Наследственные болезни

ВВЕДЕНИЕ

 

Наследственность всегда представляла собой одно из наиболее трудно объяснимых явлений в истории человечества.

Ёще в древности люди старались разгадать явление наследственности, бессознательно применяя генетические методы в разведении растений и животных. В отношении человека также имелись жизненные наблюдения, относящиеся к наследованию самых разнообразных признаков: цвета волос, глаз, формы уха, носа, губ, роста, телосложения и прочих признаков, наследование уродств, наблюдаемых у предков и потомков одной семьи. Такая наследственная болезнь, как гемофилия, известна с давних времён. Именно поэтому в древних законах некоторых народов запрещались браки с родственниками больных эпилепсией и гемофилией.

Многие ученые выдвигали свои гипотезы о возникновении наследственных патологии. Однако их предположения не были основаны на строгих научных наблюдениях. В XX веке с развитием науки “генетики“ было выяснено и научно подтверждено, что такие патологии имеют наследственную природу. До этого такие заболевания считались болезнями с неустановленной этиологией. Изучением наследственных болезней занимается наука, получившая название “медицинская генетика“.

“Генетика“ в современном понимании – это наука о наследственности и её изменчивости.Законы, лежащие в основе современной генетико-хромосомной теории наследственности были открыты ещё и начале XX столетия. Особенно больших успехов достигла генетика в последнее время в связи с внедрением в биологию достижений физики, химии, и их принципиально новых направлении.

 

______________________________________

- 2 -

 

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ –

ЭТО БОЛЕЗНИ,ОБУСЛОВЛЕННЫЕ

НАРУШЕНИЯМИ В ПРОЦЕССАХ ХРАНЕНИЯ,

ПЕРЕДАЧИ И РЕАЛИЗАЦИИ

ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ИНФОРМАЦИИ.

 

ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ.

Все наследственные заболевания, обусловленные наличием одного патологического гена, наследуются, в соответствии с законами Менделя. Возникновение наследственных болезней обусловлено нарушениями в процессе хранения, передачи и реализации наследственной информации. Ключевую роль наследственных факторов в возникновении патологического гена, приводящего к заболеванию, подтверждает очень высокая частота ряда заболеваний в некоторых семьях по сравнению с населением в целом.

В основе возникновения наследственных заболевании лежат мутации: преимущественно хромосомные и генные. Следовательно, выделяют хромосомные и наследственные генные болезни.

Хромосомные болезни классифицируются по типу генной или хромосомной мутации и сопутствующей индивидуальности, вовлекаемой в изменение хромосомы. В связи с этим выдерживается важный для подразделения по нозологическому принципу наследственной патологии патогенетический принцип:

1.   для каждой болезни устанавливается генетическая структура (хромосома и её сегмент), которая определяет патологию;

2.   выявляется, в чём состоит генетическое нарушение. Оно определяется недостатком либо избытком хромосомного материала.

- 3 -

Определение хромосомных болезней по клиническим наблюдениям имеет второстепенное вспомогательное значение, поскольку она всегда затруднена из-за значительной общности нарушений физического пибо умственного развития при совершенно разных хромосомных аномалиях. В каждом случае болезни необходимо определить, где произошла мутация: в гаметах родителей или же в зиготе, а также установить: является мутация возникшей заново или она унаследована от родителей, имевших её в соматических клетках до формирования гамет. Сама по себе мутация ведёт к нарушению синтеза определённого полипептида (структурного белка или фермента). В зависимости от того, какова роль этого полипептида в жизнедеятельности организма, у больного возникают нарушения фенотипа, локального, а чаще системного порядка. Клинико-цитогенетические сопоставления при хромосомных болезнях преследуют две цели: правильную диагностику болезни и выяснение роли отдельных хромосом и их сегментов в возникновении аномалий развития. Такие сопоставления помогают определить связь патологического фенотипа с изменениями хромосом.

