Гены в нашей жизни

Научно- исследовательская работа

на тему:

“Гены в нашей жизни”.

План

Тезисы

Ведение

Гл. 1. Обзор литературы

1. Геном человека

2. Генетика и проблемы рака

3. Влияние наследственности на агрессивность и преступность

4. Устойчивость к действию алкоголя, никотина, наркотиков

5. Влияние наследственности на интеллект

Гл. 2. Практическая работа

Заключение

Список использованной литературы

Введение

Люди интересуются генетикой давно, правда, не всегда они называли вопросы наследования определенных признаков генетикой. Проще говоря, издревле человека интересовало, почему дети, как правило, похожи на своих родителей? И почему у ребенка вдруг могут проявиться черты далекого предка?

Генетика (от греческого genesis, что значит происхождение) – это наука о наследственности и изменчивости живых организмов, обитающих на планете Земля. Почему на планете Земля? Потому что не известно, существует ли жизнь в той или иной форме еще где-либо во Вселенной.

«Не из каждого дерева можно выточить Меркурия» – сказал Пифагор. Или как мы сегодня сказали бы, существует некая первичная, базовая индивидуальность, определяющая дальнейшее развитие человека. С древних времен люди пытались классифицировать типы человеческого характера. С античных времен существует физиогномика – учение о распознавании природных индивидуальных особенностей, в частности характера, по физическим характеристикам человека, по его внешнему облику. В середине XVII века итальянский врач К. Бальдо опубликовал первую работу по графологии «Рассуждения о способе узнавать обычаи и качества писавшего по его письму». Изучение почерка для самых разных задач, в том числе и психодиагностических, продолжается и теперь. Большинство психодиагностических показателей описаны еще Аристотелем и Гиппократом. Так что же в человеческом характере заложено изначально, а что формируется под влиянием среды? И, наконец, как взаимодействуют эти факторы в формировании тех или иных психологических функций. Этот вопрос поставила Анна Анастази в своей работе 1958 года «Среда, наследственность и вопрос «как»».

Первая работа по генетике психологических признаков «Наследственный гений» Ф. Гальтона вышла в 1869 году и посвящена родословной выдающихся людей. Иначе говоря, в ней использован генеалогический метод. Он основан на простой логике: если какой либо признак кодируется в генах, то, чем ближе родство, тем более похожими друг на друга должны быть люди. Но само по себе семейное исследование, без объединения с другими методами, имеет очень низкую разрешающую способность. Будучи объединенными, с близнецовым методом, семейные данные позволяют уточнить тип наследственной передачи – аддитивный или доминантный, или контролировать средовые переменные и т.д.

Первая попытка использовать близнецов для решения проблемы «природа и воспитание» принадлежит Френсису Гальтону. Увлечение близнецами было довольно характерным явлением для того времени. Например, Э.Торндайк исследовал 15 пар близнецов и их единорожденных братьев и сестер. Результаты исследования привели Торндайка к выводу о выраженной наследуемости психических особенностей. Современный близнецовый метод выглядит следующим образом. Существуют два типа близнецов – гомозиготные и гетерозиготные. Гомозиготные близнецы развиваются из одной яйцеклетки, оплодотворенной одним сперматозоидом, то есть из одной зиготы. В норме из одной зиготы у человека развивается один плод, но по каким то причинам, до сих пор не совсем ясным науке, иногда на ранних стадиях деления зигота дает начало двум эмбриональным структурам, из которых в дальнейшем развиваются два полноценных организма. При этом каждый эмбрион получает точно половину родительских генов. Гомозиготные близнецы – единственные на Земле люди, имеющие одинаковый набор генов. Гетерозиготные близнецы с точки зрения генетики – сиблинги, родные братья и сестры, они развиваются из двух оплодотворенных яйцеклеток, то есть двух зигот. Отличие от нормы у гетерозиготных близнецов только в том, что они одновременно развиваются и рождаются. Как и все сиблинги, гетерозиготные близнецы имеют 50% общих генов. Постулируется равенство средовых воздействий в парах гомозиготных и гетерозиготных близнецов, так как они из одной семьи, одного возраста и пола, развиваются в одной и той же среде и, следовательно, ее влияние на близнецовые пары одинаково. Что позволяет выделить и оценить влияние фактора наследственности.

Существует так же метод, называемый методом приемных детей. Лонгитюдное исследование приемных детей проводили Техасский и Колорадский Университеты, завершившие свои исследования в 1949 году. Сейчас метод приемных близнецов является теоретически наиболее чистым методом психогенетики, обладающим максимальной разрешающей способностью. Логика его проста: в исследование включаются дети, максимально рано отданные на воспитание чужим людям-усыновителям, их биологические родители и приемные. С первыми дети имеют, как родственники первой степени, приблизительно 50% общих генов, но не имеют никакой общей среды; со вторыми, наоборот, имеют общую среду, но не имеют общих генов. Больший удельный вес генетических детерминант проявится в большем сходстве ребенка со своими биологическими родителями. Если же превалируют средовые воздействия, то, напротив, ребенок будет больше похож на родителей-усыновителей.

