1. Ақуыздардың,т РНҚ,рРНҚ гендерінің нүктелік мутациялары;
2. Құрылымдық қайта құрылулар-дупликациялар мен делециялар,олар көбіне кездейсоқ болады.
Ядромен кодталатын митохондрия дефектілері:
- Құрылымдық ақуыздар мен тРНҚазалар мутациялары;
- Ядромен митохондрия геномдарының өзара әрекеттесуін бұзатын мутациялар.
Митохондриялық геномда мутация болуы салдарынан митохондрияда мутантты және қалыпты мтДНҚ болады,яғни гетероплазмия.Осы жердегі қалыпты мтДНҚ бойынша жасуша белгілі бір кезге дейін қызмет етуі мүмкін.Егер энергия өнімі белгілі бір мөлшерден төмендеп кетсе,орнын толтыру үшін пролиферация болды.Соның нәтижесінде мутантты және қалыпты мтДНҚ саны қатар көбейеді.Осы кезде көп энергияны қажет ететін бұлшықет талшықтары,кардиомиоциттер,нейрондар қиын жағдайда қалады.Митохондрия қызметінің бұзылуы салдарынан бос радикалдар үнемі өндіріліп отырады.Бос радикалдардың өндірілу мөлшері митохондрияның мембраналық потенциалына байланысты болады.Мембраналық потенциалға АТФ тәуелді калий каналдары әсер етеді.Осы каналдардың ашылуы бос радикалдардың түзілуін жоғарылатады.Бос радикалдар митохондриның сонымен қоса эукариотты клетканың қартаюында зор роль атқарады. Мембраналық потенциалдың өзгеруі мен бос радикалдардың жиналуы митохондрияның мембраналық ақуыздарына бұзушы әсер етеді.Есейген сайын мтДНҚ бұзылыстар мөлшері көбейеді.10% өзгерген ДНҚ-сы бар митохондрий фенотипке әсер етпейді деп саналады.
Митохондридің қызметінің бұзылуы оның құрылысының бұзылуымен қатар жүреді.Бұл өзгерістер қаңқа бұлшықеттерінде айқын байқалады.Қалыпты жағдайда қаңқа бұлшықеттерінің митохондриі созылыңқы формада,сирек қатпарлы қыртысты болып келеді.Ауру адамның бұлшықетін электронды микроскоппен зерттегенде митохондридің өлшемдері,формасы,ішкі құрылымы өзгергені байқалады.Ондай өзгерістер:қатпарлардың ұзаруы,түтік тәрізді болып өзгеруі,паракристалды қосылыстардың болуы.Жасуша дефектті митохондрияларға толып кетсе, онда жасуша АТФ энергиясын пайдала алмайды,жасуша ішінде қолданылмаған шикізат пен оттегі жинақталады.Осы кезде жасушада қауіпті өнімдер түзілуі мүмкін.Мысалы,сүт қышқылы.Жасуша сүт қышқылы оттегі жетіспеген кезде де жинақталады.Сүт қышқылының қанда жинақталуы –лактатацидоз. Лактатацидоз жүйке және бұлшықет ұлпаларының зақымдалуына әкеледі.
Ал пайдаланылмаған оттегі өзінің реактивті формаларына айналады.Олар антиоксидантты препараттар мен витаминдердің нысанасы болып табылады.Митохондрияда синтезделген АТФ – бұлшықеттердің жиырылуы мен нерв жасушаларының қозуы үшін негізгі энергия көзі.Осы ұлпалар жасушалары метаболитті активті,энергетикалық тәуелді.Сол себепті жүйке және бұлшықет жасушалары митохондриялық дефектілерге өте сезімтал.Осы клеткалардағы энергия жоғалту мен токсиндердің жинақталуы митохондриялық миопатиялар мен энцефалопатиялардың дамуын тудырады.Бұлшықет бұзылыстарын тудыратын митохондриялық аурулар митохондриялық аурулар-миопатиялар(лат. мио-«бұлшықет»,патос- «ауру»).Ал бұлшықеттік және неврологиялық бұзылыстарды да тудырса –митохондриялық энцефалопатия(энцефалон-«ми»).
IV.Митохондриялық аурулар клиникасы.
Алғаш ауру адамда мутантты және қалыпты мтДНҚ болуы салдарынан ешқандай сыртқы көрініс бермеуі мүмкін.Қалыпты митохондрий қажетті энергиямен қамтамасыз етіп отырады.Бұл көптеген митохондриялық аурулардың симптомсыз кезеңдері.Алайда ертеме кешпе дефектті формалар патологиялық белгілер тудыра алатындай мөлшерде жинақталады.Осындай аурудың айқын білінетін жас әртүрлі аурулар үшін бірдей емес.Аурудың ерте жастан білінуі өте зілді формада өтуіне әкеледі. Митохондриялық аурулар белгілерін осы кестеден көреміз:
|
Мүшелер,мүшелер жүйесі |
Белгілері |
|
Қаңқа бұлшықеттері |
Физикалық жүктемеге төзімділіктің төмендігі,гипотония,проксимальді миопатия,офтальмопорез,птоз |
|
Жүрек |
Жүрек ритмінің бұзылуы,гипертрофиялық миокардиопатия |
|
Орталық жүйке жүйесі |
Көру жүйкесінің атрофиясы,пигметті ретинопатия,деменция,психиканың бұзылысы,инсультқа алып келетін жағдайлар |
|
Шеткі жүйке жүйесі |
Аксондық нейропатия,гастроинтестиналқы жолдың қозғалту қызметінің бұзылысы |
|
Эндокриндік жүйе |
Диабет,гипопаратиреоидизм,бойдың аласалығы |
Осыған қарап отырып митохондриялық ауруларға әр түрлі мүшелердің қамтылуы мен сырттай байланыссыз аномалиялар тән болып келетінін көреміз.Мысалы:
1. Бұлшықеттің әлсіздігі және мигрена(бастың ауруы);
2. Офтальмоплегия және атаксия мен жүрек бұлшықеттерінің өткізгіштігінің бұзылысы ;
3. Құсу мен оптикалық атрофия,кардиомиопатия;
4. Аласалық,миопатия, инсультқа алып келетін жағдайлар инсультқа алып келетін жағдайлар;
5. Энцефаломипатия,диабет және т.б.
Митохондриялық аурулардың зілділігін осы бойынша анықтайды:
- мтДНҚ-ның мутациясының зілділігі;
- Нақты мүшелер мен ұлпалардағы мутантты ДНҚ-ның пайыздық мөлшері;
- Мүшелер мен ұлпалардың тотыға –фосфорлану дефектілеріне «сезімталдық шегі» ;
|
Синдром |
Симптомдар |
|
MELAS |
Митохондриялық миопатия,энцефалопатия,лактатты ацидоз,инсультқа әкелетін жағдайлар |
|
CPEO/PEO |
Офтальмоплегия |
|
KSS |
Ретинопатия,проксималді бұлшықеттердің әлсіздігі,аритмия,атаксия |
|
MERRF |
Эпилепсия,RRF-митохондриясы өзгерген бұлшықет талшықтары. |
|
LHON |
Туа пайда болған көз нервісінің нейропатиясы |
|
NAPR |
Нейропатия,атаксия,пигментті ретинопатия |
V.Митохондриялық аурулар диагностикасы
Бұлшықеттің әлсіздігі,жүктемелерге төзімсіздік,естудің нашарлауы,эпиприступтар,атаксия,оқуға қабілетсіздік, катаракта,диабет,аласа бойлы болу-осы аталған симптомдар митохондриялық ауруларға ғана тән емес,бірақ осы симптомдардың кемінде үшеуінің бір адамда байқалуы митохондриялық ауру бар екенін дәлелдей алады.Диагностика қою үшін осы әдістерді пайдаланады:
|
Пайдаланылатын әдіс |
Тиімділігі,сипаттамалары |
|
Физикалық тексеріс |
Күшті,төзімділікті өлшеу үшін тесттер өткізеді.Мысалы,шынтақты бүгіп-жазып қайталау,сатыға түсіп-шығу. |
|
Неврологиялық тексеріс |
Рефлекстерді,көру қабілетін,сөзін және негізгі когнитивті қабілеттерді(ойлау,кеңістікті бағдарлау,түсіну,есептеу,оқу,сөйлеу,талқылау...) тексеру |
|
ЭМГ(электромиография) |
Осы әдіс адамның қаңқа бұлшықетерінің бұлшықет талшықтары қозғанда пайда болатын биоэлектрлік потенциалдарды зерттеуге негізделген |
|
Қаңқа бұлшықеттерінің биопсиясы |
Бұлшықеттік биоптаттарды үш топқа бөледі: 1. Микроскопиялық тексеріс үшін; 2. Тыныс алу тізбегіндегі компоненттердің сипаттамаларына арналған; 3. Молекулалық-генетикалық анализге(мт ДНҚ және ядролық ДНҚ тізбегін секвендеу) арналған; |
|
КТ(компьютерлік томография), МРТ(магнитті-резонансты томография) |
Мидың зақымдалу белгілерін анықтау үшін |
VI.Митохондриялық ауруларды емдеу жолдары
Митохондриялық ауруларды емдеу үшін осындай бағыттар бар:
- Ұлпалардағы энергия алмасу тиімділігін арттыру үшін тиамин,рибофлавин,никотинамид,коэнзимQ10,элькар,кальций және магний препараттары,витамин С,цитохром С қолдану.
- Антиоксиданттар(витамин Е,а-липо қышқылы) көмегімен митохондрия мембранасының бос радикалдармен зақымдалуын түзеу.
Емдеу кезінде лактат деңгейін түсіреді(дихлорацетат) және физикалық жаттығулар қолданылады.Қазіргі кезде гендік терапия әдістері әлі эксперимент күйінде.Мутантты ДНҚ-ны бұзу жолдары қарастырылуда.Егер мутантты ДНҚ мөлшері азайып,қалыпты ДНҚ деңгейі артса фенотип қалпына келеді деп есептеледі.
VIІ.Кейбір синдромдарға сипаттама
Кернс-Сейра синдромы.Бұл ауру 1958 жылы сипатталған.Оның негізгі себебі ұзындығы 2000- 10 мың н.ж. тең мтДНҚ –сының ірі делециялары болып саналады.Аурудың алғашқы симптомдары 4-20 жас аралығында байқалады және 3 симптомдар жиынтығын қамтиды:
1. Офтальмоплегия;
2. Қол-аяқ бұлшықеттерінің үдемелеп әлсізденуі;
3. Көздің тор қабатының пигменттік дегенерациясы;
Аурудың үделеп даму барысында аталған симптомдарға жүректің ырғақты жұмыс істеуінің бұзылуы,қарыншаның кеңеюі сияқты жүректің зақымданулары,көз нервісінің атрофиясы,эндокриндік бұзылыстар қосылады.Аурулар 10-20 жылдан кейін жүрек –қантамыр қызметінің жетіспеушілігінен дүние салады.
MELAS синдромы – мтДНҚ-сының нүктелі мутациялары негізінде дамитын ауру.Ауру белгілері 5-15 жас аралығында байқалады.Оның негізгі симптомдары:инсульт,қатерлі бас сақинасының ұстауы,психомоторлық дамудың кешігуі.Инсульт көбіне бас миының самай,төбе,шүйде бөлімдерінде жиі байқалып, тез арада қалпына келуі мүмкін.Инсульттардың қалыптасуының негізгі себебі-ми қантамырларының қабырғаларында митохондриялардың өте көп болуы мүмкін. Аурудың үделеп даму барысында неврологиялық симптомдар-бұлшықет әлсіздігі,қалтыраулар,ұстамалар,атаксия, нейро-сенсорлық кереңдіктің дамуы мүмкін.
|
Мутация кездесетін орын |
Жеке нуклеотидтердің алмасуы |
Салдары |
|
3243 |
А---Г |
тРНК-ның Lcu генінің транскрипциялық терминаторы активсізденеді |
|
3271 |
Т---Ц |
|
VIІІ..Қорытынды
Митохондриялық аурулар – митохондридің қызметінің дефектісіне байланысты болатын,жасушадағы энергетикалық қызметтің бұзылуына әкелетін тұқым қуалайтын аурулардың тобы. Митохондриялық аурулардың себебін білу үшін осы органоидтың құрылысы мен қызметін білуіміз керек. Қазіргі заманғы жалпылама жіктеу бойынша митохондриялық аурулар бөлінеді:
- Митохондриялық ДНҚ-ның мутациясы салдарынан туындайтын аурулар.
- ядролық ДНҚ-ның дефектісіне байланысты туындайтын аурулар.
- Митохондриялық ДНҚ –ның өзгерісіне әкелетін ядролық ДНҚ бұзылыстарына байланысты туындайтын аурулар.
Зақымданатын мүшелер мен мүшелер жүйесі:қаңқа бұлшықеттері,жүрек,ОЖЖ,ШЖЖ,эндокриндік жүйелер.Байқалатын синдромдар: MELAS ,CPEO/PEO, KSS ,MERRF, LHON ,NAPR.Диагностика қою үшін қолданады: физикалық тексеріс,неврологиялық тексеріс,ЭМГ,ЭЭГ,қаңқа бұлшықеттерінің биопсиясы,КТ,МРТ,ДНҚ-диагностика.Емдеу үшін қолданады: тиамин,рибофлавин,никотинамид,коэнзимQ10,элькар,кальций және магний препараттары,витамин С,цитохром С, витамин Е,а-липо қышқылы т.б.
Пайдаланылған әдебиеттер.
1. Әбілаев С.А. Молекулалық биология және генетика:/оқулықШымкент,ЖШС «Кітап» баспасы,2010.-388 б.
2. Қуандықов Е.Ө.,Аманжолова Л.Е. Молекулалық биология негіздері:(дәрістер жинағы)-Алматы: «Эверо»,2008;-224 б.
3. Қуандықов Е.Ө.,Нұралиева У.А. Жалпы және медициналық генетика негіздері:оқу құралы-Алматы: «Эверо»,2009;-224 б.
4. Қуандықов Е.Ө., Әбілаев С.А. Медициналық биология және генетика. Алматы, 2006.
5. П.Қ.Қазымбет, Л.Аманжолова, Қ.Нұртаева. Медициналық биология. Алматы 2002.
6. Мушкамбаров Н.Н. Кузнецов С.Н. Молекулярная биология. Учебное пособие для студентов медицинских вузов, Москва: Наука, 2003, 544 с.
7. http://liqmed.ru/
8. http://vmede.org/
9. https://volynka.ru/
0 комментариев