Нарушение нормального хромосомного баланса приводит к расстройству развития организма, как единой системы. Степень отклонений в развитии организма зависит от степени хромосомных нарушений. Дисбаланс по крупным хромосомам встречается реже, чем по мелким. Полные формы хромосомных аномалий вызывают более серьёзные отклонения, нежели частичные. Недостаток генетического материала вызывает более серьёзные пороки, чем его избыток. Качественный, то есть генный состав численно или структурно изменяющихся хромосом, является важнейшим фактором тяжести и спектра нарушений в развитии организма.

Но всё же фенотипический эффект определяется не только относительным содержанием в хромосоме генетически неактивного материала, но и составом структурных генов. Об этом свидетельствует значительная разница в частоте вовлеченности индивидуальных хромосом в полный или частичный дисбаланс. Множественные врождённые пороки развития, как главное фенотипическое проявление хромосомных болезней, формируется в раннем эмбриогенезе, когда только начинается гистогенез (формирование тела зародыша) и происходит органогенез

- 4 -

(формирование органов).К моменту рождения все пороки развития уже имеются. Исключение составляют лишь те,которые связаны с формированием первичных или вторичных половых признаков в период полового созревания. Они наблюдаются при нарушениях в системе половых хромосом.

Ранее и множественное нарушение развития систем организма объясняет такую характерную черту фенокариотипических связей, как общность клинических признаков при разных хромосомных болезнях.

Задержка общего физического или умственного развития, черепно-лицевые дисморфии и аномалии других частей скелета, порока сердечно-сосудистой, мочеполовой, нервной и других систем, различные отклонения в гормональном, иммунологическом и биохимическом статусе организма служат проявлениями различных хромосомных болезней. Они вызывают развитие какого-либо отдельного специфического порока. Зачастую хромосомное заболевание выражается в сочетании нескольких пороков.

Именно из-за всего выше изложенного, постановка диагноза по клиническим или паталого-анатомическим показателям возможна лишь для некоторых болезней и всегда нуждается в цитогенетическом подтверждении.

 

КЛАССИФИКАЦИЯ ПО ТИПУ МУТАЦИЙ.

Все хромосомные болезни классифицируются по типу мутаций их вызывающих. По этому принципу все хромосомные болезни можно разделить на две большие группы: болезни, вызванные изменением числа хромосом при сохранении их структуры (геномные мутации), и болезни, обусловленные изменениями структуры хромосом (хромосомные мутации). У человека все известные виды мутации изучены и описаны.

ЧИСЛЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ: состоят в изменении плоидности хромосомного набора и в отклонении числа хромосом от диплоидного по каждой их паре в сторону уменьшения (такое нарушение называется моносомия) или в сторону увеличения (трисомия и другие формы полисомий). Хорошо изучены триплоидные и тетраплоидные  организмы; частота их

- 5 -

 

возникновений низкая. В основном это самоабортировавшие эмбрионы (выкидыши) и мёртворождённые. Если всё-таки и появляются новорождённые в с такими нарушениями, то живут они, как правило, не больше 10 дней.

Геномные мутации по отдельным хромосомам многочисленны, они составляют основную массу хромосомных болезней. Полные моносомии наблюдаются по X-хромосоме, приводя к развитию синдрома Шеревского-Тернера. Аутосомные моносомии среди живорождённых очень редки. Живорождённые – это организмы с существенной долей нормальных клеток: моносомия касается аутосом 21 и 22.

Полные трисомии изучены по значительно большему числу хромосом: 8, 9, 13, 14, 18 ,21, 22 и Х-хромосом. Число Х-хромосом у индивида может доходить до 5 и при этом сохраняется его жизнеспособность, в основном непродолжительная.

Изменения количества индивидуальных хромосом вызывают нарушения их распределения по дочерним клеткам во время первого и второго мейотического деления в гаметогенезе или в первых дроблениях оплодотворённой яйцеклетки.

Причинами такого нарушения могут быть:

1.   Нарушение расхождения во время анафазы ре-дуплицируемой хромосомы, в результате чего удвоенная хромосома попадает лишь в одну дочернюю клетку.

2.   Нарушение конъюгации гомологичных хромосом, что также может нарушить правильность расхождения гомологов по дочерним клеткам.

3.   Отставание хромосом в анафазе при их расхождении в дочерней клетке, что может привести к утрате хромосомы.

Если одно из выше изложенных нарушений происходит в двух или более последовательных делениях, возникают тетросомии и другие виды полисомии.

СТРУКТУРНЫЕ НАРУШЕНИЯ. Какого бы вида они ни были, вызывают части материала по данной хромосоме ( частичная моносомия), либо его избытка (частичная трисомия). К частичной моносомии могут привести простые делеции всего плеча, интерстициальные и концевые (терминальные). В случае концевых делеций обоих плеч Х-хромосома может стать кольцевой. Такие события могут произойти на любом этапе гаметогенеза, в том

- 6 -

числе и после завершения половой клеткой обоих мейотических делений. Также к частичной моносомии могут привести имеющиеся в организме родителя сбалансированные перестройки типоинверсий, реципрокных и робертсоновских транслокаций. Это является результатом формирования несбалансированной гаметы. Частичные трисомии также возникают неодинаково. Это могут быть возникшие заново дубликации того или иного сегмента. Но чаще всего они являются унаследованными от нормальных фенотипических родителей, которые являются носителями сбалансированных транслокаций или инверсий в результате попадания в гамету хромосомы несбалансированной в сторону избытка материала. Порознь частичные моносомии или трисомии встречаются реже, чем в комбинации, когда пациент одновременно имеет частичную моносомию по одной хромосоме и частичную трисомию по другой.

Основную группу составляют изменения содержания в хромосоме структурного гетерохроматина. Это явление лежит в основе нормального полиморфизма, когда вариации в содержании гетерохроматина не ведут за собой неблагоприятных изменений фенотипа. Однако в ряде случаев дисбаланс по гетерохроматиновым районам приводит к разрушению умственного развития.

ФАКТОРЫ,ВЫЗЫВАЮЩИЕ  

ГЕНОМНЫЕ И ХРОМОСОМНЫЕ

МУТАЦИИ.

Решающим фактором в проявлении хромосомного заболевания является возникновение в гаметах или зиготе на первых этапах её дробления хромосомного нарушения.

Схема этих нарушений у человека недостаточно хорошо изучена из-за чрезвычайной сложности изучения влияния внешних и внутренних факторов на гаметогенез и первые дробления оплодотворённой яйцеклетки. К примеру, в мутации в яйцеклетках могут иметь место ещё во внутриутробном периоде развития, поскольку в это время протекает первое мейотическое деление.

 - 7 -

 

 Фактором, провоцирующим хромосомное нарушение может быть мутагенный фактор физической, химической или биологической природы, действующей в окружающей среде. Иногда мутагенами могут выступать и факторы эндогенного происхождения. Это подтверждают наблюдения за повышенной частотой хромосомных аберраций в организмах при нарушении обмена витамина В12 при некоторых аутоиммунных состояниях. Однако в каждом конкретном случае заболевания выделить мутогенный фактор практически не удаётся и поэтому вернее всего предположить, что такие геномные или хромосомные мутации спонтанны, а не индуцированы. Возникновение хромосомных болезней зависит от возраста, физического здоровья родителей и других факторов. Учёт этих факторов важен для правильного прогнозирования здоровья потомства. Риск иметь ребёнка с трисомией 13, 18 или 21 для женщин в возрасте 40 лет и старше в несколько раз выше, чем у женщин в возрасте 23-25 лет. Механизм такого влияния возраста не выяснен. Влияние возраста матери может быть и обратным: Х-хромосомия чаще встречается у молодых матерей. На примере болезни Дауна обоснована разная роль женского и мужского организмов в рождении детей с трисомией 21: не расхождение хромосомы 21 в мейозе у женщин встречается в 3 раза чаще, а в первом мейотическом делении в 5 раз чаще, чем у мужчин. Если судить по частоте передачи хромосомно несбалансированных гамет от носителей сбалансированных перестроек, между мужчинами и женщинами также имеется существенная разница.

