Антикоагулянтная терапия

4.6 Антикоагулянтная терапия

4.6.1 Антикоагулянты прямого действия

В первые часы госпитализации больных острым тромбозом глубоких вен бедра и голени, а также при тромбозе подвздошных вен (илеофеморальный тромбоз) назначают антикоагулянты прямого действия с последующим применением непрямых антикоагулянтов (фенилин, варфарин и др.), которые способствуют прекращению роста и распространения тромба.

Антикоагулянтная терапия назначается в качестве основного метода лечения острых распространенных тромбозов глубоких вен нижних конечностей и таза, а также при невозможности проведения и наличии явных противопоказаний к оперативному способу дезоблитерации сосудов, либо при продолжительности тромбоза более 20 суток. Антикоагулянтная терапия целесообразно использовать в качестве завершающего этапа тромболитической терапии и хирургической тромбэктомии.

В настоящее время наиболее оптимальным методом лечения больных с ТГВ признана внутривенная гепаринотерапия, однако из-за отсутствия адекватного лабораторного контроля за уровнем гипокоагуляции в большинстве лечебных учреждений, гепарин вводят подкожно дробно в сочетании с другими антитромботическими препаратами, что значительно увеличивает стоимость лечения.(4,10)

При отсутствии противопоказаний обычный (нефракционированный) гепарин назначают в суточной дозе 450 ЕД на 1 кг массы тела пациента. В зависимости от пути введения рассчитывают однократную дозу путем деления суточной дозы на количество инъекций (8 инъекций при внутривенном, дробном введении с интервалом в 3 ч; 3 – при подкожном введении с периодичностью 8 ч). Для достижения максимально быстрого антикоагуляционного эффекта целесообразно первоначальное внутривенное введение 5000 ЕД гепарина струйно, а затем остаток суточной дозы с помощью инфузомата.

По данным различных авторов длительность применения нефракционированного гепарина при ТГВ колеблется от 5 до 20 суток.

При этом дозу гепарина следует корригировать с учетом временных показателей свертывания крови (АЧТВ) (оптимально их удлинение в 1,5 – 2 раза от нормы), которые ежедневно оценивают перед очередным введением препарата.

Некоторые авторы указывают на эффективность применения реологических препаратов (реополиглюкин, трентал, никотиновая кислота, аспирин и др.)

Отдельными клиническими исследованиями не выявлено достоверных различий в лечении пациентов монотерапией (гепарины в течение 5-7 дней с переходом на непрямые антикоагулянты на 3-6 сутки) и тех, кто получал комплексную терапию (гепарины до 20 дней, реополиглюкин, трентал, аспирин, никотиновая кислота, с последующим переходом на непрямые антикоагулянты).

Выявлено что при длительном применении гепарина имеет место тромбоцитопения, как первичная, так и вторичная, а также снижение показателей антитромбина III к 5-7 суткам. Отсюда вытекает, что курс гепаринотерапии в течение 5-7 суток предотвращает ретромбоз и экономит материальные средства лечебных учреждении.

В настоящее время для антикоагулянтной терапии ТГВ широко используют низкомолекулярные гепарины (НМГ). Их селективное преимущественно анти-Ха действие пролонгирует антитромботический эффект и снижает частоту геморрагических осложнений. В международной практике наибольшее распространение получил эноксапарин. Эноксапарин назначают в дозе 1 мг/кг 2 раза в сутки под кожу живота. Следует подчеркнуть, что при использовании НМГ ежедневный лабораторный контроль за системой гемостаза необязателен, что создает благоприятные предпосылки для амбулаторного лечения эмболонеопасных ТГВ.

При сравнении лечения нефракционированным гепарином и НМГ выявлено преимущество последних за счет низкого процента геморрагических осложнений, удобностью дозирования, в отсутствии необходимости частого лабораторного контроля АЧТВ, возможным применением в амбулаторном порядке, экономией средств лечебных учреждений.

Согласно современным взглядам лечения ТГВ наиболее оптимальным является назначение НМГ, вместо нефракционированных гепаринов, в течение 5 суток с последующим переходом на непрямые антикоагулянты.

4.6.2 Непрямые антикоагулянты

4.6.2.1 Механизм действия и классификация АНД

Механизм действия АНД

Антикоагуляционный эффект кумаринов опосредован через ингибицию карбоксилирования от витамина К зависимых факторов свертывания II, VII, IX. Это влияет на синтез иммунологически определяемых, но биологически неактивных форм этих факторов свертывания. Кумарины также ингибируют зависимое от витамина К карбоксилирование С и S протеинов. Карбоксилирование зависимых от витамина К факторов свертывающей системы крови катализирует карбоксилаза только в присутствии редуцированной формы витамина К (витамин КН2), молекулярного кислорода и двуокиси углерода. В ходе этой реакции витамин КН2 окисляется до эпоксида витамина К, который впоследствии возвращается в витамин К эпоксидредуктазой витамина К. В дальнейшем цикле витамин К снова превращается в форму витамина КН2 редуктазой витамина К. АНД ингибируют оба фермента – редуктазу витамина К и эпоксидредуктазу витамина К.

Торможение или полная ингибиция этого процесса обусловливают образование и синтез гемостатически неполноценных белков системы свертывания крови: факторов II (протромбин), VII (проконвертин), IX (антигемофильный глобулин В), X (Стюарта-Проуера), а также двух регуляторных белков – протеина С и S. Протеин С циркулирует в виде проэнзима и активируется на эндотелии комплексом тромбин тромбомодулин в активную форму. Активный протеин С в присутствии протеина S, как кофактора, ингибирует активность фактора VIII и фактора V. Таким образом, антагонисты витамина К вызывают биохимическое несоответствие: во-первых, продуцируют антикоагулянтную активность через ингибицию прокоагулянтов (факторы II, VII, IX, X), и, во-вторых, реализуют потенциально тромбогенный эффект путем задержки синтеза естественных ингибиторов свертывания (протеины С и S). Задерживая циклическую конверсию витамина К, АНД обусловливают продукцию и секрецию печенью частично карбоксилированных и декарбоксилированных, то есть функционально неполноценных белков. Эти изменения приводят к искусственному нарушению начальных фаз свертывания крови.

Выключение из схемы свертывания зависимых от витамина К белков происходит с различной скоростью, что обусловлено временем их обновления и синтеза, то есть от так называемого периода их полураспада.

Знание сроков и продолжительности ингибирования факторов необходимо для понимания правильного ведения лечения АНД (ввод в антикоагуляцию), при переходе на другие антикоагулянты или другие дозы (поддержание антикоагуляции и защита от тромбообразования). Первым под влияние антивитаминов К попадает фактор VII, и только позднее начинают снижаться концентрации других факторов, чувствительных к кумаринам. Этим объясняется возможность развития кратковременной гиперкоагуляции или иногда тромбоза в период перехода от, например, гепаринов на АНД.

Антикоагуляционный эффект АНД появляется только после их взаимодействия с факторами свертывания крови. Для этого требуется определенный латентный период, который в зависимости от вида препарата и его дозы может длиться 3-5 суток. В это время активно контролируется доза препарата. После прекращения применения АНД, его действие проявляется еще в течение 3-5 суток.

Необходимо обратить внимание, что АНД проникают через плаценту. Поэтому их назначение, в особенности в течение первого триместра беременности, может вызвать нежелательные побочные исходы.

АНД не растворяют образованных тромбов, но статистически достоверно предупреждают образование новых тромбов. АНД действуют как в артериальной, так и в венозной системе кровообращения.

Терапевтический эффект АНД начинает проявляться через 24 часа, однако максимум действия наблюдается только на 2-5-й день. Имеется прямая связь между дозой лекарства и выраженностью антикоагуляции, но эта зависимость подвержена значительной индивидуальной изменчивости.

Классификация АНД

В табл. 1 приведены известные в настоящее время АНД, имеющие различное химическое строение и поэтому отличающиеся неодинаковым фармакологическим и терапевтическим действием.

Таблица 1. Производные 2,4-гидроксикумарина и индандиона-(1,3)

Примечание. Курсивом обозначены наиболее популярные соединения

Наиболее часто используемыми в мире АНД являются производные монокумаролов (4-гидрокискумарина), среди которых преимущественной популярностью пользуется варфарин или его различные аналоги. Основное качество данного препарата заключается в высокой прогнозируемости терапевтического действия и высокой биопреемственности. Другие препараты отличаются индивидуальными свойствами, поэтому их применение требует более тщательного обоснования, контроля дозирования и слежения за ожидаемым результатом.