерализованного процесса — сочетаться с поражением кожи, слизистых и внутренних органов. Генерализованная герпетическая инфекция чаще регистрируется у новорожденных и детей раннего возраста.

При герпетическом энцефалите первичное заражение вирусом простого герпеса отмечается в 30% случаев. Инкубационный период составляет от 2 до 26 суток. В 70% случаев заболевание связано с реактивацией латентной инфекции. Для герпетического энцефалита характерно острое начало заболевания. Температура тела повышается до 38оС и выше. Появляется постоянная головная боль, сонливость, рвота, не связанная с приемом пищи. На 2–4 сутки сознание становится спутанным, отсутствует ориентация больных во времени и пространстве. Могут быть зрительные или слуховые галлюцинации, делирий, сумеречные нарушения сознания. Развиваются эпилептические припадки. Появляются очаговые симптомы выпадения в виде моно- или гемипареза, парестезий и онемения конечностей. Могут развиться дизартрия, афония, агнозия. Наличие менингеальных симптомов зависит от вовлечения в процесс мозговых оболочек и развития внутричерепной гипертензии. В периоде разгара заболевания при герпетическом энцефалите развивается мозговая кома, часто сочетающаяся с эпистатусом. Прогрессирующий отек-набухание головного мозга приводит к дислокации ствола головного мозга и развитию синдрома вклинивания. В бульбарной стадии вклинивания появляются паралитические зрачки, тонические судороги с переходом в атонию и арефлексию, брадикардия, апноэ и остановка дыхания. Летальность при герпетическом энцефалите достигает 70%.

При интранатальном и раннем неонатальном заражении выделяют два варианта течения герпетического энцефалита у новорожденных:

диффузный, на фоне генералилованной герпетической инфекции;

очаговый, без четких симптомов поражения других висцеральных органов.

Диффузные формы герпетического энцефалита отличаются в остром периоде клиникой тяжелого отека мозга, что на КТ проявляется гиподенсностью до 5–15 ед. Х, стертостью границ серого и белого вещества, сужением желудочков с дальнейшим формированием мультикистозной энцефаломаляции. В исходе образуются кистозно-атрофические изменения мозга, викарная наружная и внутренняя гидроцефалия.

При очаговой форме герпетического энцефалита на 2 неделе заболевания на КТ определяются локальные участки пониженной плотности. В исходе формируются отграниченные кисты, которые в дальнейшем могут спадаться или сливаться с ликворопроводящими путями, деформируя их.

При благоприятном течении герпетического энцефалита с 3–4 недели начинается стадия обратного развития симптомов, которая продолжается 3–6 месяцев и более.

Герпетический менингит в структуре серозных менингитов составляет 4–8%. Заболевание развивается остро с повышения температуры тела до фебрильных цифр, резкой головной боли, повторной рвоты. Менингеальные симптомы выражены умеренно и даже отсутствуют. В цереброспинальной жидкости регистрируется лимфоцитарный двух–трехзначный плеоцитоз, возможно умеренное повышение содержания белка. Санация цереброспинальной жидкости происходит на 3–6 неделе от начала заболевания, но может наблюдаться затяжное течение болезни с двухволновой лихорадкой. У 70% реконвалесцентов на протяжении 1–2 лет выявляются церебростенический или неврозоподобный синдром.

Кроме острого поражения нервной системы вирусы простого герпеса могут вызвать прогрессирующее заболевание центральной нервной системы в виде рецидивирующего, подострого и хронического герпетического энцефалита. Хронические и рецидивирующие формы герпетического энцефалита у детей, выявленные в 4% случаев, отличаются периодическим нарастанием неврологической симптоматики, а на КТ и МРТ — появлением свежих очагов энцефаломаляции наряду с очагами глиоза, атрофии и кальцификатами.

Описана и клинико-морфологическая характеристика хронических менингоэнцефалитов герпетической этиологии у взрослых. Заболевание начиналось остро либо подостро и протекало по рецидивирующему или прогрессирующему типу. Клинические проявления были представлены умеренно выраженной энцефалитической симптоматикой в виде судорог, интеллектуально-мнестических нарушений, акинетики, ригидности. К качественным особенностям отнесены наличие стойких воспалительно-продуктивных изменений в спинномозговой жидкости, преимущественно в виде белково-клеточной диссоциации, и относительно диффузный характер поражения головного мозга.