Цель работы: Изучение влияния наследственности и среды на развитие различных признаков у человека используя метод анализа близнецов.

Глава 1. Обзор литературы

Геном человека

Международные проект «Геном человека» был начат в 1988 г. Это один из самых трудоемких и дорогостоящих проектов в истории науки. Если в 1990 г. на него было потрачено около 60 млн. долларов в целом, то в 1998 г. одно только правительство США израсходовало 253 млн. долларов, а частные компании – и того больше. В проекте задействованы несколько тысяч ученых из более чем 20 стран. С 1989 г. в нем участвует и Россия, где по проекту работает около 100 групп. Все хромосомы человека поделены между странами-участницами, и России для исследования достались 3-, 13- и 19-я хромосомы.

Основная цель проекта – выяснить последовательность нуклеотидных оснований во всех молекулах ДНК человека и установить локализацию, т.е. полностью картировать все гены человека. Проект включает в качестве подпроектов изучение геномов собак, кошек, мышей, бабочек, червей и микроорганизмов. Ожидается, что затем исследователи определят все функции генов и разработают возможности использования полученных данных.

Что же представляет собой основной предмет проекта – геном человека?

Известно, что в ядре каждой соматической клетки (кроме ядра ДНК есть еще и в митохондриях) человека содержится 23 пары хромосом, каждая хромосома представлена одной молекулой ДНК. Суммарная длина всех 46 молекул ДНК в одной клетке равна приблизительно 2 м, они содержат около 3,2 млрд. пар нуклеотидов. Общая длина ДНК во всех клетках человеческого тела (их примерно 5х1013) составляет 1011 км, что почти в тысячу раз больше расстояния от Земли до Солнца.

Как же помещаются в ядре такие длиннющие молекулы? Оказывается, в ядре существует механизм «насильственной» укладки ДНК в виде хроматина - уровни компактизации (рис. 1).

Рисунок 1. Уровни упаковки хроматина

Первый уровень предполагает организацию ДНК с гистоновыми белками – образование нуклеосом. Две молекулы специальных нуклеосомных белков образуют октамер в виде катушки, на которую наматывается нить ДНК. На одной нуклеосоме размещается около 200 пар оснований. Между нуклеосомами остается фрагмент ДНК размером до 60 пар оснований, называемый линкером. Этот уровень укладки позволяет уменьшить линейные размеры ДНК в 6–7 раз.

На следующем уровне нуклеосомы укладываются в фибриллу (соленоид). Каждый виток составляет 6-7 нуклеосом, при этом линейные размеры ДНК уменьшаются до 1 мм, т.е. в 25-30 раз.

Третий уровень компактизации – петельная укладка фибрилл – образование петельных доменов, которые под углом отходят от основной оси хромосомы. Их можно увидеть в световой микроскоп как интерфазные хромосомы типа «ламповых щеток». Поперечная исчерченность, характерная для митотических хромосом, отражает в какой-то степени порядок расположения генов в молекуле ДНК.

Если у прокариот линейные размеры гена согласуются с размерами структурного белка, то у эукариот размеры ДНК намного превосходят суммарные размеры значимых генов. Это объясняется, во-первых, мозаичным, или экзон-интронным, строением гена: фрагменты, подлежащие транскрипции – экзоны, перемежаются незначащими участками – интронами. Последовательность генов сначала полностью транскрибируется синтезирующейся молекулой РНК, из которой затем вырезаются интроны, экзоны сшиваются и в таком виде информация с молекулы иРНК считывается на рибосоме. Второй причиной колоссальных размеров ДНК является большое количество повторяющихся генов. Некоторые повторяются десятки или сотни раз, а есть и такие, у которых встречается до 1 млн. повторов на геном. Например, ген, кодирующий рРНК повторяется около 2 тыс. раз.

Еще в 1996 г. считалось, что у человека около 100 тыс. генов, сейчас специалисты по биоинформатике предполагают, что в геноме человека не более 60 тыс. генов, причем на их долю приходится всего 3% общей длины ДНК клетки, а функциональная роль остальных 97% пока не установлена.

Каковы же достижения ученых за десять с небольшим лет работы над проектом?

Первым крупным успехом стало полное картирование в 1995 г. генома бактерии Haemophilus influenzae. Позднее были полностью описаны геномы еще более 20 бактерий, среди которых возбудители туберкулеза, сыпного тифа, сифилиса и др. В 1996 г. картировали ДНК первой эукариотической клетки – дрожжей, а в 1998 г. впервые был картирован геном многоклеточного организма – круглого червя Caenorhabolitis elegans. К 1998 г. установлены последовательности нуклеотидов в 30 261 гене человека, т.е. расшифрована примерно половина генетической информация человека.