Ещё одним внутренним фактором, влияющим на возникновение хромосомного заболевания, является наследственное предрасположение (семейное предрасположение).

В семьях, имевших ребёнка хромосомной болезнью при кариотипически нормальных родителях, повторный риск рождения ребёнка с хромосомной патологией хоть и незначителен, но повышен. Известно много подобных случаев, но основные причины остаются до сих пор неясными. Поскольку из экспериментальной цитогенетики известно, что стадии мейоза, включая расхождения хромосом, находятся под генетическим контролем, можно предполагать, что предрасположение к повторному возникновению

гамет с численным дисбалансом хромосомного набора также является генетическим.

 - 8 -

МЕХАНИЗМ НАРУШЕНИЙ РАЗВИТИЯ

ПРИ ХРОМОСОМНЫХ БОЛЕЗНЯХ.

Хромосомные болезни развиваются вследствии того, что изменение количества вещества какой-то части генетической информации в сторону её избытка или недостатка расстраивает ход нормальной реализации генетической программы развития. Существенно именно несбалансированное изменение генетической информации.

Избыток хромосомного материала при триплоидии огромен, однако его увеличение пропорционально при всех составных частях. И у триплоидного жоворождённого организма пороки развития выражены относительно слабо. И эти пороки, и гибель таких организмов обусловлены аномалиями формирования плаценты.

При трисомиях или моносомиях любого типа можно выделить три вида генетических эффектов: специфические, полуспецифические и неспецифические.

СПЕЦИФИЧЕСКИЕ: связаны с изменением содержания структурных генов, кодирующих определённые специфические белки. Выяснение таких эффектов зависит от определения локализации отдельных генов в конкретных хромосомах и их участках, а также необходимо уметь с точностью определять активность соответствующих белков или иных ферментов организма.

ПОЛУСПЕЦИФИЧЕСКИЕ: эффекты, обусловленные изменением содержания таких генов, которые содержатся в многочисленных копиях и контролируют ключевые этапы метаболизма клетки, важные для её деления, миграции и других форм поведения. К этим генам относятся гены рибосомных и транспортных РНК, гистоновых и рибосомных белков, сократительных белков: актина, тубулина и других.

Каковы фенотипические эффекты их дисбаланса сказать пока трудно. Они являются важнейшими в изучении этого вопроса на человеке.

НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ: связаны с изменённым содержанием гетерохроматина в клетке. Генетическая роль гетерохроматина в

- 9 -

конкретных понятиях действия гена изучена полностью. Однако, многочисленные наблюдения, накопленные при изучении эффектов дисбаланса по гетерохроматину на многих биологических видах, дают основание говорить о важной роли гетерохроматина для нормального протекания делений клеток и клеточного роста. Также гетерохроматин необходим для нормального формирования в онтогенезе количественных признаков, определяемых полигенно (рост, длина конечностей, размер тела).

Выяснению полуспецифических и неспецифических эффектов генного дисбаланса при хромосомных болезнях помогает изучениефенотипа на клеточном уровне. Исследования показали, что клеточные характеристики при хромосомных болезнях могут меняться. Из этого следует, что существует общий для многих трисомий “клеточный синдром”. Этот синдром как раз и включает отклонения в параметрах клеточной репродукции.

Следствием отклонений в фенотипе клетки могут стать наруженные межклеточные взаимодействия, важные для нормального морфогенеза.

ПРИМЕРЫ

ПОЛИСОМНЫХ БОЛЕЗНЕЙ.