Хронический герпетический энцефали может протекать как вариант медленной инфекции. В этом случае прогрессируют интеллектуально-мнестические нарушения вплоть до деменции. Выделен «мягкий» вариант хронического герпетического энцефалита в виде синдрома «хронической усталости».

Поражение внутренних органов

При герпетической инфекции в результате вирусемии в процесс могут вовлекаться несколько органов одновременно. Возможно также изолированное поражение пищевода, легких или печени.

Симптомами герпетического эзофагита являются дисфагия, загрудинные боли и снижение массы тела. Эндоскопически обнаруживаются множественные овальные язвы на эритематозном основании с пятнистой белой псевдомембраной или без нее. По мере прогрессирования процесса происходит диффузное разрыхление всего пищевода.

Локальный герпетический некротический пневмонит развивается при распространении герпетического трахеобронхита на легочную паренхиму. В результате гематогенной диссеминации вируса со слизистой оболочки ротовой полости или половых путей может развиться двусторонняя интерстициальная пневмония. Герпетическому процессу обычно сопутствует бактериальная, грибковая и паразитарная патогенная флора. У больных с иммуносупрессивным состоянием летальность при герпетической пневмонии более 80%.

Герпетический гепатит имеет общие клинико-лабораторные признаки с гепатитами B и С. Повышается уровень билирубина и активность трансаминаз в сыворотке крови, в гемограмме регистрируется лейкопения. Однако на фоне желтухи отмечается лихорадка, лабораторные маркеры вирусных гепатитов B и С отсутствуют. Может развиться синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. К редко встречающимся осложнениям герпетической инфекции относятся моноартикулярной артрит, гломерулонефрит, некроз надпочечников, тромбоцитопения.

Лабораторная диагностика герпетической инфекции (Herpes simplex)

Значение лабораторной диагностики герпетической инфекции определяется трудностями клинической диагностики при полиморфизме симптомов и необходимостью своевременного назначения противовирусной терапии.

В настоящее время наиболее часто используются следующие лабораторные методы:

1) вирусологические методы обнаружения и идентификации вирусов простого герпеса;

2) методы выявления антигенов вирусов простого герпеса — иммунофлюоресцентный и иммуноферментный анализ;

3) полимеразная цепная реакция (метод ПЦР);

4) цитоморфологические методы;

5) выявление антител с помощью ИФА (иммуноферментный анализ);

6) методы исследования и оценки иммунного статуса.

Материал для исследования берется в зависимости от локализации поражений.

Метод выделения вируса в культуре тканей является одним из наиболее чувствительных и специфичных методов диагностики герпетической инфекции. Материалы от больного вносят в культуральные флаконы и наблюдают в течение 24 часов и более до полного развития цитопатического действия. Недостатком метода является необходимость получения культуры клеток, что не всегда возможно в вирусологических лабораториях по техническим причинам.

Более доступным является метод обнаружения антигенов ВПГ в биологических субстратах. Исследуемый материал наносят на предметное стекло, фиксируют и затем проводят иммуноцитохимическое исследование с помощью моноклональных или поликлональных антител.

Наиболее чувствительным и быстрым методом диагностики герпетической инфекции является полимеразная цепная реакция (ПЦР), представляющая собой процесс, состоящий из повторных циклов амплификации (копирования) специфической последовательности молекулы ДНК с целью получения достаточно большого количества копий, которые могут быть выявлены обычными методами детекции. С помощью данного метода даже из нескольких молекул ДНК можно получить необходимое количество копий ее специфического фрагмента. Одним из существенных преимуществ метода ПЦР является высокая чувствительность.