Полученные данные позволили впервые реально оценить функции генов в организме человека (рис. 2).

Рисунок 2. Примерное распределение генов человека по их функциям

1 – производство клеточных материалов; 2 – производство энергии и ее использование; 3 – коммуникации внутри и вне клеток; 4 – защита клеток от инфекций и повреждений; 5 – клеточные структуры и движение; 6 – воспроизводство клеток; 7 – функции не выяснены

В таблице 1 приведены известные данные по количеству генов, вовлеченных в развитие и функционирование некоторых органов и тканей человека.

Таблица 1

Название органа, ткани, клетки Количество генов

1. Слюнная железа17

2. Щитовидная железа 584

3. Гладкая мускулатура 127

4. Молочная железа 696

5. Поджелудочная железа1094

6. Селезенка1094

7. Желчный пузырь 788

8. Тонкий кишечник 297

9. Плацента1290

10. Скелетная мышца 735

11. Белая кровяная клетка 2164

12. Семенник 370

13. Кожа 620

14. Мозг 3195

15. Глаз 547

16. Легкие 1887

17. Сердце 1195

18. Эритроцит 8

19. Печень 2091

20. Матка 1859

За последние годы были созданы международные банки данных о последовательностях нуклеотидов в ДНК различных организмов и о последовательностях аминокислот в белках. В 1996 г. Международное общество секвенирования приняло решение о том, что любая вновь определенная последовательность нуклеотидов размером 1–2 тыс. оснований и более должна быть обнародована через Интернет в течение суток после ее расшифровки, в противном случае статьи с этими данными в научные журналы не принимаются. Любой специалист в мире может воспользоваться этой информацией.

В ходе выполнения проекта «Геном человека» было разработано много новых методов исследования, большинство из которых в последнее время автоматизировано, что значительно ускоряет и удешевляет работу по расшифровке ДНК. Эти же методы анализа могут использоваться и для других целей: в медицине, фармакологии, криминалистике и т.д.

Остановимся на некоторых конкретных достижениях проекта, в первую очередь, конечно, имеющих отношение к медицине и фармакологии.

В мире каждый сотый ребенок рождается с каким-либо наследственным дефектом. К настоящему времени известно около 10 тыс. различных заболеваний человека, из которых более 3 тыс. – наследственные. Уже выявлены мутации, отвечающие за такие заболевания, как гипертония, диабет, некоторые виды слепоты и глухоты, злокачественные опухоли. Обнаружены гены, ответственные за одну из форм эпилепсии, гигантизм и др. В таблице 2 приведены некоторые болезни, возникающие в результате повреждения генов, структура которых полностью расшифрована к 1997 г.

Таблица 2

Название болезни

1. Хpoнический грануломатоз

2. Кистозный фиброз

3. Болезнь Вильсона

4. Ранний рак груди/яичника

5. Мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса

6. Атрофия мышц позвоночника

7. Альбинизм глаза

8. Болезнь Альцгеймера

9. Наследственный паралич

10. Дистония

Вероятно, в ближайшие годы станет возможной сверхранняя диагностика тяжелых заболеваний, а значит, и более успешная борьба с ними. Сейчас активно разрабатываются методы адресной доставки лекарств в пораженные клетки, замены больных генов здоровыми, включения и выключения боковых путей метаболизма за счет включения и выключения соответствующих генов. Уже известны примеры успешного применения генотерапии. Так, например, удалось добиться существенного облегчения состояния ребенка, страдающего тяжелым врожденным иммунодефицитом, путем введения ему нормальных копий поврежденного гена.

Кроме болезнетворных генов обнаружены еще некоторые гены, имеющие прямое отношение к здоровью человека. Выяснилось, что существуют гены, обуславливающие предрасположенность к развитию профессиональных заболеваний на вредных производствах. Так, на асбестовых производствах одни люди болеют и умирают от асбестоза, а другие устойчивы к нему. В будущем возможно создание специальной генетической службы, которая будет давать рекомендации по поводу возможной профессиональной деятельности с точки зрения предрасположенности к профессиональным заболеваниям.

Оказалось, что предрасположенность к алкоголизму или наркомании тоже может иметь генетическую основу. Открыто уже семь генов, повреждения которых связаны с возникновением зависимости от химических веществ. Из тканей больных алкоголизмом был выделен мутантный ген, который приводит к дефектам клеточных рецепторов дофамина – вещества, играющего ключевую роль в работе центров удовольствия мозга. Недостаток дофамина или дефекты его рецепторов напрямую связаны с развитием алкоголизма. В четвертой хромосоме обнаружен ген, мутации которого приводят к развитию раннего алкоголизма и уже в раннем детстве проявляются в виде повышенной подвижности ребенка и дефицита внимания.

