Хронический панкреатит: этиология, патогенез, клиническая картина, принципы лечения

«Как нежная пантера, уложила она голову в изгиб двенадцатиперстной кишки, распластала тонкое тело на аорте, убаюкивающей её мерными движениями, а чуть изогнутый хвост беспечно отклонила в ворота селезенки - затаившийся красивый хищник, который неожиданно при болезни может нанести непоправимый вред: так и поджелудочная железа - Прекрасна, как ангел небесный, Как демон коварна и зла.»

Голубев А.А.

Хронический панкреатит

Хронический панкреатит - воспалительный процесс в поджелудочной железе, продолжительностью более 6 месяцев, обычно проявляющийся болями и диспепсическими явлениями, а также нарушением функции экзокринной и эндокринной.

Хронический панкреатит – хроническое воспалительно-дистрофическое заболевание поджелудочной железы, вызывающее при прогрессировании патологического процесса нарушение проходимости её протоков, склероз паренхимы и значительное нарушение экзо- и эндокринной функции.

Хронический панкреатит (ХП) — достаточно частое заболевание: в разных странах заболеваемость панкреатитом составляет 5–7 новых случаев на 100 000 человек населения. При этом за последние 40 лет произошел примерно двукратный прирост заболеваемости. Это связано не только с улучшением способов диагностики заболевания, но и с увеличением употребления алкоголя в некоторых странах, усилением воздействия неблагоприятных факторов внешней среды, которые, влияя на геном клетки, ослабляют различные защитные механизмы (способность трипсина к аутолизу, панкреатический ингибитор трипсина).

Хирурги под термином «хронический панкреатит» понимают заболевания поджелудочной железы воспалительного происхождения, характеризующиеся длительным течением, окончательным исходом которого является фиброз или обызвествление железы со значительной или полной утратой внешне и/или внутрисекреторной функции. Хронический панкреатит согласно их точки зрения - как правило последняя фаза острого панкреатита.

У 60% больных острая фаза панкреатита остаётся нераспознанной или распознанной как пищевая токсикоинфекция, желчнокаменная болезнь и т.д. В 10% случаев острый панкреатит непосредственно переходит в хронический; в 20% случаев хронический панкреатит проходит латентный период от 1 года до 20 лет. В 80% случаев хронический панкреатит развивается после нескольких приступов острого.

Классификация (хирургическая)

Различают следующие клинико-морфологические формы:

1.    Хронический холецистопанкреатит;

2.    Хронический рецидивирующий панкреатит;

3.    Хронический индуративный панкреатит;

4.    Псевдоопухолевый панкреатит;

5.    Хронический калькулёзный панкреатит;

6.    Хронический псевдокистозный панкреатит;

Различают первичный и вторичный панкреатит. Вторичный хронический панкреатит развивается на фоне каких-либо других заболеваний, чаще всего органов пищеварения (язвенная болезнь, воспалительные заболевания желчевыводящих путей и др.).

Клиническая физиология поджелудочной железы

Поджелудочная железа состоит из долек, разделённых соединительнотканными тяжами.

Структурно-функциональной единицей экзокринной части (97% массы железы, остальное – эндокринная часть, представленная панкреатическими островками Лангерганса) является панкреатический ацинус. Напоминает мешочек 100-150 мкн. Он включает секреторный отдел и вставочный проток, от которого начинается вся протоковая система железы. Дольки отделяются друг от друга рыхлой соединительно-тканной прослойкой, в которой залегают кровеносные и лимфатические сосуды, нервные волокна и выводные протоки. Каждая долька представлена 5-8 эпителиальными клетками, располагающимися полукольцом на базальной мембране, соприкасающиеся с кровеносными и лимфатическими сосудами. Ацинус состоит из:

Ациноцитов или экзокринных панкреоцитов. Выполняют секреторную функцию, синтезируют пищеварительные ферменты. Лежат на базальной мембране ацинуса. Цитолемма образует на базальной поверхности внутренние складки, а на апикальной – микроворсинки. В апикальной части клеток имеются зимогенные зоны – оксифильные. Зона занята крупными секреторными гранулами. Зимогенные гранулы содержат синтезированные в клетке ферменты в неактивной форме, т.е. в виде зимогена. В базальной части клетки имеется гомогенная зона – базофильная. Преобладает гранулярная эндоплазматическая сеть. Здесь осуществляется синтез ферментов. Ациноциты содержат 1-2 ядра, расположенных в базальной части. Секреторный цикл ациноцитов – 1,5-2 часа, по мерокриновому типу. Центроацинарные эпителиоциты – клетки, которые расположены на апикальной поверхности ациноцитов. Образуют стенку вставочного протока.

Протоковая система начинается центроацинарным отделом, переходящим во вставочный. Последний переходит в междольковые протоки, собирающиеся в протоки первого и второго порядка, которые открываются в главный и добавочный протоки железы. Протоки первого и второго порядка, так же как главный и добавочный, окружены снаружи плотной соединительно-тканной прослойкой, что придаёт стенкам плотность и упругость.