Очень высокая чувствительность метода ПЦР требует от врачей новых подходов к оценке результатов, полученных в лаборатории. Диагностическая значимость результатов лабораторных исследований во многом зависит от выбора врачом-клиницистом соответствующего метода лабораторного исследования, правильного взятия биоматериала для анализа из очагов поражения, адекватной предварительной подготовки биоматериала и своевременного проведения исследования.

В качестве материала для исследования методом ПЦР на заболевания, передаваемые половым путем, служит соскоб эпителиальных клеток из уретры или цервикального канала, на инфекции новорожденных — соскоб эпителиальных клеток с миндалин и мест поражений у детей, цереброспинальная жидкость, кровь, моча. Следует учитывать, что обнаружение в клинических пробах ДНК или РНК микроорганизмов, особенно возбудителей латентных инфекций, еще не означает наличия патологического процесса, не может автоматически интерпретироваться как диагноз заболевания и определять необходимость проведения этиотропной терапии.

Учитывая высокую диагностическую значимость метода ПЦР и наличие зависимости между летальностью у новорожденных и виремией, вызванной ВПГ-1 и ВПГ-2, Н.Н. Володин и соавт. (2000) рекомендуют использовать этот метод для лабораторного скрининга на генерализованную герпетическую инфекцию среди детей высокого риска.

Цитоморфологические методы диагностики герпетической инфекции заключаются в проведении световой микроскопии биологического материала после его окрашивания на предметном стекле определенным методом (по Папаниколу, по Селлеру-Павловскому и др.). При герпетической инфекции обнаруживаются характерные гигантские клетки и внутриядерные включения. Цитоморфологические методы являются быстрыми и дешевыми, но не позволяют дифференцировать изменения, вызванные ВПГ и другими герпесвирусами, а также их чувствительность, по сравнению с культуральным методом, составляет всего 60%.

Для диагностики герпетической инфекции можно использовать иммунофлюоресцентный метод. Мазки после специальной обработки флюоресцирующим препаратом просматривают под люминесцентным микроскопом. Положительным считается мазок, в котором содержится не менее 3 морфологически неизмененных клеток эпителия с интенсивной специфической флюоресценцией и типичной для ВПГ локализацией в ядре или ядре и цитоплазме одновременно.

Серологические методы лабораторной диагностики герпетической инфекции по своей информативности уступают другим методам и имеют незначительную диагностическую ценность. В настоящее время наиболее часто для выявления антител к ВПГ используют иммуноферментный анализ (ИФА). Определяются комплексные антитела классов IgG и IgM, которые свидетельствуют об инфицированности человека и не всегда позволяют связать клинические проявления с ВПГ. Известно, что антитела к ВПГ выявляются у 90-97% обследованных лиц, не имеющих клинической симптоматики герпетической инфекции. Нарастание титров антител к ВПГ происходит в поздние сроки (через несколько недель) после заражения или реактивации вируса и может не наблюдаться у иммунодефицитных больных. Титр антител не всегда соответствует клиническим проявлениям инфекции: у части бессимптомных носителей выявляются антитела в высоких титрах, тогда как у части пациентов с выраженной симптоматикой титры антител остаются низкими. Антитела класса IgM могут быть показателем активной инфекции, однако после первичного инфицирования обнаруживаются в крови в течение нескольких месяцев или лет. Использование ИФА бывает полезным при исследовании парных сывороток, полученных с интервалом 7–10 дней. Так, 4-х кратное нарастание антител к ВПГ класса IgG считается показателем первичной инфекции.

Для диагностики генитального герпеса у женщин рекомендуется использовать метод расширенной кольпоскопии, позволяющий выявить изменения на слизистых оболочках нижнего отдела гениталий, патогмоничные для герпетического поражения вне периода манифестных проявлений. Характерным для герпеса являются мелкие просовидные высыпания белого цвета на слизистой эктоцервикса и сводах влагалища, выявляемые при кольпоскопии после обработки 3% раствором уксусной кислоты. Пи проведении пробы Шиллера (обработка 2% водным раствором Люголя) описанные изменения визуализируются более отчетливо в виде множественных мелких йод-негативных участков – феномен «снежной бури». Диагностическая значимость метода расширенной кольпоскопии по отношению к культуральному методу составляет 85%.