Интересно, что мутации генов не всегда приводят к негативным последствиям – они иногда могут быть и полезными. Так, известно, что в Уганде и Танзании инфицированность СПИДом среди проституток доходит до 60–80%, но некоторые из них не только не умирают, но и рожают здоровых детей. Видимо, есть мутация (или мутации), защищающая человека от СПИДа. Люди с такой мутацией могут быть инфицированы вирусом иммунодефицита, но не заболевают СПИДом. В настоящее время создана карта, примерно отражающая распределение этой мутации в Европе. Особенно часто (у 15% населения) она встречается среди финно-угорской группы населения. Идентификация такого мутантного гена могла бы привести к созданию надежного способа борьбы с одним из самых страшных заболеваний нашего века.

Выяснилось также, что разные аллели одного гена могут обуславливать разные реакции людей на лекарственные препараты. Фармацевтические компании планируют использовать эти данные для производства определенных лекарств, предназначенных различным группам пациентов. Это поможет устранить побочные реакции от лекарств, точнее, понять механизм их действия, снизить миллионные затраты. Целая новая отрасль – фармакогенетика – изучает, как те или иные особенности строения ДНК могут ослабить или усилить воздействие лекарств.

Расшифровка геномов бактерий позволяет создавать новые действенные и безвредные вакцины и качественные диагностические препараты.

Конечно, достижения проекта «Геном человека» могут применяться не только в медицине или фармацевтике.

По последовательностям ДНК можно устанавливать степень родства людей, а по митохондриальной ДНК – точно устанавливать родство по материнской линии. Разработан метод «генетической дактилоскопии», который позволяет идентифицировать человека по следовым количествам крови, чешуйкам кожи и т.п. Этот метод с успехом применяется в криминалистике – уже тысячи людей оправданы или осуждены на основании генетического анализа. Сходные подходы можно использовать в антропологии, палеонтологии, этнографии, археологии и даже в такой, казалось бы, далекой от биологии области, как сравнительная лингвистика.

В результате проведенных исследований появилась возможность сравнивать геномы бактерий и различных эукариотических организмов. Выяснилось, что в процессе эволюционного развития у организмов увеличивается количество интронов, т.е. эволюция сопряжена с «разбавлением» генома: на единицу длины ДНК приходится все меньше информации о структуре белков и РНК (экзоны) и все больше участков, не имеющих ясного функционального значения (интроны). Это одна из больших загадок эволюции.

Раньше ученые–эволюционисты выделяли две ветви в эволюции клеточных организмов: прокариоты и эукариоты. В результате сравнения геномов пришлось выделить в отдельную ветвь архебактерии – уникальные одноклеточные организмы, сочетающие в себе признаки прокариот и эукариот.

В настоящее время также интенсивно изучается проблема зависимости способностей и талантов человека от его генов. Главная задача будущих исследований – это изучение однонуклеотидных вариаций ДНК в клетках разных органов и выявление различий между людьми на генетическом уровне. Это позволит создавать генные портреты людей и, как следствие, эффективнее лечить болезни, оценивать способности и возможности каждого человека, выявлять различия между популяциями, оценивать степень приспособленности конкретного человека к той или иной экологической обстановке и т.д.

Напоследок необходимо упомянуть об опасности распространения генетической информации о конкретных людях. В связи с этим в некоторых странах уже приняты законы, запрещающие распространение такой информации, и юристы всего мира работают над этой проблемой. Кроме того, проект «Геном человека» иногда связывают с возрождением евгеники на новом уровне, что тоже вызывает тревогу специалистов.

Анализ генома человека завершен.

В Вашингтоне 6 апреля 2000 г. состоялось заседание комитета по науке Конгресса США, на котором д-р Дж.Крейг Вентер заявил, что его компания, Celera Genomics, завершила расшифровку нуклеотидных последовательностей всех необходимых фрагментов генома человека. Он ожидает, что предварительная работа по составлению последовательностей всех генов (их около 80 тыс., и они содержат примерно 3 млрд. «букв» ДНК) будет завершена через 3–6 недель, т.е. гораздо раньше, чем планировалось. Скорее всего, окончательная расшифровка генома человека будет завершена к 2003 г.

Компания Celera включилась в исследования по проекту «Геном человека» 22 месяца назад. Используемые ею подходы сначала подвергались критике со стороны так называемого открытого консорциума участников проекта, однако завершенный ею в прошлом месяце подпроект по расшифровке генома плодовой мушки показал их действенность.

На этот раз никто не критиковал прогнозы К.Вентера, сделанные им в присутствии советника президента США по науке д-ра Н.Лэйна и представителя консорциума, крупнейшего специалиста по секвенированию генома д-ра Роберта Ватерстона.

