Nitroglecerina, care este donatorul de NO, provoacă criza de migrenă

1.   Nitroglecerina, care este donatorul de NO, provoacă criza de migrenă.

2.   Histamina, care activează H₁ – receptorii şi ↑ sinteza locală de NO, → provoacă criza de migrenă.

Să schematizăm:

Serotonina

Receptorii 5 – HT2B/2C (din endot. Vaselor mening.)

Acţiunea asupra NO – sintetazei

Producere locală de NO

Vasodilataţie

Excitaţia fibrelor perivasculare a nervului V (ce inervează vasele meningelor cer.)

Depolarizarea termenaţiilor presenaptice a Sist. Trigemino-Vascular

Eliminarea neuropeptidelor vasoactive (subst. P, CGRP, neurokinine)

Inflamaţie Neurogenă în vasele durei mater.

-    Vasodilataţie continuă a vaselor men-lor -    Extravasarea plasmei în ţesuturile -    înconjurătoare cu eliberarea din plasma a substanţelor “algogene” (mediatorii inflamaţiei) -    Induc senzaţia D-să, stimulînd fibrele sensoriale ce conduc înfluxul nervos

Mecanismul

HIPERALGEZIE

hiperalgeziei

↓Pragului D-ros şi a toleranţei la stimului algogeni a fibrelor nervoase senzitive

Excitaţia nervului V(ce conţine aceste fibre ce conduc influxul dureros).

Mecanismul

conducerii senz.

D u r e r e

Durerii

Conducerea senzaţiei dureroase

Schema dată explică transmiterea influxului Dureros mai departe de fibrele sensoriale a nervului V → spre tulbul rahidian şi Talamus, pînă la structurile superioare a creierului.

În cortex se va naşte senzaţia de durere.

Paralel, prin căile colaterale, aceste influxuri ating structurile bulbare a

complexului “dorso-vagal” responsabile de Greaţă, Vomă ş.a. smm-me

 neurovegetative ce însoţesc criza megrenoasă.

Sistemul neuronal serotonergic modelează tonusul vaselor cerebrale şi funcţionarea sistemelor opioide şi monoaminergice endogene a SNC.

Se presupune că smm-le fazei prodromale a migrenei prezintă o urmare a disfuncţiei sistemului Central Serotonergic şi Dopaminergic.

Dezvoltarea ulterioară a Durerii poate fi provocată de agoniştii receptorilor dopaminici şi 5 – HT₂ şi preîntîmpinată de antagoniştii lor.

Se consideră, că apariţia şi menţinerea cefaleei în migrenă este urmarea dezvoltării inflamaţiei neurogene în vasele D.Mater. Pot preîntîmpina acest fapt agoniştii 5 – HT₁ – receptorilor.

Deci, pentru tratament se folosesc preparate cu mecanism de acţiune:

v   Agonist a receptelor 5 – HT_1D → cuparea crizei

v   Antagonist 5 – HT_2C/B – receptorilor → pentru profilaxia crizelor.

TRIPTANII

-    Substanţe, care acţionează, legîndu-se selectiv de receptorii 5 – HT_1B/1D, care se găsesc pe celulele musculare netede şi / sau terminaţiile nervoase a fibrelor senzoriale, în peretele vaselor sangvine a meningelor cerebrale. Legîndu-se de aceşti receptori, TR – nii exercită o acţiune constrictivă puternică şi preferenţială pe vasele meningelor.

Astfel, ei înhibă, la nivelul aceloraşi terminaţii nervoase eliberarea de neuropeptide vasodilatatorii ca substaţa P.,CGRP etc.

Aceste 2 tipuri de acţiune: vasculară şi neuronală, concurează pentru a stopa extravazarea plasmei în ţesuturile înconjurătoare, care acompaniază vasodilataţia, împiedicînd, astfel, ieşirea substanţelor algogene din plasmă şi atingerea fibrelor sensoriale situate în peretele vascular, şi deci, generarea influxului Dureros.