Пути оттока секрета поджелудочной железы

Вставочные протоки ð межацинозные протоки (стенка выстлана однослойным кубическим эпителием) ð внутридольковые протоки (однослойный кубический эпителий) ð междольковые протоки ð общий проток поджелудочной железы (высокий призматический эпителий).

В эпителии протоков имеются бокаловидные экзокриноциты, а также экзокриноциты, которые вырабатывают панкреозимин-холецистокинин.

Основной секреторный процесс электролитов и воды осуществляется преимущественно в дистальных отделах протоковой системы.

Выделившийся из ациноцитов секрет попадает во вставочный проток (ductus intercalatus), стенка которого состоит из мелких клеток. В одних случаях они примыкают к ациноцитам, имея с ними общую базальную мебрану, в других располагаются на апикальной поверхности ациноцитов. При такой локализации они называются центроацинарными эпителиоцитами.

За сутки центроацинарные клетки производят около 1000-1500-2000 мл сока щелочной реакции (рН 8,0-8,3). Он богат бикарбонатами и ферментами, в первую очередь липазой, пепсином, амилазой, а также хемотрипсином, эластазой, фосфолипазой и др.

Поджелудочная железа под влиянием раздражителей синтезирует и секретирует в ДПК более 20 гидрокиназ, вызывающих расщепление различных составных частей пищи.

Способность к синтезу и секреции ферментов получила название экболической деятельности железы, в отличие от гидрокинетической, заключающейся в секреции воды, бикарбонатов и других электролитов.

Гидрокинетическая деятельность поджелудочной железы

В норме секреция бикарбонатов осуществляется лишь эпителием протоковой системы. При поражении эпителия протоков секреция бикарбонатов осуществляется и ацинарными клетками.

Основная часть бикарбонатов диффундирует через эпителий благодаря разнице потенциалов, существующей между протоком и кровью (бикарбонатный насос). При этом вместо поступающих в протоки бикарбонатов в обратном направлении диффундируют хлориды. Кроме того, имеется и натриевый насос, основанный на поступлении ионов водорода в кровь, а натрия – в панкреатические протоки. Оба насоса энергетически обеспечиваются АТФ.

Секреция воды осуществляется пассивно за счёт разницы в осмотическом давлении в клетках и панкреатическом соке (в соке больше электролитов и белковых молекул).

Экболическая деятельность поджелудочной железы

Поджелудочная железа обладает способностью к синтезу белка, в несколько раз превышающей аналогичную деятельность печени. Синтез белковых молекул осуществляется в ацинарных клетках.

Белковые молекулы синтезируются на рибосомах шероховатой ЭПС, далее поступают в цистерны ЭПС, где они сливаются в виде гранул (intracysternal granules), поступают в аппарат Гольджи, где «дозревают», теряя воду и электролиты. Под влиянием стимуляции экболической деятельности поджелудочной железы мембраны апикальной части клетки и гранул ферментов лизируются и ферменты поступают в центроацинарный отдел протоковой системы путём экструзии (выталкивания) фермента, после чего апикальная мембрана вновь восстанавливается, а мембрана гранул используется для создания новых гранул.

Ферменты поджелудочной железы

ПРОТЕАЗЫ	ЛИПАЗЫ	АМИЛАЗЫ
Ø  Трипсин Ø  Химотрипсин Ø  Эластаза Ø  Нуклеаза Ø  Карбоксипептидаза	Ø  Липаза Ø  Колипаза Ø  Фосфолипаза А2	Ø  Инвертаза (сахараза) Ø  Лактаза

Наиболее трудно заменима панкреатическая липаза и ее концентрация определяет эффективность препаратов поджелудочной железы (креон, панцинтрат, ликреаза и др).

Трипсин и химотрипсин вырабатываются железой в неактивной форме в виде зимогена, трипсиногена. В ДПК трипсиноген активируется под влиянием энтерокиназы, химотрипсин активируется под действием трипсина. По активности химотрипсин слабее трипсина, и имеет меньший спектр действия, но вызывает створаживание молока. Липаза выделяется в неактивной форме, в результате воздействия желчных кислот и гистидина активируется и расщепляет нейтральный жир. Амилаза выделяется также в неактивной форме.

При обтурации протоков поджелудочной железы содержание ферментов в сыворотке крови часто бывает повышено, иногда неравномерно. Главным образом изменяется количество липазы, в то время как уровень амилазы может сохраняться в норме.

Щелочной секрет нейтрализует кислое желудочное содержимое.

Основными стимуляции секреции ПЖ являются секретин и панкреозимин (холецистокинин), которые продуцируются слизистой ДПК. Секретин вырабатывается главным образом в ответ на поступление в кишку из желудка соляной кислоты, а панкреозимин в ответ на поступление пищевых масс (жирных кислот и олигопептидов).