Лечение

Лечение противогерпетическое - это не лечение гонореи. Там вылечил разово, параллельно с партнером (партнершей) - и, собственно, на этом все. А здесь вирус постоянно делает вылазки из собственно спинного мозга, поэтому, задавив сиюминутный рецидив, собственно, занимаются просто самообманом, он всегда начнет новую атаку при первом же возникновении по любым причинам соответствующих серьезных иммунных нарушений.

Без индивидуальной комплексной иммунотерапии, направленной на стойкую нормализацию иммунитета, радикально вылечить генитальный или лабиальный герпес в том смысле, в котором мы понимаем слово "излечение", практически невозможно (об этом см. на странице «ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ»).

Лечение больных герпетической инфекцией представляет определенные трудности и зависит от механизма заражения, формы течения и тяжести инфекционного процесса, локализации поражений.

На самом деле в мире существует много разных вариантов лечения (что является косвенным свидетельством отсутствия одного общего для всех и надежного). В основном все они направлены просто на временную стимуляцию (временное искуственное повышение) иммунитета, стимуляцию интерферонового статуса, что как и всякая искусственная стимуляция, чревато отдаленными негативными последствиями и дальнейшим осложнением иммунопатологического состояния, в частности, возникновением аллергии или даже онкологического заболевания.

Стойкая комплексная нормализация функционирования иммунной системы применяется довольно редко из-за индивидуальной сложности и кропотливости ее проведения, т. е. практической недоступности для большинства больных. Поэтому западная схема массового лечения (и утвержденная Всемирной Организацией Здравоохранения, это официальная схема) рекомендует использование химиопрепаратов и даже "голых" химиопрепаратов (но не интерфероном и не модулирующей терапией, дающими слишком много осложнений).

Например, в США при лечении лабиального герпеса дело происходит таким образом. Человек с обострением или при первичном проявлении идет к дерматологу или к лечащему врачу, так называемому фамильному, который его может направить к дерматологу или урологу (в зависимости от того, какого рода инфекция), либо не направить. Но в любом случае ведущим лечением являются таблетки ацикловира (зовиракса), которые снимают острые проявления, дают более-менее значительную ремиссию. Но потом, как правило, такой больной снова приходит к врачу и получает однотипное лечение. Ни интерферон, ни иммуномодуляторы широкого спектра действия практически не используются. Все сводится только к ацикловиру, что в значительной мере хронизирует процесс и практически никогда не дает полного излечения.

Что касается других разных подходов к массовому лечению, то здесь, конечно, прежде всего, на сегодня медикаментозная терапия, но также вакцинотерапия, озонотерапия, плазмофорез, аутогемотерапия. Конечно, вакцина - вещь хорошая, и есть очень хорошая отечественная герпетическая вакцина, которая разработана в 1970 году, она достаточно эффективна в плане противорецидивного средства, и ее можно использовать наряду с массой различных приемов. Но есть один маленький нюанс. Дело в том, что в начале 80-х, ближе к середине 80-х годов было показано, что 3 процента ДНК вируса просто герпеса - это опухолеродные гены.

Большинство вакцин, сегодня используемых, - это либо 1) живые аттенуированные (то есть живые ослабленные), либо 2) инактивированные (как ранее советская и российская), либо еще 3) сплит-вакцины.

В первом случае просто вводится живой ослабленный вирус, но при этом, естественно, сохраняется опухолеродность.

Во втором случае - инактивированном - в нашем, российском варианте белок денатурируется, но нуклеиновая кислота сохраняется, значит, опять-таки в полной мере сохраняется опухолеродность.

И третий вариант - это сплит-вакцина, субъединичная, - в ней посредством современных молекулярно-биологических методик, конечно, удается разделить белок и нуклеиновую кислоту, но белок дает очень слабую иммунную защиту.

Исследования по разработке более эффективных методов терапии генитального герпеса, которые должны облегчить жизнь миллионов страдальцев, в Америке сосредоточены главным образом в Институте аллергии и инфекционных болезней, входящем в систему национальных институтов здоровья США. В то время как одни исследователи проводят клинические испытания с целью оптимизации применения уже существующих лекарств, другие занимаются изучением биологии вирусов герпеса.

