Обговорення результатів дослідження

3.5 Обговорення результатів дослідження

У дітей без значного покращення іммунокоригуючі та іммунореабілітаційні ефекти рібомуніла залежать від особливостей складу. Рібосоми бактерій несуть антигени, які стимулюють специфічний протективний імунітет і активують "дрімаючі" популяції і субпопуляціі клітин системи імунітету. Виявлено, що 1 мкг рибосом захищає від інфекції, також, як 1 мкг ослабленої вакцини. Високу стимуляційну активність рибосом можна пояснити кількома механізмами. Рібосоми містять детермінанти спільні з іммуногенними, але схованими детермінантами клітинної поверхні і поліпептіди клітинної поверхні залишаються пов'язаними з РНК рибосом, і в такому вигляді більше іммуногенні.

До складу рібомуніла включені також мембранні протеоглікани клебсієлли пневмококу, які неспецифічно активують макрофаги і полінуклеарні лейкоцити.

Рібомуніл тому має подвійний ефект: специфічної активної стимуляції імунітету до поширених мікроорганізмів і неспецифічної активації клітин системи імунітету. Незважаючи на те, що рібомуніл здатний активувати практично будь-які клітини системи імунітету і індукувати викид ІЛ-1, ІЛ-6, він не викликає побічних ефектів, так як має іммунорегуляційні властивості.

Іммунорегуляторний ефект, викликаний рібомунілом у хворих, як показали результати, стійкий і не зникає після відміни препарату. Отже, з його допомогою досягається імунореабілітація - відновлення до норми змінених показників системи імунітету, про що свідчать результати даного клінічного вивчення.

В цілому до теперішнього часу встановлено, що застосування Рібомуніла:

- Призводить до повного зникнення або, як мінімум, зменшенню рецидивів захворювання

- Виключає або зменшує необхідність застосування антибіотиків

- Не викликає побічних ефектів та ускладнень

Одним з недоліків клінічного застосування Рібомуніла є тривала схема лікування: по 3 таблетки вранці натще, кожні 4 дні протягом 3 тижнів 1-го місяця, а потім підтримуючий курс кожні 4 дні кожного місяця - 5 місяців.

Імунологічні ефекти рібомуніла, що забезпечують його клінічну ефективність у хворих різноманітні:

- Стимуляція макрофагів і посилення вироблення ІЛ -1 і ІЛ-6

- Активація Т-лімфоцитів і Т-кілерів

- Посилення відповіді лімфоцитів на мутогени

- Поліклональна активація В-лімфоцитів

- Посилення синтезу імуноглобулінів у крові та секреторного ІgА

- Стимуляція антитілформуючих клітин і синтезу антитіл

- Активація природних кілерів

- Посилення адгезії і нормалізація хемолюмінесценції полінуклеаров

- Посилення вироблення інтерферону

- Активація фагоцитозу, стимуляція міграції лейкоцитів

Ми виявили нормалізацію фенотипу лейкоцитів, рівня ІЛ-2 рецепторів на лімфоцитах та їх ліпополісахарідних рецепторів. Останні важливі тому, що їх експресія відображає стан протибактеріального імунітету і зокрема ефективність елімінації бактерій.

РОЗДІЛ 4. ОБГРУНТУВАННЯ ПЕРСПЕКТИВНИХ НАПРЯМКІВ КОМПЛЕКСНОГО ЗАСТОСУВАННЯ АД'ЮВАНТІВ

Як відомо, усі мікроорганізми діляться на позаклітинні (стафілококи, стрептококи, пневмококи та ін.) і внутрішньоклітинні (мікобактерії, хламідії, віруси та ін.) В захисті організму від цих мікробів беруть участь кілька розрізнених між собою механізмів. В захисті організму від позаклітинних мікробів бере участь тріада: імуноглобуліни, комплемент і нейтрофіли, причому перші два учасники тріади опсонізіруют збудника, тобто готують для поглинання та перетравлювання фагоцитом.