Предварительная карта генома будет содержать около 90% всех генов, но, тем не менее, она будет большим подспорьем в работе ученых и врачей, поскольку позволит довольно точно отыскивать необходимые гены. Д-р Вентер заявил, что теперь собирается использовать свои 300 секвенаторов для анализа генома мыши, знание которого поможет понять, как работают гены человека.

Расшифрованный геном принадлежит мужчине, поэтому содержит как X-, так и Y-хромосомы. Имя этого человека не известно, и это не имеет значения, т.к. обширные данные по индивидуальной изменчивости ДНК собраны и продолжают собираться как компанией Celera, так и консорциумом исследователей. Между прочим, консорциум использует в своих исследованиях генетический материал, полученный от различных людей. Д-р Вентер охарактеризовал полученные консорциумом результаты как 500 тыс. расшифрованных, но не упорядоченных фрагментов, из которых очень трудно будет составить целые гены.

Д-р Вентер заявил, что после того, как структура генов будет определена, он устроит конференцию для того, чтобы привлечь сторонних экспертов к установлению положения генов в молекулах ДНК и определению их функций. После этого другие исследователи получат бесплатный доступ к данным по геному человека.

Между Вентером и консорциумом исследователей велись переговоры о совместной публикации полученных результатов, причем один из основных пунктов соглашения должен был предусматривать, что патентование генов возможно лишь после точного определения их функций и положения в ДНК.

Однако переговоры были прерваны из-за разногласий по поводу того, что считать завершением расшифровки генома. Проблема состоит в том, что в ДНК эукариот, в отличие от ДНК прокариот, есть фрагменты, которые не поддаются расшифровке современными методами. Размеры таких фрагментов могут быть от 50 до 150 тыс. оснований, но, к счастью, эти фрагменты содержат очень немного генов. В то же время и в участках ДНК, богатых генами, есть фрагменты, которые также не могут быть пока расшифрованы.

Определение положения и функций генов предполагается осуществить с помощью специальных компьютерных программ. Эти программы будут анализировать структуру генов и, сравнивая ее с данными по геномам других организмов, предлагать варианты их возможных функций. По мнению компании Celera, работу можно считать завершенной, если гены определены практически полностью и точно известно, как расшифрованные фрагменты располагаются на молекуле ДНК, т.е. в каком порядке. Этому определению удовлетворяют результаты Celera, в то время как результаты консорциума не позволяют однозначно определить положение расшифрованных участков относительно друг друга.

Компания Celera предполагает после составления полной карты генома человека сделать эти данные доступными для других исследователей по подписке, при этом для университетов плата за пользование банком данных будет очень низкой, 5–15 тыс. долларов в год. Это составит серьезную конкуренцию базе данных Genbank, принадлежащей университетам.

Участники заседания комитета по науке резко критиковали такие компании, как Incyte Pharmaceuticals и Human Genome Sciences, которые каждую ночь копировали данные консорциума, доступные по Интернету, а затем подавали заявки на патентование всех генов, обнаруженных ими в этих последовательностях.

На вопрос, не могут ли данные о геноме человека быть использованы для создания биологического оружия нового типа, например, опасного только для некоторых популяций, д-р Вентер ответил, что гораздо большую опасность представляют данные по геномам болезнетворных бактерий и вирусов. На вопрос одного из конгрессменов, не станет ли теперь реальностью целенаправленное изменение человеческой расы, д-р Вентер ответил, что для полного определения функций всех генов может потребоваться около ста лет, а до тех пор о направленных изменениях в геноме говорить не приходится.

Напомним, что в декабре 1999 г. исследователи Великобритании и Японии объявили об установлении структуры 22-й хромосомы. Это была первая декодированная хромосома человека. Она содержит 33 млн. пар оснований, и в ее структуре остались нерасшифрованными 11 участков (около 3% длины ДНК). Для этой хромосомы определены функции примерно половины генов. Установлено, например, что с дефектами этой хромосомы связано 27 различных заболеваний, среди которых такие, как шизофрения, миелоидная лейкемия и трисомия 22 – вторая по значению причина выкидышей у беременных.

В то время британские ученые резко критиковали методы секвенирования, используемые компанией Celera, считая, что они потребуют слишком длительного времени для расшифровки последовательностей и определения взаимного расположения их фрагментов. Тогда на основе известного объема декодированного материала делались прогнозы, что следующими будут картированы 7-, 20- и 21-й хромосомы.

Через неделю после объявления о завершении расшифровки нуклеотидных последовательностей в геноме человека, состоялось собрание Американской ассоциации за прогресс в науке, на которой министр по энергетике США Билл Ричардсон объявил, что ученые Объединенного института генома определили структуры 5-, 16- и 19-й хромосом человека.

Эти хромосомы содержат примерно 300 млн. пар оснований, что составляет 10–15 тыс. генов, или около 11% генетического материала человека. Пока удалось картировать 90% ДНК этих хромосом – остались не поддающиеся дешифровке участки, содержащие незначительное число генов.

На картах хромосом обнаружены генетические дефекты, которые могут приводить к некоторым заболеваниям почек, раку простаты и прямой кишки, лейкемии, гипертонии, диабету и атеросклерозу.

По словам Ричардсона, ближе к лету информация о структуре хромосом будет доступна всем исследователям бесплатно.

Генетика и проблема рака

Достижения генетики и молекулярной биологии последних десятилетий оказали огромное влияние на понимание природы инициализации и прогрессии злокачественных образовании. Окончательно установлено, что рак представляет собой гетерогенную группу заболеваний, каждое из которых вызывается комплексом генетических нарушений, определяющих свойство неконтролируемого роста и способность к метастазированию. Эти современные знания открыли принципиально новые возможности в диагностике и лечении злокачественных новообразований.

Влияние конкретных генетических нарушений, лежащих в основе опухолевого роста, позволило обнаружить специфические молекулярные маркеры и разработать на их основе тесты ранней диагностики опухолей.

Известно, что неопластические трансформация клеток происходит в результате накопления наследуемых (герминативных) и приобретенных (соматических) мутаций в протоонкогенах или генах-супрессорах. Именно эти генетические нарушения с первую очередь могут быть использованы для обнаружения злокачественных клеток в клиническом материале.

Наиболее подходящим субстратом молекулярной диагностики является ДНК, т.к. она длительно сохраняется в образцах тканей и может быть легко размножена с помощью т.н. полимеразной цепной реакции (ПЦР). Это позволяет осуществлять диагностику даже при наличии минимального количества исследуемого материала.

Помимо определения мутаций в онкогенах и генах-супрессорах в диагностических целях используют изменения, выявляемые в повторяющихся последовательностях ДНК, т.н. микро сателлитах.

При сравнении парных образцов опухоли и нормальных тканей может быть выявлено выпадение одного из аллелей в опухоли (потеря гетерозиготности (ПГ), что отражает наличие хромосомных делеций, лежащих в основе инактивации генов-супрессоров.

Микросателлитная нестабильность (МН) особенно характерна для наследуемой формы неполипозного рака толстой кишки. Она, однако, обнаруживается при многих других видах опухолей и проявляется как в инактивации генов-супрессоров, так и в делециях анонимных некодирующих последовательностей ДНК.

В целом, обнаружение клинических образцах ПГ и/или МН указывает на присутствие клеток, несущих искаженную информацию, свойственную опухолевому росту. Мутации в онкогенах и генах-супрессорах обнаруживаются также при использовании в качестве исходного материала клеточной РНК, которую превращают в реакцию обратной транскрипции в комплиментарную (С)-ДНК и амплифицируют с помощью ПЦР. Данный метод (RT-ПЦР) широко применяют для выявления экспрессии генов в различных тканях.

Известно, что нормальные и опухолевые клетки различаются по экспрессии многих сотен генов, поэтому разработаны современные методы серийного анализа экспрессии, основанные на технологии микрочипов и позволяющие оценивать сотни и даже тысячи генов одновременно.

Одним из новых перспективных молекулярных маркеров опухоли является телоизомераза, рибонуклеопротеиновый фермент, наращивающий нуклеотидные последовательности на концах хромосом (теломерах) активность данного фермента постоянно присутствует в более чем 90% опухолей и практически не обнаруживается в нормальных тканях. Несмотря на несомненную перспективность и высокую точность методов молекулярной диагностики, вопрос об их специфичности и чувствительности сохраняет свою актуальность. Это связано с тем, что опухоли всегда состоят из смеси нормальных и злокачественных клеток, поэтому выделяемая из них ДНК также гетерогенна, что необходимо учитывать при решении вопроса о применимости молекулярных тестов.

Тем не менее, методики, базирующиеся на ПЦР, технологически исключительно чувствительны и способны обнаруживать специфические генетические нарушения задолго до формирования морфологически определяемой опухоли.

В настоящее время сформировалось несколько направлений использования молекулярных тестов в онкологии.

1) Раннее выявление опухолей наиболее часто основывается на определении мутаций ras и p53, обнаружение которых позволяет в некоторых случаях судить о стадии опухолевого процесса. Информативным ранним маркером рака толстой кишки служат мутации гена АРС, обнаруживаемые более чем в 70% аденом. Микросателлитные маркеры высоко эффективны в ранней диагностике рака мочевого пузыря и простаты. Широкий спектр опухолей может быть диагностирован с использованием протоколов активности телоизомеразы.