TRIPTANII

Receptorii 5 – HT1B/1D

Acţiune vasoconstrictivă forte, preferenţială pe vasele meningelor

Inhibiţia eliberării neuropeptidelor vasodilatatorii (subst. P,CGRP etc).

Stoparea extravazării plasmei în ţesutul cerebral

Împiedică eliberarea (cu plasma) a substanţelor algogene (din peretele vascular a meningelui.)

Împiedică generarea influxului Dureros

În care ce priveşte mecanismul acţiunii preparatelor antimigrenoase, cum s-a demonstrat deja, implică doar unele tipuri de receptori serotoninici. În tabelul №1 este demonstrat că preparatele antimigrenoase de eficacitate,au asemănare ↑ cu receptorii 5 – HT_1A, 5- HT_1B şi 5 – HT_1D.

Gradul de “rudenie” (log Ki sau log IC50) a preparatelor A/M-se cu receptorii 5 – HT1 serotoninici
Preparat	5 – HT1A	5 – HT1B	5- -HT1D	5 – HT1E	5 – HT1F
Sumatriptan	7,0	7,9	7,9	5,6	7,6
Zolmitriptan	6,5	8,2	9,2	< 5,0	7,1
Rizatriptan	6,3	7,3	7,0	6,5	-
IS 159	6,0	8,5	8,8	<5,0	<5,0
Naratriptan	7,1	8,7	8,3	-	-
Ergotamin	9,5	8,3	9,4	8,0	6,8
Dihidroergotamin	9,1	8,2	9,3	8,1	-

Rezultatele studiului farmacologic a mecanismelor de acţiune şi a a aplicării clinice a primului agonist a 5 – HT₁ –receptorilor → Sumatriptanului – au fost fundamentale nu numai pentru tratarea migrenei, ci şi pentru înţelegerea PG-zei acesteia.

Iniţial, eficacitatea acestor preparate se lămurea prin mecanismul lor vasoconstrictor asupra vaselor cerebrale dilatate, ca mai tîrziu să se demonstreze unul mai complicat, legat de “rudenia” preparatelor cu anumiţi Receptori Serotonici (tab.№1): Sumatriptanul ş.a. preparate din această clasă (zolmitriptan, rizatriptan) interacţionează cu receptorul 5 – HT_1Db Serotoninic. În continuare, această ipoteză farmacologică a fost confirmată clinic. Folosirea metodelor cu 3H – dihidroergotamină, 3H – sumatriptan şi 3H – zolmitriptan, a evidenţiat existenţa 5 – HT_1Da şi 5 – HT_1Db – receptorilor nu numai în vase şi terminaţii perivasculare a Nervului V, dar şi în nucleul caudat a Nervul trigemen, nucleele tractului salivator, zonei chemoreceptive a ventricului III ş.a porţiuni a encefalului.

E dovedit, că, activarea 5 – HT_1D – receptorilor, scade excitabilitatea neuronilor nucleului caudat a Nervului V, care sînt primii neuroni de releu, răspunzători de transmiterea informaţiei nociceptive de la vasele Durei Mater la Talamus şi Scoarţa cerebrală.

Dar, cum s-a stabilit, sumatriptanul exercită această acţiune doar după trecerea prin bariera Hemato-Encefalică (HE). Spre deosebire de sumatriptan, noii agonişti a receptelor – 5HT_1D → Zolmitriptan, Rizatriptan, Naratriptan – trec mai uşor bariera HE. Aceasta şi lămureşte, probabil, efectul lor mai pronunţat, stabil şi de durată în relaţie cu infensitatea durerii, cît şi a smm-lor asociate (greaţă, vomă, foto- şi fonofobie).

În pofida “rudeniei” şi afinităţii ↑ a unor preparate A/M-se către receptori 5 – HT_1A (vezi tab.1), întrebarea despre rolul lor în tratamentul migrenei rămîne deschisă. Receptori duce la ↓ smm-lor vegetative şi psihoemoţionale, ce acomponează criza Migrenoasă.

Presupunerea, că 5 – HT_1F – receptorii ar determina eficacitatea anoniştilot 5 – HT₁ – receptelor, a apărut imediat după observarea “rudenici” acestora (tab.1), cît şi descopeririilor în vasele cerebrale şi ganglionul trigeminal (a 5 – HT_1F receptelor.)

Însă, eficacitatea terapiutică înaltă a preparatului IS 159, care are un grad foarte ↓ de “rudenie” cu receptori 5 – HT1F, face dubioasă această presupunere, mai ales că agonişti a receptelor 5 – HT_1F încă nu există.

Cunoscut este faptul că Criză Migrenoasă poate fi indusă şi de preparate medicamentoase, care scad nivelul de serotonină în SNC (Rezerpină), sau cele care acţionează 5 – HT_2C şi 5 – HT_2B – receptorii Serotonici (cum a fost lămurit în schema №2). Deaceea, preparatele folosite pentru profilaxia Migrenei sînt antogoniştii receptelor 5 – HT_2C/2B.

Tabelul №2 demonstrează, nivelul de antogonizm a preparatelor către receptori 5 – HT₂.

Preparate A/M-se Profilactice
Prparatul	Doza zilnică, mg	5 – HT2A	5 – HT2B	5 – HT2C
Metisergid	2-6	8,3	9,5	8,7
Pizotifen	4,5-9,0	9,4	8,5	7,8
Ciproheptadin	12-24	8,9	7,5	7,4
Mianserin	30-60	8,1	7,7	7,9
Amitriptilin	30-75	-	6,6	7,5
Propranolol	80-320	6,2	6,2	4,0

Forme rare de Migrenă

Status migrenos – stare de “ rău” cauzată de repetarea continuă a acceselor de migrenă (stare de rău migrenos)., fără pauze sau perioade de calm.

Durerea intensă este des asociată cu greaţă şi vomă continuă, care poate duce la deshidratare.

Tratament : Sumatriptan (sau dihidroergotamin ), la indicaţii – terapia infuzională. Mai rar corticosteroizi (i/v sau per os.).

De fapt pacienţii prezintă (iniţial) o Cefalee Cotidiană Cronică, care nu este altceva decît o migrenă transformată (migrenă cronică).

Durerea este mai surdă şi difuză , decît în crize obişnuite de migrenă., rar fiind însoţite de greaţă şi vomă. Această stare poate fi provocată atît de o evoluţie evidentă a bolii, cît şi de întrebuinţarea excesivă de sedative, analgetice narcotice, barbiturate. În aşa caz preparatele se “scot” treptat sub controlul medicului.

Migrena bazilară –determinată de semne evidente de suferinţă a vaselor sistemului bazilar:

¨  Diplopie

¨  Vertij rotatoriu intens

¨  Acufene

Migrena hemiplegică familiară – în cazul afecţiunei mai multor membri de familie de CM-să cu paralizie regresivă de hemicorp.

Migrena oftalmică – formă excepţională şi nu se întîlneşte decît la tineri. Se manifestă printr-o cefalee severă ce durează mai multe zile, urmată de o dificultate de a mişca ochiul. Se observă şi diplopie. Regresează în cîteva zile → săptămîni.

Migrena vegetativă (panică) – descrisă în 1995 de A. M. Veiner. În această formă atacul migrenos se asociază cu atacul de panică. Se observă la pacienţi cu dereglări afective de caracter depresivo-anxios. Accesul începe cu atac tipic de migrenă, care provoacă apariţia fricii, tahicardie, dereglări respiratorii – hiperventilaţie, ↑ TA, apariţia hiperkinezisului (tip frison – “ознобоподобного”), astenie generală sau lipotimie, poliurie.

Migrena panică se diagnost-ză la prezenţa a 3 sau mai multe smm-me, panice asociate în orice combinare. Aceste smm-me sînt “secundare” după apariţia în timp în relaţie cu M.. Cefalea corespunde absolut criteriilor diagnostice de migrenă. Se apreciază că migrena panică prezintă 10% din celelalte forme clinice de migrenă.

Migrenă facială – se manifestă prin dureri unilaterale în jumătatea inferioară a feţii (nas, palat, obraz, ureche), des însoţită de greaţă şi vomă. Durerea poate fi scăzută cu ergotamin, β- adrenoblocante, antidepresanţi triciclici.

Migrenă de “week-end” – se întîlneşte de obicei la tineri activi şi stresaţi. Apare cînd presiunea psihologică ↓→? posibil printr-o “chute” a nivelului de adrenalină.

Migrenă perimenstruală – de fapt migrena apare mai des la pubertate sau cel puţin se agravează în această perioadă, se ameliorează în timpul sarcinii, se agravează in timpul menstrelor şi diminuă în 2/3 de cazuri după menopauză. Rol principal îl au hormonii sexuali şi variaţia nivelului lor. Astfel în timpul menstrelor ↑ bruscă a nivelului de estrogeni în sfîrşit de ciclu – prezintă factor declanşantor principal a migrenei premenstruale.

Noţiuni generale despre durere

Este cunoscut faptul, că acţiunea durerii provoacă diferite senzaţii. Aşa semne a durerii ca:

Ø Calitatea senzorială (acută, surdă)

Ø Intensitatea (mică, insuportabilă)

Ø Localizarea (focală, difuză)

Ø Manifestări motorii, emoţionale, vegetative:

-         Anxietate

-         Frică

-         Asfixie, dispnee, deregl-funcţiei card., vasc., a pielii.

D.                 Primară D. Acută Pongitivă

Secundară Cronică D. Arzătoare

Surdă

Fizică (viscerală)

psihogenă

Durere fizică:

1)    Durerea cauzătă de acţiunile ext-ne (cu excepţia durerii cauzate de acţ. adecvate dar excesive asupra org-lor senzit (Ex: văz, auz). Caracteristici: Durerea apare mereu pe piele, nu e/e de durată, decît cînd e/e lezată pielea. Se stab. uşor localiz. durerii şi cauza ei. Este posibilă înlăturarea factorilor ce acţ-ză. SNC rămţne intact, se păstrează integritatea aparatului său perif. şi f(x) mec-lor centrale, ce modulează senzaţia dureroasă. Acest tip de durere poate fi element condiţional în mecanizmul de preîntîmpinare a leziunii organizmului: Această categ. include dureri care det-nă integritatea f(x) org-lor şi ţesuturilor.

2)    Durerea cauzată de procesele int-ne. Pot fi excitaţi orice tipuri de receptori şi mec-le lor de activare pot fi diferite. Astfel, fluxul aferent apărut, în acest caz se consideră ca durere. Caract-ci: La apariţia tipului dat de durere pielea de obicei nu participă, cu excepţia cazurilor lezării ei directe sau a durerei reflectate. Localizarea D.-ei şi identifecarea ei de către pacient, precum şi înlăturarea parţială sau completă a focarului D.-ros des e/e imposibilă. D. are o durată mare. SNC rămîne intact, deorece “proiectarea” proc. pat. e/e aşezat m.distal de receptori. În afară de aceasta , se păstrează conducerea norm. prin fibrele aferente şi f(x) mec-lor ce modulează durerea. În dep-ţă de tipul ţ-lui împlicat, durerile acestei categorii se împarte în:

·     Ectodermală

·     Mezodermală

·     Endodermală

·     Dureri de la încord. exces. a mm-lor

3)    Durerea cauzată de afectarea SNC, în particular a aparatului său aferent. Deşi acest tip de dureri des se asociază cu senzaţii pe piele, e/e destul de greu de le stabilit localizarea şi cauza. Caract-ce: durerea este de lungă durată . SNC e/e defectat: se obs. defecte ale căilor perif. sau centrale, precum şi deregl. f(x)-lor mec-lor ce modulează durerea. În acest caz, focarul leziunii se află proximal de receptori : în Nn-vii perif-ci, măduvă sau centre cerebr. sup-re. Durerile pot fi localizate sau sistemice (nevralgii, cauzalgii, dureri-fantom)

Durere fizică mai poate fi:

1)   Primară (rapidă, întepătoare, acută) Ex: de înţeparea pielii–strict localizată, dispare rapid după înlat. stimulului, nu prov. r-ţie emoţională

2)   Sec-ră (lentă, insuportab,, arzătoare), apare peste 0,5-1 s după senzaţia durerii primare, nu are localiz. strictă, şi însoţ. de deregl. f(x) CV, resp, poate acţ. a/a caracterului personalităţii şi a tipului de gîndire (tot aici se referă durerea surdă în org-le viscerale şi în str-le somatice profunde).