 

ПОЛИСОМИИ ПО ПОЛОВЫМ ХРОМОСОМАМ.

Полисомии по половым хромосомам очень разнообразны. Они отличаются числом лишних хромосом, их типом и перекомбинациями. Частота Х и Y-полисомий в популяции, если её определять на основании хромосомного исследования, составляет 2:1000. Подавляющая часть Х и Y-полисомий приходится на трисомии: ХХХ, ХХY, ХYY.

Х-полисомии при отсутствии Y-хромосомы.

При хромосомном обследовании группы новорождённых девочек частота наиболее распространённого варианта X-полисомий – Х-трисомий составляет 1,3:1000.

Заподозрить у больных Х-трисомию по фенотипу невозможно. У больных с кариотипом 47ХХХ нормальное умственное и физическое развитие, нормальная плодовитость, половое развитие

- 10 -

без отклонений. Однако риск хромосомных нарушений у детей таких больных повышен. Соматические аномалии обнаруживаются при тчательном обследовании почти у всех таких больных, но они выражены слабо, касаются отдельных органов и не служат поводом для обращения к врачу-специалисту. Интеллектуальное развитие нормальное, но в пределах нижней границы нормы. Больные намного чаще страдают шизофринией. С увеличением числа лишних Х-хромосом в хромосомном наборе частота и степень отклонений от нормы нарастают, однако даже больные с тетросомией и пентосомией могут быть уже умственно неполноцеными, иметь черепно-лицевые дисморфии, аномалии зубов, скелета, различные отклонения в системах организма.

Синдром Клайнфельтера. Страдают только женщины. Синдром характеризуется мужской конституцией, но часто имеющей явные или скрытые признаки гепоандризма (скудный волосяной покров, слабо развитая мускулатура, евнуховидные пропорции). Встречается односторонняя или двусторонняя гинекомастия. Половые органы отрафированы, наблюдается бесплодие.

Х-моносомии. Моносомии по всей Х-хромосоме или какой-то её составной части, которая лежит в основе полового недоразвития у женщин. Суммарная частота Х-моносомии составляет 0,7:1000 новорождённых девочек.

Основной клинико-цитогенетической формой Х-моносомии является синдром Шерешевского-Тернера.

Синдром Шерешевского-Тернера. Постановка диагноза этого синдрома возможна лишь в том случае, если у больной имеется три группы отклонений:

1.   недоразвитие половых признаков;

2.   врождённые соматические пороки развития;

3.   низкий рост.

В классическом виде синдром развивается при полной Х-моносомии, когда все клетки или их большинство имеют хромосомный набор 45Х. Приполной Х-моносомии клинические проявления синдрома многочисленны и характерны. Со стороны половой системы часто встречаются следующие отклонения: гипоплазия матки и фаллопиевых труб, первичная аменорея, отсутствие оволосения лобка и подмышечных впадин, недоразвитие грудных желез, бесплодие.

- 11 -

Многочисленные отклонения наблюдаются и со стороны соматического статуса: нарушение скелета, черепно-лицевые дисморфии, девиация коленных суставов, укорочение костей, бочкообразная грудная клетка, характерен избыток кожи на шее, низкая линия волос, многочисленны кожные складки, лимфатический отек стоп, голеней, кистей рук и предплечий.

В подростковом возрасте характерны: отставания в росте, слабое развитие вторичных половых признаков, аменорея, костные аномалии.

Интеллект больных не отличается от нормального.

ПОЛНЫЕ ТРИСОМИИ АУТОСОМ.

 

Результаты анализа частоты встречаемости у человека полных трисрмий и моносомий по аутосомам объясняют положения о неравном генетическом эффекте избытка и недостатка хромосомного материала и о большом различии между индивидуальными аутосомами по патологическому морфогенетическому эффекту.