2) Метастазирование и распространенность опухоли также могут оцениваться с применением молекулярных тестов. Наиболее часто для этих целей используют RT-PCR метод выявления изменений экспрессии генов в опухолевых клетках.

3) Анализ цитологических и гистологических препаратов с помощью молекулярных тестов находит все более широкое применение. Примером может служить определение HPV вирусов при раке шейки матки, а также применение молекулярных тестов для выявления мутаций онкогенов непосредственно на гистологических срезах.

4) Промежуточные биомаркеры служат для выявления клональных и генетических изменений, позволяющих предсказать появление опухолей. Эти маркеры успешно используются для оценки эффективности онкопротекторов на популяционном уровне.

5) Генетическое тестирование онкологического риска стало возможным в связи с открытием генов предрасположенности к онкологическим заболеваниям, что оказалось особенно актуальным для оценки риска среди членов так зазываемых "высоко раковых" семей.

ДНК-тестирование успешно применяется при различных наследуемых опухолях: ретинобластоме, полипозе кишечника, множественных эндокринных опухолях второго типа (MEN2) вслед за клонированием генов предрасположенности к раку молочной железы и яичников (BRCA I BRCA 2) развернулось широкое обследование групп риска семейного рака данных локализаций.

Одна из существенных проблем, возникающих при диагностике семейной предрасположенности к РМЖ, касается социальных и психологических последствий выявления у пациентов данных мутаций.

Однако при правильной организации генетического консультирования и соблюдения этических норм и принципа конфиденциальности применения молекулярных тестов в группах риска, безусловно, полезно и необходимо.

В заключение следует подчеркнуть, что внедрение современных методов молекулярной диагностики в широкую онкологическую практику неизбежно потребует серьезного технического перевооружения существующих клинических лабораторий, а также специально подготовленного персонала. Сами методы диагностики при этом должны пройти масштабные клинические испытания с учетом принципов рандомизации.

Влияние наследственности на агрессивность и преступность

Данные о влиянии наследственности на агрессивность были получены при исследовании одной голландской семьи, в трех поколениях которой 14 мужчин (дяди, братья, племянники) проявляли нарушения поведения (попытки поджогов, эксгибиционизм и др.), импульсивную агрессивность и умственную отсталость. Исследование началось с того, что одна из женщин этой семьи обратилась за консультацией к врачу, так как опасалась за здоровье своих будущих детей.

Изучение родословной показало, что это не просто дурной характер, а заболевание, связанное с Х-хромосомой: оно передавалось через женщин, которые при этом были вполне здоровыми, и проявлялось только у мужчин.

Из крови членов исследуемой семьи выделили ДНК и определили, что все больные имеют общий участок Х-хромосомы, в котором расположен ген моноаминоксидазы А, одного из ферментов, разрушающего моноамины (серотин, дофамин, норэпинефрин и др.). У всех обследованных больных мужчин из этой семьи имелась точечная мутация в гене моноаминоксидазы А. В результате мутации кодон ЦАГ, кодирующий аминокислоту глутамин, превратился в кодон ТАГ – сигнал остановки синтеза белка. Из-за отсутствия моноаминоксидазы содержание дофамина и серотонина у больных было значительно выше нормы. У здоровых мужчин эта мутация отсутствовала, а у женщин – носительниц мутации в Х-хромосоме вторая хромосома была нормальной и обеспечивала синтез моноаминоксидазы.

При введении такой же мутации в ген моноаминоксидазы А мышей они превращались в безумных убийц, атакуя других мышей без всякого повода. Однако автор исследования голландской генетик Ганс Бруннер не считает, что он открыл «ген агрессивности». Ведь даже в одной семье, у мужчин, имеющих одну и ту же мутацию, степень агрессивности и спектр нарушений поведения значительно различались. Поведение – слишком сложная система, чтобы считать, что какая-либо его форма определяется одним конкретным геном.

Устойчивость к действию алкоголя, никотина, наркотиков

Гены, определяющие пристрастие к алкоголю или курению, пока не найдены. Однако люди различаются по устойчивости к действию этих веществ, и некоторые молекулярные механизмы формирования зависимости или устойчивости известны.