В частности, ученые Института аллергии идентифицировали определенные гены и энзимы, необходимые для существования герпетических вирусов. Ученые надеются, что лекарственные средства, нацеленные на разрушение этих вирусных объектов-мишеней, приведут к появлению более действенных терапевтических методов. Сотрудники Института аллергии и биотехнологической компании "Глаксас Смит Клайн Биолоджикалс" в настоящее время проводят на женщинах клинические испытания экспериментальной вакцины, предотвращающей инфицирование вирусами генитального герпеса. Эти испытания проводятся более чем в 20 медицинских центрах, расположенных в 15 штатах.

В журнале Siense ("Наука") было опубликовано совместное исследование сотрудников Национального института артрита и кожных болезней Университета Джонса Гопкинса и германского Института Макса Планка, которым впервые удалось с помощью криогенной электронной томографии получить трехмерное изображение вирусов герпеса. Слово "криогенная" означает, что образцы вирусов помещались в тонкую ледяную пленку, сохранявшую их естественную структуру. Получение трехмерных изображений сложных ассиметрических вирусов, каковыми являются вирусы герпеса, поможет лучше понять механизм инфицирования этими вирусами клеток человеческого организма, поможет разобраться в характере взаимодействия вирусов с антителами и разгадать, почему эти вирусы инактивируются одними антителами и остаются неуязвимыми для других. Подобные сведения представляют собой важную клиническую информацию, которая будет использована в массовой практической медицине.

Герпес при ВИЧ-инфекции

При наличии у больных иммунодефицитного состояния, обусловленного нарушениями в Т-клеточном звене иммунитета, риск развития рецидивирующей герпетической инфекции увеличивается в несколько раз. Наиболее часто иммунный дефицит возникает при ВИЧ-инфекции, онкологических заболеваниях, лучевой и иммуносупрессивной терапии.

В большинстве случаев инфицирование ВПГ происходит раньше, чем ВИЧ, и при развитии иммунного дефицита герпетическая инфекция рецидивирует и часто служит первым признаком ВИЧ-инфекции.

По наблюдениям у больных ВИЧ-инфекцией:

в стадии III А герпетическая инфекция являлась второй по частоте среди вторичных заболеваний после дерматомикозов;

в стадии III Б во всех случаях имели место трудно поддающиеся терапии поражения кожи и слизистых грибками и ВПГ;

на стадии СПИДа среди вторичных заболеваний на первое место выходили цитомегаловирусная инфекция и простой герпес, который протекал в распространенной форме и имел упорное рецидивирующее течение.

Герпетическая инфекция часто рецидивирует у больных, перенесших трансплантацию костного мозга. Реактивация ВПГ с клинически выраженными проявлениями достигает 80%, до введения противовирусной химиотерапии летальность у таких больных составляла 10%. После пересадки почки тяжелые формы герпетической инфекции развиваются в 1/3 случаев, а при лейкозах практически в 100%. Реактивация ВПГ-инфекции происходит более чем у 2/3 больных неходжкинскими лимфомами. Вероятность рецидива герпетической инфекции при злокачественных новообразованиях увеличивается в связи с проведением цитостатической и лучевой терапии.

У больных с очень грубыми иммунодефицитными состояниями герпетическая инфекция обычно протекает в атипичной и более тяжелой форме. Так, стоматит принимает язвенно-некротический характер с поражением языка и десен, нередко процесс распространяется на лицо, глотку, пищевод. Поражения кожи также носят язвенно-некротический характер, более обширны, могут сопровождаться интенсивной болью и период их заживления длительный. Регистрируется зостероподобная инфекция. При висцеральной диссеминации поражение внутренних органов (пневмония, гепатит, надпочечниковая недостаточность) и нервной системы (энцефалит) протекают тяжело и обуславливают высокую летальность. Часто присоединяется вторичная бактериальная и грибковая инфекция.

Список литературы

Для подготовки данной работы были использованы материалы с сайта http://immunologia.ru/