Полная моносомия по аутосоме у живорождённых – исключительно редкое явление, недосказанное окончательно даже для наименее генетически ценной хромосомы, которой можно было бы считать аутосому 21. Полные моносомии нежизнеспособны уже на стадии гамет и зиготы по всем аутосомам, поскольку даже среди спонтанных абортов такие находки единичны и относятся к немногим аутосомам.

Трисомии среди спонтанных абортов встречаются по всем аутосомам, исключая хромосому 1, с различной частотой. В постнатальном периоде с сохранением жизни в течение непродолжительного времени совместимы полные трисомии по немногим аутосомам: 8, 9, 13, 18, 21, 22, причем по аутосомам 8 и 9 часты случаи с наличием скопированных нормальных клеток, что уменьшает летальный эффект, вызванный дисбалансом генетического материала. Цитогенетические механизмы возникновения полных трисомий сводятся для всех аутосом главным образом к не расхождению пары гомологичных хромосом в мейозе у родителей. В небольшой части случаев наблюдается

расхождение при делении зиготы. Для трисомии акроцентрических

- 12 -

 

хромосом  13, 21, 22  имеет  значение  передача  дополнительной

хромосомы в транслокациях робертсоновского типа. Совсем редка передача полной аутосомы в транслокации с другими хромосомами.

Трисомия 8. Хромосома 8 относится к числу тех немногих аутосом, трисомное состояние которых наблюдается у живорождённых младенцев. Количество новорождённых составляет 1:50000.Имеет место значительный полиморфизм клинической картины. Отмечается сравнительно неглубокая умственная отсталость, физическое недоразвитие, пороки умственного развития встречаются с частотой от 80% и более физические пороки до 20% (в основном лицевые дисморфии). При выраженном полиморфизме клинической картины более типичными проявлениями являются: удлинённость конечностей, скелетные аномалии, аплазия мышц конечностей, нарушение речи. Такие больные относительно жизнеспособны. В половозрелом возрасте могут иметь потомство.

Трисомия 9. Частота обнаружения трисомии 9 среди спонтанных абортов равна 1:1000 беременностей. Практически все зачатия кончаются внутриутробной гибелью носителя лишней

хромосомы 9. Для больных характерно: выраженное физическое внутриутробное недоразвитие, ряд черепно-лицевых пороков (расщелина нёба, микрофтальмия), аномалия костей и суставов, порок сердца, пороки крупных сосудов, патология почек, выделительной системы, половых органов. Зафиксировано всего 5 живорождений. Продолжительность жизни не превышает трёх месяцев и двух недель.

Трисомия 21 (болезнь Дауна). Синдром Дауна характеризуется уменьшенным размером черепа, плоским затылком, косым расположением глаз, отсталостью в росте, несоответствием размеров туловища с размером конечностей, недоразвитием половых признаков, не проявлением вторичных половых признаков, значительной задержкой умственного развития. Синдромом Дауна поражаются оба пола в одинаковой степени, на 800 новорождённых приходится 1 с болезнью Дауна. Возникновение заболевания приходится на 8-10 неделю внутриутробного заболевания. При исследовании детей с синдромом Дауна обнаружили в клетках 47 хромосом. Наличие

 - 13 -

клеток с 47 хромосомами было установлено у всех 20 обследованных детей, независимо от половых различий. Лишняя хромосома, вызывающая болезнь Дауна, появляется вследствие нерасхождения соответствующей пары хромосом в мейозе.

В некоторых случаях при рождении детей с болезнью Дауна у матерей найдено 46 хромосом вместо 47 типичных для этого заболевания. Одна из аутосом в этих случаях оказывается изменённой (удлинённой). Наблюдения за близнецами подтверждают сугубо наследственный характер этого заболевания. Изучено более 120 случаев этого деффекта у новорождённых близнецов. Конкордатность однояйцевых близнецов составляет около 88,89%, а двуяйцевых – 6,67%, что достоверно доказывает большую роль наследственности в этой болезни.

В 1960 году наблюдались 3 случая болезни Дауна у близнецов –