Устойчивость к действию алкоголя связана с активностью ферментов алькогольдегиддрогеназы и ацетальдегиддегидрогеназы. Активность этих ферментов у разных людей различается, что обуславливает их большую или меньшую устойчивость к действию спиртного. Выявлено участие дофаминовой и серотониновой систем в формировании зависимости от алкоголя. Известны три механизма формирования зависимости от никотина. Никотин достигает мозга и связывается с белком, называемым нейрональным никотиновым ацетилхолиновым рецептором, который участвует в процессах обучения и формирования памяти. В норме этот белок активируется ацетилхолином, естественным нейромедиатором, но по неизвестной причине реагирует и на растительный яд – никотин. При действии никотина на этот рецептор улучшается кратковременная память и облегчается концентрация внимания. Другой механизм стимуляции мозга никотином – освобождение дофамина – тот же самый, через который действуют наркотики кокаин, амфетамин и морфин. Кроме того, дым сигарет содержит вещество, ингибирующее моноаминоксидазу. У курильщиков ее содержание на 40 % ниже нормы. Это приводит к усилению действия моноаминов: дофамина, серотина, норэпинерина. Ингибиторы моноаминоксидаз используют как антидепрессанты. Другими словами, курение может делать людей менее депрессивными. Курение позволяет человеку чувствовать себя умнее, лучше, счастливее. Не удивительно, что люди не прекращают курить, не смотря на ухудшение здоровья.

Обнаружено, что существуют различные гены, влияющие на формирование зависимости от никотина, и гены, повышающие устойчивость к курению. Хотя 80 % курильщиков пытаются избавиться от вредной привычки, только 70 % достигают успеха (такой же уровень при потреблении героина). Однако даже если попытка бросить курить не удалась, а перерыв составил несколько дней – это были дни, когда курильщик не разрушал своего здоровья.

Влияние наследственности на интеллект

По разным оценкам от 5 до 20-30 % детей имеют трудности в обучении или неспособны к усвоению школьной программы. Чаще всего встречается неспособность к чтению – дислексия.

Понятно, когда ребенок с умственной отсталостью не может научиться читать. Но есть дети, которые при нормальном уровне умственного развития не способны усвоить правила, соединяющие написанные слова и их разговорные аналоги, плохо различают буквенные и небуквенные символы.

Определить, «виноваты» ли в этом гены, помогло исследование близнецов. В случае монозиготных близнецов оба ребенка страдают дислексией в 84 %, для дизиготных совпадение не превышает 30 %. Следовательно, нарушение имеет наследственный характер. К настоящему времени на трех хромосомах найдены участки, связанные с дислексией. Мутации в пока еще не известном гене на хромосоме 6 затрагивают фонологические и орфографические умения. Чтение отдельных слов связано с одним из участков хромосомы 15. Еще один ген расположен на хромомсоме 2. Конечно, столь сложные умения, как чтение или счет, не могут определяться одним каким-то геном, но мутация в этих генах затрагивают различные звенья процесса обучения.

Интересные результаты получены на мышах. Мутанты по гену рецептора глутамата, также являющегося нейромедиатором, обладали пониженной способностью к запоминанию расположения предметов, при том, что другие способности у них не были нарушены.

Дальнейшие исследования генов, определяющие умственные способности, позволяют рано диагностировать их нарушения и использовать специальные учебные программы для тех детей, которые в этом нуждаются, а не ждать, когда ребенок безнадежно отстанет от своих сверстников и у него появятся вторичные эмоциональные проблемы и нарушения поведения.

Глава 2.

Практическая работа

Для изучения наследственности человека и влияния условий среды на формирование признаков человека я провела индивидуальное тестирование между монозиготными близнецами. Тестирование проводилось между ученицами пятого класса Имамовой Динарой и Имамовой Ильнарой, а также между ученицами шестого класса Зиялтдиновой Гульназ и Зиялтдиновой Ляйсан. Тестирование проводилось на определение уровня умственного развития детей младшего школьного возраста, состояния опосредственной памяти и формирование личностных особенностей.

Тест 1. Диагностика опосредственной памяти

Ребенку последовательно одно за другим зачитываются следующие слова и выражения:

Дом. Палка. Дерево. Прыгать высоко. Солнце светит. Веселый человек. Дети играют в мяч. Лодка плывет по реке. Коша ест рыбу.

После прочтения ребенку каждого слова или словосочетания экспериментатор делает паузу на 20 секунд. В это время ребенок должен успеть изобразить на данном ему листе бумаги что-нибудь такое, что в дальнейшем позволит ему вспомнить нужные слова и выражения. Если за отведенное время ребенок не успел сделать запись или рисунок, то экспериментатор прерывает его и зачитывает очередное слово ил выражение.

Как только эксперимент закончен, экспериментатор просит ребенка, пользуясь сделанными им рисунками или записями, вспомнить те слова и выражения, которые ему были зачитаны.

Оценка результатов

За каждое правильно воспроизведенное слово или словосочетание ребенок получает 1 балл. Приблизительно правильное воспроизведение оценивается в 0,5 балла, а неверное – в 0 баллов.

Максимальная общая оценка, которую ребенок может получить в этой методике, равна 10 баллам. Такую оценку ребенок получит тогда, когда правильно вспомнит все без исключения слова и выражения. Минимально возможная оценка – 0 баллов. Она соответствует тому случаю, если ребенок не мог вспомнить по своим рисункам и записям ни одного слова или не сделал ни к одному слову рисунка или записи.