3)   Cr-că (durerea fizică, persistentă la unii pac-ţi cu boli cronice), caract-ci: mec-me nervoase complicate de nivel emoţional, afectiv şi comportamental, manifest în depresie reactivă care schimbă radical personalitatea pacientului.

 

Durere psihogenă e/e legată de factori patologici sau social aşa ca:

·     Starea emoţională a personalităţii

·     Mediul înconj-tor

·     Tradiţii culturale

Are început înstabil (încert) fără vreo cauză evidentă. Des cu o cauză neclară. Des se obs. divergenţa între durerea acută descrisă de pacient şi purtarea acestuea. În plus, durerea psihogenă nu e/e legată de stimulii ext şi se poate schimba în dep-ţă de despoziţie. Se cupează la adm. prep-lor a/depres-te şi a altor metode ce ↓ încordarea emoţ-lă.

În Concluzie, termenul Durere  cuprinde:

·     Stimul algogen, ce preîntîmpină despre o liziune prezentă sau potenţială a ţesuturilor

·     Interpretarea personală, îndivid-lă a factorului nociv.

·     Un complex de răspunsuri, îndreptate spre protecţia organismului de factorul algogen

·     O categorie de experienţă, fondată pe un complex de evenimente, asociate de stări senzoriale şi emoţ-le.

Astfel, Durerea este un fenomen, format prin intercalarea vastelor componente: anatomice, fiziol-ce, psihologice şi sociale, fiecare fiind compus dintr-un şir de elemente mai simple. (R. Sternbach. 1978)

Conform nomenclaturii oficiale a Asociaţiei Internaţionale de studiere a durerii, termenul Durere → reflectă o experienţă dezagreabilă senzorială şi emoţională, condiţionată de o leziune tisulară veritabilă sau potenţială, sau o descriere în termeni ce se repetă la o asemenea leziune.(1994)

Mecanismele hiperalgeziei

 Patogenetic, Durerea, poate fi de origine:

1.   Stomatogenă

2.   Neurogenă

3.   Psihogenă

Sindroamele dureroase apărute ca urmare a activizării receptorilor nociceptivi în caz de inflamaţie, ischemie, distensie tisulară se referă la

Sindroamele dureroase Somatogene.

Să cercetăm mecanismele PG-ce a Sindromului Dureros Somatogen, ca fiind cel corespunzător Migrenei.

Clinic, sindroamele Dureroase Somatogene se manifestă prin prezenţa permanentă a Durerii şi / sau creşterii sensibilităţii dureroase în zona leziunii sau inflamaţiei.

Pacienţii, de obicei, localizează uşor aşa tip de dureri, stabilind exact intensitatea şi caracterul lor.

Corespunzător, zona sensibilităţii dureroase ↑ se poate mări, trecînd limita ţesuturilor lezate. Sectoarele de hipersensibilitate dureroasă se numesc zone de Hiperalgezie. Deosebim H. primară – ce ţine de ţesuturile lezate, şi H. secundară – care se localizează în afara zonei de lezare.

PF-gic, H. primară = ↓ pragului dureros şi a toleranţei la stimului

algogeni.

H. Secundară = are prag dureros neschimbat şi toleranţă dureroasă ↓ la excitaţi.

 

HIPERALGEZIA.

1.   Mecanismul apariţiei Hiperalgezei Primare:

Baza PF-că a hiperalgizei este sensibilizarea nociceptilor (↑ pragului sensibilităţii receptorilor durerii), la acţiunea factorilor (agenţilor) lezanţi.

Electrofiziologic, sensibilizarea nociceptorilor se manfestă prin ↓ pragului de percepere şi ↑ frecvenţei şi duratei descărcărilor în fibrele nervoase (grupa A-delta, care duc la ↑ fluxului nociceptiv aferent).

Sensibilizarea nociceptorilor are loc ca urmare a eliminării în regeunea afectată a mediatorilor inflamaţiei, inclusiv bradikinina, metaboliţii acidului arahidonic (PG, leucotriene), anime biogene, purine şi alte substanţe active care, interacţionînd cu receptorii corespunzători de pe terminaţiile aferenţilor nociceptivi, ridică sensibilitatea acestuia la stimulii excitanţi.

 Efectul extitant direct este intermediat de receptori şi ţine de activarea fosfolipazei C – membranare.

Efectul excitant indirect a Bradikininei asupra terminaţiilor aferenţelor nervoase condiţionează acţiunea asupra diferitor elemente ţisulare (celule endoteliale, fibroblaste, MF, neurofile, mastocite) şi stimulează formarea în ele a mediatorilor inflamaţiei (ex:PG), care interacţionînd cu receptorii corespunzători a termin-lor nervoase, activează adenilatciclaza membranră. Aceasta , la rîndul ei, (împreună cu fosfolipaza – C) stimulează sinteza enzimelor, ce fosforilează proteinele canalelor ionice. Rezultatul => schimbarea permiabilităţii membranei pentru ioni ce se reflectă asupra excitabităţii term.-lor nervoase şi a capacităţii de generare a impulsurilor nervoase.

Sensibilizării nociceptorilor la lezarea ţesuturilor contribuie nu numai algogenii tisulari, ci şi neuropeptidele, eliminate din fibrele C – aferente (subst. P., PGRP). Aceste neuropeptide au proprietăţi antiinflamatorii => dilatarea vaselor şi ↑ permeabilitatea lor. În plus, ei stimulează eliminarea din mastocite şi leucocite a PGE₂, aminelor biogene, care acţionează asupra membranei terminaţiilor nervoase, lansînd, cum s-a menţionat mai sus, procese metabolice ce schimbă excitabilitatea aferenţelor nervoase.

Asupra senibilizării nocicept.-lor şi dezvoltarea H. Primare mai influenţează şi SNSimp. E stabilit, că ↑ sensibilităţii terminaţiilor fibrelor aferente (cu prag↑) la activarea fibrelor simpatice post-ganglionare are loc prin 2 căi:

1.  Din contul ↑ permiab. vasc-re şi ↑ concentraţiei mediatorilor inflamaţiei (cale indirectă).

2.  Din contul acţiunii directe a neurotransmiţătorilor SNSimp: Adrenalina şi Nadr. asupra α₂ – adrenorecept.-lor, localizaţi pe membrana nociceptorilor.

3. Mecanismul H. Secundare

se datoreşte mai multor procese:

-   Sensibilizarea neuronilor nociceptivi a cornului dorsal

-   ↑ excitabilităţii şi reactivităţii neuronilor nociceptivi şi în structurile superioare:

ü nucleii talamici

ü scoarţa somatosenzorială a marilor emisfere.

Concluzie : alterarea periferică lansează o cascadă de procese PF – ce

reglatorii, ce ating întreg sistem nociceptiv: de la receptorii tisulari pînă la neuronii scoarţei.

Totuşi, dacă am caracteriza “en bref” PG sindromului dureros somatogen, ca în cazul Migrenei am evidenţia aşa lanţuri PG-ce importante:

1)   excitarea nociceptorilor la alterarea integrităţii ţesuturilor

2)   eliminarea algogenilor şi sensibilizarea nociceptorilor în regiunea leziunii (afectată)

3)   creşterea fluxului nociceptiv aferent de la periferie

4)   sensibilizarea neuronilor nociceptivi la diverse nivele a SNC

5)   inducerea senzaţiei Dureroase.