У захисті організму від внутрішньоклітинних мікробів також бере участь тріада, але більш розширена за складом учасників:

1) макрофаги: NК-клітини, Т-лімфоцити як джерела цитокінів, які "озброюють" ефекторні клітини;

2) цитокіни: інтерлейкін (ІЛ)-12, ІЛ-1, фактор некрозу пухлин (ФНО) та ін;

3) ефекторні клітини: активовані цитокінінами макрофаги, NK-клітини і Т-кілери. Слід зазначити, що такі Цитокіни, як ФНО і ІЛ-1, також підвищують функціональну активність нейтрофілів.

Внутрішньоклітинні мікроорганізми, проникаючи в інтактні макрофаги, розмножується в ньому, і така клітина є розповсюджувачем інфекції в організмі. Макрофаги, активовані цитокінінами, здатні пригнічувати розмноження, проникливих в них збудників, тобто мають бактеріостатичну активність.

Активовані макрофаги мають також цитотоксичну активністю, здатність вбивати вірусоінфіковані клітини. Цей вид активності є головним механізмом придушення розповсюдження вірусу в організмі. У той же час функціонування Т-системи імунітету залежить від функціональної активності макрофагів і, конкретно, від їх здатності представляти Т-лімфоцитам антигенні детермінанти в комплексі з антигенами головного комплексу гістосумісності; від здатності продукувати цитокіни, необхідні для активації Т-клітин.

Макрофаги є першою ланкою в розвитку імунної відповіді. Їх активація веде в кінцевому рахунку до активації клітинного та гуморального імунітету. Звідси очевидно, що будь-яке речовина, що підвищує функціональну активність макрофагів, буде підвищувати і функціональну активність всіх компонентів імунної відповіді. Також очевидно, що речовини, які найбільшою мірою стимулюють фагоцитарну ланку імунітету і насамперед клітини моноцітарно-макрофагальної системи, будуть в найбільшою мірою викликати стимуляцію і антиінфекційного імунітету.

Оскільки речовини мікробного походження є сильними стимуляторами імунітету, стає зрозумілим, чому велику кількість лікарських препаратів, дія яких направлена на стимуляцію імунітету, приготовлюють з мікроорганізмів. Їх можна розділити на препарати, що складаються з цілих мікробних клітин (БЦЖ), бактеріальних полісахаридів (продігіозан, пірогенал), екстрактів (бронхомунал) і рибосом (рібомуніл) мікробних клітин, препаратів клітинної стінки (біостім, лактолен) і мінімальних компонентів клітинної стінки (мурамілдіпептіди). Всі ці препарати володіють вираженою здатністю стимулювати фагоцитоз і підвищувати антиінфекційну резистентність макроорганізму.

Кожен ад'ювант має свої ефекти і клітини-мішені. Молекули ад'юванта сорбуються на клітинах-мішенях, запускаючи їх проліферацію, диференціювання, зміну мембранних функцій і секрецію медіаторів. Основна дія більшості ад'ювантів - збільшення цитотоксичного ефекту. На практиці найбільше поширення знайшли різні мікроорганізми та їх продукти (БЦЖ, ЛПС грамнегативних паличок, продігіозан та ін.)

Багато антигенів викликають субоптімальну імунологічну відповідь. Посилення іммуногенності включає зв'язування антигенів з різними субстанціями або ад'ювантами. При створенні вакцин враховується спосіб їх введення. Так, в препаратах для парентерального введення доцільно використання ад'ювантов та консервантів, а для ентерального застосування - кіслотостійке покриття.

У технології створення вакцин передбачається стерилізація розчинів антигенів. З цією метою використовуються термічна обробка, опромінення, фільтрація і т.п. Безумовно всі ці дії не повинні вплинути на збереження протективного антигену і його кількість. Таким чином, створення сучасних вакцин - це високотехнологічний процес, що використовує досягнення в багатьох галузях знань.

Актуальним завданням сучасної вакцінології є постійне вдосконалення вакцини препаратів. Експерти міжнародних організацій з контролю за вакцинацією розробили ряд критеріїв ефективних вакцин, які дотримуються усіма країнами-виробниками вакцин.

Таблиця 4.1

Деякі критерії ефективних вакцин

У програмах імунізації дітей проти інфекцій є конфлікт між інтересом індивідуума (вакцина повинна бути безпечна та ефективна) та інтересом суспільства (вакцина повинна викликати достатній протективний імунітет). На жаль, на сьогоднішній день в більшості випадків частота ускладнень вакцинації тим вище, чим вище її ефективність.

В даний час існують певні вимоги до вакцин:

1. Вакцина повинна бути безпечною.

2. Вакцина повинна індукувати протективний імунітет з мінімальними побічними ефектами.

3. Вакцина повинна бути іммуногенною, тобто повинна викликати досить сильну імунну відповідь.

4. Вакцина повинна індукувати "правильний" (необхідний) тип імунної відповіді. Коли мікроорганізми проникають в організм людини, вони можуть викликати захворювання різними шляхами, і різні відділу імунної системи відповідають за ефективну боротьбу з ними. Вакцини повинні стимулювати специфічний імунну відповідь, яка ефективно захистить від інфекції.

5. Вакцини повинні бути стабільні протягом терміну зберігання. Багато інактивувати вакцини простіше для зберігання, особливо якщо вони у сухому вигляді і розчиняються перед введенням. Живі вакцини для збереження їх стабільності вимагають охолодження на всьому протязі шляху від заводу-виготовлювача до клініки. На сьогоднішній день ефективною вважається та вакцинація, в результаті якої розвивається тривалий захист від інфекції.

ЗАКЛЮЧЕННЯ

Рібомуніл - ефективна вакцина для специфічної активної та неспецифічної імунотерапії, імунопрофілактики рецидивів інфекцій, які індукуються умовно-патогенними бактеріями і вірусами, але обумовленими наявністю імунодефіцитів легкого та середнього ступеня важкості. При цих захворюваннях він викликає стійку імунореабілітацію хворих. Що стосується тяжких первинних і вторинних імунодефіцитів, що супроводжуються повною відсутністю деяких факторів системи імунітету (клітин, імуноглобулінів, окремих цитокінів), то застосування одного рібомуніла недостатньо для повної імунореабілітації. У цих випадках необхідна попередня пасивна, замісна іммунокоррекція бракуючими чинниками, на тлі якої можливе використання Рібомуніла.

Дані динамічного спостереження після застосування 4-місячного перорального курсу рібомуніла свідчать про дійсне зниження рівня захворюваності на гострі респираторні захворювання у дітей основної групи. Відзначено, що середня частота гострих інфекционных захворювань верхніх дихальних шляхів у дітей основної групи зменшилася в 2,28 рази.

Виявлена тенденція до більш легкої течії та зменшення середньої тривалості захворювання. Встановлено, що сумарна тривалість всіх гострих респіраторних інфекцій у дітей основної групи зменшилася в 2,48 рази. В контрольній групі відзначена лише тенденція до зниження рівня захворюваності та тривалості гострого періоду захворювання.

Хоча необхідна подальша робота для більш глибокого вивчення змін, механізмів іммуномодуляціі та граничного впливу на імунне здоров'я, існують попередні дані, що дозволяють припустити, що призначення імуномодуляторів з ад'ювантами може модульовані імунний захист організму.

Сумарна тривалість усіх гострих респіраторних інфекцій у кожної дитини склала у середньому 35,83 ± 3,53 дня в основній групі та 42,09±4,54 дня в контрольній групі. Протягом року кожна дитина з основної та контрольної групи отримала в середньому по 1-2 курсу антибактеріальної терапії. У дітей, часто хворіючих на гостре респираторне захворювання, але не маючих хронічних запальних захворювань, позитивний ефект Рібомуніла був відмічений вже в перші 3 місяця лікування - за цей період 36,4% з них ні разу не хворіли респіраторними інфекціями.

Слід зазначити, що серед дітей основної групи, що продовжують хворіти протягом нашого спостереження, не було ні одного випадку рецидивуючого або затяжного перебігу гострого респираторного захворювання. Відсутність важких форм респіраторних захворювань дозволили в 89,8% випадків відмовитися від застосування антибіотиків.

Діти з хронічними захворюваннями носоглотки, як і діти контрольної групи, продовжували хворіти гострими респіраторними інфекціями в цей період практично з тією ж частотою, що і до лікування.

Однак, на відміну від контрольної групи, у дітей з групи порівняння було відзначений більш легкий перебіг і тенденція до зменшення тривалості захворювання у порівнянні з вихідними даними. Так, середня тривалість захворювання до лікування і до моменту закінчення 4-місячного курсу терапії рібомунілом у дітей з хронічними запальними захворюваннями носоглотки становила 10,05±1,11 і 8,37±1,67 днів відповідно. На фоні лікування рібомунілом у дітей цієї групи частота застосування антибіотиків і сульфаніламіду зменшилась в 3,3 рази.

Протягом наступних 2 міс. після застосування рібомуніла тільки 29,4% дітей основної групи захворіли гострими респіраторними інфекціями. Однак слід звернути увагу, що і в контрольній групі протягом 4-6-го міс. спостереження также мало місце зниження рівня гострої респіраторної захворюваності - хворіли тільки 27,3% дітей. Останнє, могло бути, пов'язане з сезонним та епідемічним спадом гострої респіраторної захворюваності в цей період.

Відзначено, що у дітей з хронічними запальними захворюваннями носоглотки вже через 4 міс. після закінчення курсу лікування рібомунілом рівень захворюваності гострими респіраторними інфекціями і частота рецидивуючого перебігу не відрізнялася від вихідних. Тим не менше, на 6 міс. спостереження госре респіраторне захворювання перенесли тільки 41,1% дітей основної групи, 66,6% дітей з групи контролю.

Слід зазначити, що у всіх дітей основної групи, які перенесли в цей період респіраторні інфекції, захворювання протікали легко, без ускладнень і рецидивів і не вимагали застосування антибактеріальних препаратів. У той же час в контрольній групі у 55,6% дітей, спостерігалися рецидивуючі перебіги, у 1 дитини виявилося ускладнення у вигляді гнійного отиту.

Досліджувана дія препарату рибомунілу підсилювала фагоцитарну реакцію нейтрофілів периферійної крові обстежених, як одного з показників неспецифічного імунітету.

Таким чином, рібомуніл - препарат базисної іммунокоррекції і імунореабілітації при легкому та середньому ступеню імунної недостатності у часто і тривало хворіючих дітей. Він може використовуватися, як противорецидивне іммунореабілітаційний засіб в педіатричній практиці; рібомуніл нормалізує показники Т-і Влімфоцітов, рівні секреторного ІgА і імуноглобулінів, а також фагоцитозу, але не викликає гіперактівації системи імунітету; при комбінованному лікуванні рібомуніл повинен використовуватися в комплексній іммунокоригуючій терапії з урахуванням механізмів та видів імунних порушень.

ВИСНОВКИ

1.  Для одержання pибосомальних вакцини використовують рибосоми, що знаходяться в кожній клітці. Рибосоми - це органелли, продукуючі білок по матриці - і-РНК. Виділені рибосоми з матрицею в чистому виді представляють вакцину.

2.  Рібомуніл, будучи рібосомально-протеоглікановим комплексом з найпоширеніших збудників інфекцій ЛОР-органів і дихальних шляхів, відноситься до коректора специфічного і неспецифічного імунітету. Препарат стимулює функцію Т- і В-лімфоцитів, продукцію сироваткових і секреторних імуноглобулінів типу ІgА, інтерлейкіну-1, а також альфа-інтерферону. Рібомуніл стимулює клітинний і гуморальний імунітет, підсилює фагоцитарну активність макрофагів і полінуклеаров, стимулює функцію T-і B-лімфоцитів, продукцію сивороткових і секреторних ІgА 11S, інтерлейкіна1, інтерферону альфа,активує фактори неспецифічного захисту організму (за рахунок мембранних протеогліканов),стимулює утворення специфічних антитіл до Strеptоcоccus pnеumоnіае, Strеptоcоccus pyоgеnеs, Klеbsіеllа pnеumоnіае, Hаеmоphіlus іnfluеnzае за рахунок рибосом, що містять антигени, ідентичні антигенів цих бактерій.

3.  Рібомуніл застосовується для профілактики і лікування рецидивуючих і хронічних інфекційних захворювань ЛОР-органів і дихальних шляхів, в т.ч. у дітей з 6 місяців і літніх пацієнтів: риніт; синусит; тонзиліт, ангіна; фарингіт; ларингіт; отит; бронхіт; трахеїт; пневмонія; інфекційно-залежна бронхіальна астма. У гострій стадії захворювання можливо поєднання Рібомуніла з антибіотиками.

4.  У дітей з рецидивуючим бронхітом, які одержували рібомуніл, в слині зростав рівень секреторного імуноглобуліну А в порівнянні з контрольною групою дітей і знижувалася частота дисіммуноглобулінемій.

5.  Аналіз змін ферментативної активності клітин лімфоїдного ряду при імунізації показав незначне збільшення активності кислої і лужної фосфатази в лімфоїдних клітинах.

6.  Іммунорегуляторний ефект, викликаний рібомунілом у хворих, як показали результати, стійкий і не зникає після відміни препарату.

7.  Позитивний клінічний ефект рібомуніла у дітей відмічений вже протягом перших 4 міс. при його застосуванні - 36,4% дітей ні разу не захворіли в цей період, на 89,8% знизилася частота застосування антибактеріальних препаратів, і не було випадків рецидивуючого і затяжного перебігу захворювання.

8.  Для досягнення стійкого терапевтичного ефекту рібомуніла у дітей з хронічними запальними захворюваннями ми рекомендуємо більш тривалий (до 10-12 міс) курс лікування.

9.  Призначення Рібомунілу проводиться з урахуванням індивідуальних особливостей дитини (стану здоров'я, тривалості захворювань і поєднанні патологічних станів), чим досягається найбільш стійкий ефект.

10.   Комбінований іммунокорригуючий ефект Рібомунілу (специфічна імунізація з одночасною активізацією неспецифічних факторів імунного захисту) дозволяє застосовувати його, як з метою створення довгочасного поствакцинального захисту дитячого організму, так і для активної стимуляції процесів неспецифічної резистентністі в гострий період захворювання.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

1.Вакцинопрофілактика / Під ред. В.К.Таточенко, Н.А.Озерецковского. - М., 1994. - 179 с.

2.Варт А.В. Інфекції й імунодефіцити – пріоритети сьогодні // Практикуючий лікар. - 1997. - № 9. - С. 3-4.

3.Галактионов В. Г. Иммунология. Москва, 1998. - 480 с.

4.Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и алергология. – Одесса: «АстроПринт», 1999. – 603 с.

5.Иванов В. Т., Хаитов Р. М., Андронова Т. М., Пинегин Б. В. // Иммунология. - 1996. - № 2. - С. 4-6.

6.Ільїнська І.Ф. Механізми розвитку імунодефіциту при ВІЛ-інфекції // Журн. Практичного лікаря. – 2005. – № 5 . – С. 36 – 41.

7.Иммуноактивные средства http: //mаx.1gb.ru/fаrm/fаrm023.shtml

8.Иммунодефицитные состояния. – СПб.: Фолиант, 2000. – С. 17 – 90.

9.Иммунный статус при перитоните и пути его патогенетической коррекции: Руководство для врачей / Ю. М. Гаин, С. И. Леоновим, Н. В. Завада и др. – Минск: Юнипресс, 2001. – 256 с.

10. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные иммуномодуляторы. Санкт-Петербург: Гиппократ, 1992. – 255 с.

11. Кириллов В.И. Клиническая практика и перспективы иммунокорригирующей терапии (обзорный материал) // Практикующий врач. – 1998. – № 12. – С. 9 – 12.

12. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Заплатников А.Л. и др. Опыт использования рибомунила у детей // Мед. Новости. - 1997 - N 1- С. 48.

13. Костінов М.П. Нове в клініці, діагностиці і вакцинопрофилактиці керованих інфекцій. - М., 1997. - 110 с.

14. Костінов М.П. Іммунокоррекція в педіатрії. - М., 1997. - 111 с.

15. Костинов М.П. Основы вакцинопрофилактики у детей с хронической патологией. М., 2002. 318 с.

16. Лабинская А.С. Микробиология с техникой микробиологических исследований. - М.: Медицина, 1978. – 394 с.

17. Макаров Т.П., Чувиров Д.Г. Бактериальные иммуномодуляторы // Рус. мед. журн. – 2001. - 9(16-17). – С. 703-706.

18. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Применение топических иммуномодуляторов в группе длительно и часто болеющих детей / Иммунокоррекция в педиатрии под ред. М.В.Костинова. – М.: Медицина для всех, 2001. – С. 91– 99.

19. Нестерова И.В., Старченко А.А., Иванова С.А., Симбирцев А.С. Иммунотерапия и иммунотропные препараты. – М., Диалог, 2002. – С. 88 – 99.

20. Новиков П.Д., Новикова В.И. Иммунокорригирующее действие рибомунила у детей с рецидивирующим бронхитом // Мед. новости - 1997 - 10 - 65 - 66.

21. Окулов В.Б., Козлов А.В.. Балдуєва И.А. и др. Проблемы клинической иммунологии в лабораторной практике // Клин. лаб. диагност.: состояние и перспективы: Материалы научно-практической конференции. – СПб., 1996. – С. 127-128.

22. Павлович С.А. . Основы иммунологии. - Минск, "Высшая школа", 1998. - 115 с.

23. Петров Р.В. Иммунология. - Медицина, 1982. - 368 с.

24. Петров Р.В. Иммунореабилитация и стратегия медицины // Іnt. J. Іmmunоrеаbіl. – 1994. – № 1. – Р. 5 – 6.

25. Пинегин Б.В. Принципы применения имуномодуляторов в комплексном лечении инфекционных процессов // Лечащий врач. – 2000. – № 8. – С. 34 – 38.

26. Подосинников И.С., Богатырева С.П., Панова Т.Ф. и др. Сложные иммунологические дефекты при бронхолегочной патологии у детей. Принципы диагностики и терапии рибомунилом. – М, 1996. – С. 46.

27. Прилепин Н.А., Семенов Б.Ф. Бактерии и бактериальные вакцины как неспецифические модуляторы иммунологической реактивности // Журн. микробиол. – 1980. – № 11. – С. 5-11.

28. Сепиашвили Р.И. Классификация и основные принципы применения иммуномодулирующих препаратов в клинической практике // Аллергол. и иммунология. – 2002. – Т. 3, № 3. – С. 325 – 331.

29. Учайкин В.Ф., Шамшева О.В. Вакцинопрофилактика: настоящее и будущее. М.: Гэотар-МЕД, 2001. – 263 c.

30. Хаитов Р.М., Борисова А.М. Профилактика респираторных инфекций с помощью рибомунила // Мед. новости - 1996 - N 5 – С. 44.

31.Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения // Клиническая медицина. – 1996. – Т.74, № 8. – С. 7 – 12.

32. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Иммунодефициты: диагностика и иммунотерапия // Лечащий врач. 1999. – № 2–3. – С. 63 – 69.

33. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. Основные принципы иммуномодулирующей терапии //Аллергия, астма и клиническая иммунология. – 2000. – № 1. – С. 9 – 16.

34. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В.. Современные иммуномодуляторы: основные принципы их применения // Иммунология. - 2000. – № 5. – С. 4-7.

35. Brеwеr J.M., Cоnаchеr M., Huntеr C.А., Mоhrs M., Brоmbаchеr F., Аlеxаndеr J. // J. Іmmunоl.-1999.-V.163.-N.12.-P.6448-6454.

36. Dаs P.K., Chоsh P., Bаchhаwаt B.K., Dаsm K. // J. Іmmunоl Cоmmun.-1998.-V.11.-N.1.-P.17-24.

37. Guptа R.K., Rоst B.Е., Rеlyvеld Е., Sіdеr G.R // J. Phаrm. Bіоtеchnоl.-1995.-N.6.-P.229-248.

38. Fіеjkа M., Аlеksаndrоwіcz J // J. Rоcz. Pаnstw. Zаkl. Hіg.-1993.-V.44.-N.1.-P.73-80.

39. Jоhnsоn А., Аndіbеr F., Chеdіd L. //Cаncеr Іmmunоl. Іmmunоthеr.-1978.-V.3.-P.219-227.7).