Секрецию поджелудочной железы также стимулируют гастрин, инсулин, серотонин, инсулин, бомбезин, субстанция Р, соли желчных кислот. Тормозят – глюкагон, кальцитонин, ЖИП, соматостатин.

Сок, выделяемый железой при стимуляции секретином, существенно отличается от сока, стимулированного панкреозимином.

Характеристика секрета поджелудочной железы

ОСОБЕННОСТИ СЕКРЕТА	В ответ на секретин	В ответ на панкреозимин
1.   Объём секрета	большой	малый
2.   Содержание щелочного компоненты (бикарбонатов натрия, калия)	большое	малое
3.   Содержание ферментов	малое	большое

Выделяемые железой ферменты пребывают в протоках в неактивном состоянии. При поступлении в ДПК они переходят в активную форму. В из активизации принимают участие желчь, кишечные ферменты и изменение рН среды с 9,0 в протоках ПЖ до 6,0 в просвете ДПК. В этом процессе ведущая роль принадлежит бикарбонатам секрета ПЖ. Недостаточная продукция бикарбонатов снижает уровень рН ДПК и делает малоэффективной работу основных ферментов, функционирующих в просвете тонкой кишки. Недостаточная продукция бикарбонатов по тем же причинам приводит к раздражению ДПК, что является одной из основных причин «панкреатогенных» болей. Блокаторы Н₂-рецепторов и антациды прекращают или уменьшают эти боли, поэтому они вошли в программу лечения болевых форм ХП.

Сумма ферментов поджелудочной железы в значительной мере определяет эффективность первой фазы тонкокишечного пищеварения - внутриполостного гидролиза. В эту фазу пищевые полимеры гидролизуются до олигомеров. Например, крахмал расщепляется до дисахаридов. На следующей фазе кишечного пищеварения - мембранном или пристеночном пищеварении - дисахариды расщепляются до моносахаридов. Особенность первой фазы кишечного пищеварения в том, что большие конгломераты молекул могут расщепляться сравнительно небольшим набором ферментов. Следующая фаза - мембранная, требует несравненно большего числа ферментов специфичных для каждого вида олигомеров.

Важную роль в патологических процессах холедохопанкреатической зоны играет также желчь. При тяжелых болевых формах хронического панкреатита, предположительно связанного с постоянным забросом желчи в главный панкреатический проток, предпринимается пересечение общего желчного протока и наложение холедохоэнтерального анастомоза. Нередко после подобной операции боли стихают.

Регуляция функции поджелудочной железы

Нервная регуляция

В цефалическую фазу нервная система оказывает прямое и опосредованное влияние. Прямое осуществляется через парасимпатическую и симпатическую части ВНС, опосредованное – через освобождение под влиянием парасимпатической иннервации гастрина, а также ионов водорода. Ионы водорода вызывают освобождение из дуоденальной слизистой секретина, а частично и холецистокинин-панкреозимина.

Ацетилхолин вызывает экструзию ферментов в протоки железы. Симпатические нервы через катехоламины угнетают секреторную деятельность поджелудочной железы путём сужения кровеносных сосудов и прямого влияния на ацинарные клетки.

Гормональная регуляция

Секретин – полипептид, состоящий из 27 АК, основание, вырабатывается в S-клетках (small – маленький; их размер составляет лишь 1/3 от размера G-клеток), располагающихся в слизистой тонкого кишечника между основаниями ворсин и криптами. Их наибольшее число содержится в проксимальном отделе ДПК.

S- и I- клетки относят к интестинальным эндокриноцитам, являющимся частью APUD-системы (серии). В APUD-серию входят секреторные нейроциты, образующиеся из нейробластов нервного гребешка, обладающие способностью синтезировать нейроамины и белковые (пептидные) гормоны, т.е. имеющие признаки как нервных, так и эндокринных клеток. Эти клетки характеризуются способностью поглощать и декарбоксилировать предшественники аминов.

Секретин в основном поступает в кровь, однако часть его освобождается в крипты и ДПК, откуда он всасывается в кровь. Секретин освобождается из S-клеток под влиянием ионов водорода. Секретин в S-клетках находится в электростатическом состоянии. Кроме того, карбоксильными группами он связан с белком клетки. Ионы водорода взаимодействуют с секретином как с основанием, в результате чего он приобретает электрокинетические свойства, что приводит к выходу гранул секретина из S-клеток. Повышение концентрации секретина крови начинается при наличии в ДПК рН 4,5.

Секретин обладает гидрокинетическим эффектом – объём панкреатического сока и дебит бикарбонатов пропорциональны логарифму дозы секретина.

Влияние секретина на поджелудочную железу осуществляется в результате взаимодействия его молекулы с рецепторами эпителиальных клеток протоков железы, вследствие чего активируется клеточная система аденилатциклазы – циклическая АМФ, являющаяся пусковым механизмом для усиления секреторной деятельности этих клеток.

Основные действия секретина: