Планирование эксперимента

1.2 Планирование эксперимента

На основании литературных данных (см. п. 1.1.), доступности исходных регентов и простоты методики был выбран следующий путь ретросинтетического анализа:

Первое правило ретросинтетического анализа – удалять лабильные группы, поэтому логично его начинать с удаления 2,2-диольной функциональной группы. Проще всего это делать путем трансформа FGI (на схеме – Tf₁) – превращение 2,2-диольной группы в кетальную.

Следующей операцией является замена кетальной группы на диазогруппу, что также соответствует трансформу FGI (на схеме – Tf₂). Эта операция позволит в дальнейшем избавиться от функциональной группы, упростив при этом молекулу.

Третьему трансформу (Tf₃) соответствует стратегия FGD. В результате разрываемой связи C=N в качестве синтонов образуется карбен (синтон 3) и бирадикал N₂ (синтон 3'), который можно генерировать из азид-аниона, что соответствует молекуле TsN₃. Наиболее простым соединением, соответствующим синтону 3, является индандион-1,3.

В связи с тем, что обычно ароматический цикл не подвергают разрыву (много соединений с ароматическим циклом легко доступны), то дальнейшую стратегию анализа основывали на разрыве связей пятичленного цикла, чтобы упростить структуру. При этом также реализовывается правило преимущества разрыва связей, находящихся рядом с функциональной группой С=О. В результате Tf₄ были получены синтоны 4 и 4'. Для синтона 4 характерны заряды «+», так как он содержит карбонильные атомы С. В соответствии с целью ретросинтетического анализа (прийти к наиболее доступным исходным реагентам) для синтона 4 можно предложить диэтилфталат, поскольку он доступен и его легко получить. Для синтона 4' в качестве реагента целесообразно взять этилацетат, так как этот реактив не только доступен, но и содержит необходимую СН₂-метиленовую компоненту и СООEt–группировку, которую легко удалить гидролизом с последующим декарбоксилированием.

На основе схемы ретросинтетического анализа были подобраны соответствующие реакции:

1)  Tf₁.

Данному трансформу соответствует реакция гидролиза кеталя в кислой среде.

2)  Tf₂.

Этот трансформ соответствует гидролизу диазоалкана спиртом в окислительной среде для получения кеталя.

3)  Tf₃.

Tf₃ соответствует реакции переноса диазогруппы при взаимодействии индандиона-1,3, как соединения с реакционноспособной метиленовой группой, с п-толуолсульфонилазидом в присутствии основания.

4)  Tf₄.

Для этого трансформа была выбрана реакция образования пятичленного цикла сложноэфирной конденсацией этилового эфира уксусной кислоты с этиловым диэфиром фталевой кислоты в присутствии сильного основания. Далее, полученный в-кетоэфир подвергают гидролизу (кетонное расщепление) и декарбоксилируют образовавшуюся в-кетокарбоновую кислоту.

2. Методики эксперимента

2.1. Получение индандиона-1,3 [2]

Данная реакция включает в себя несколько последовательных стадий:

А. В реакционную колбу с механической мешалкой и обратным холодильником помещают 100 г диэтилового эфира фталевой кислоты и 20 г мелконарезанного натрия и при перемешивании и нагревании прикапывают в течение часа смесь 2,0 г этанола и 98,0 г этилацетата. После этого реакционную смесь кипятят с обратным холодильником еще 6 ч.

Желтую суспензию охлаждают, добавляют 50 мл безводного эфира и фильтровали. Остаток на фильтре отсасывают и высушивают на воздухе, что дает 75,6 г (70 %) натриевой соли этилового эфира 1,3-диоксоиндан-2-карбоновой кислоты.

Б. Натриевую соль, полученную по методике А, порциями при энергичном перемешивании вносят в 2 л кипящей воды (стакан на 5 л), охлаждают до 70 ⁰С и после окончания выделения диоксида углерода к полученному красному раствору прикапывают при перемешивании 400 мл водного раствора серной кислоты (3:1).

Затем реакционную смесь охлаждают на бане со льдом до 15 ⁰С, отсасывают выпавший индандион-1,3 и после высушивания его в вакууме при 50 ⁰С/12 мм рт. ст. получают 45,0 г (98 % в пересчете на натриевую соль) сырого желтого в-дикетона с Т_пл. = 128–129 ⁰С. Продукт перекристаллизовывают растворением при нагревании в смеси 80 мл диоксана и 50 мл бензола (осторожно!) с добавлением 35 мл петролейного эфира (40–60⁰С), а затем выделяют в виде желтых игл с Т_пл. = 130–131 ⁰С.

2.2  Получение п-толуолсульфонилазида [3]

В связи с тем, что такого реактива не оказалось наличии, его синтезировали по реакции замещения из п-толуолсульфокислоты и азида натрия:

К раствору 95,2 г п-толуолсульфонилхлорида (перекристаллизованного из эфира) в 150 мл ацетона прикапывают при перемешивании раствор 35,7 г азида натрия в 100 мл воды. Температура при этом не должна подниматься выше 25 ⁰С. Через 1 ч, как правило, смесь разделяется на две фазы. Если этого не происходит, добавляют 1 л воды и органическую фазу обрабатывают, как описано ниже.

Фазы разделяют; верхнюю, органическую фазу смешивают с 250 мл воды, выделившийся тозилазид промывают водой (3 * 100 мл) и высушивают над Na₂SO₄. При отсасывании получают 80–85 г (81–86 %) маслянистого п-тозилазида, который полностью закристаллизовывается при 5⁰С. Этот продукт устойчив при комнатной температуре и безопасен в обращении.