Навигация
Определение биологической активности по модели
40740
знаков
1
таблица
8
изображений
1.3 Определение биологической активности по модели
Для методов определения биологической активности вводится понятие о дескрипторах и QSAR. Молекулярный дескриптор – это числовые значения, характеризующие свойства молекул. Например, они могут представлять физико-химические свойства. Многие различные молекулярные дескрипторы описаны и применяются для различных целей. Они различаются по сложности, закодированной в них информации и сложности расчетов. Увеличение потребности в вычислительной технике увеличивается со сложностью расчетов.
Например, молекулярная масса имеет малое значение среди химических свойств, но зато быстро вычисляется. Дескрипторы основанные на квантово-химических расчетах имеют более важное значение для получения информации о химических свойств, но очень длительны по времени. Дескриптор может быть рассчитан из двухмерной и трехмерной модели химической структуры. Полученные дескрипторы обрабатываются и объединяются. Особое внимание заслуживают дескрипторы, которые описывают свойства молекул, а не замещают их. Такой вид дескрипторов является важной частью в разработке метода QSAR.
Большое распространение имеют математические и статистические модели. К таким моделям относятся модели методов QSAR(определяет количественные соотношения между структурой и активностью) и QSPR(определяет количественные соотношения между структурой и свойствами). Модель выполненная по методу QSAR должна быть разработана, как «эксперимент» и соответствовать точности реального эксперимента, для адекватного прогноза и для получения максимальной пользы от модели. В данном случае, чем больше первоначальных данных, тем точнее модель. Первым этапом является определение размера набора данных. Вторым этапом является корреляция дескрипторов. После определения набора данных и некоррелированных дескрипторов решается что именно должно быть включено в уравнения QSAR. Самый простой способ это использование автоматизированной процедуры. Полученные дескрипторы просчитываются через ряд уравнений и по полученным значениям определяют активность.
Последнее время одна из наиболее важных разработок с применением метода QSAR в области биологической активности связано с введением в CoMFA (Comparative Molecular Field Analysis). Цель CoMFA заключается в связывании биологической активности с трехмерной формой молекулы, электростатическими характеристиками и водородными связями. Структура данных используемая в анализе CoMFA вытекает из ряда комформаций, по одной на каждую молекулу. По этим конформациям и просчитывают биологическую активность молекулы.
Просеивание с высокой пропускной способностью (HTS-метод). Сегодня HTS-метод (High Throughput Screening) повсеместно используется в фармацевтической индустрии для открытия новых лекарственных средств. С помощью высокоскоростной компьютеризованной технологии сотни тысяч веществ проверяются на активность относительно исследуемой молекулы, предназначенной для взаимодействия[8].
2. Применение компьютерного моделирования в современной практике
В США была разработана технология компьютерного моделирования новых химических веществ. Создано специализированное программное обеспечение и разработана обучающая литература по нему. Примером может служить книга Хинклифа «Моделирование молекулярных структур», выпущенная в 2000 году, в котором описаны методы расчетов и моделирования, используемые в HyperChem.
В России компьютерное моделирование находится на начальном этапе развития и его продвигают ученые-энтузиасты. Например, Николай Серафимович Зефиров — химик-органик; академик РАН. Зефиров внёс вклад в математическую химию, в решение проблемы описания органических структур и реакций; проблемы «структура-активность» (QSAR), проблемы поиска структуры, отвечающей заданному целевому свойству (QSPR); в компьютерное моделирование и компьютерный синтез. Занимался поиском новых реакций и реагентов, созданием методов синтеза целевых структур; соединений-лигандов глутаматных, мелатониновых и других рецепторов как потенциальных лекарств[9].
Достижения Зефирова в последние годы кратко можно сформулировать следующим образом:
1) развиты методы математической химии, на основе которых было осуществлено молекулярное моделирование строения и функционирования ряда важнейших рецепторов человека и компьютерный дизайн их потенциальных лигандов; получен патент на новый лекарственный препарат для лечения болезни Альцгеймера, принципиально отличающийся по принципу действия от всех описанных ранее препаратов;
2) проведенные молекулярно-динамические расчеты лиганд-рецепторных комплексов и свободных форм рецепторов позволили предсказать и объяснить агонистподобное расположение антагонистов в лиганд-связывающих центрах рецепторов, важное функциональное значение димеризации аминоконцевых доменов, возможность моделирования процессов закрытия и открытия аминоконцевого домена, а также предположить альтернативное объяснение функциональной роли агонистов, заключающееся в изменении конформаций боковых цепей аминокислотных остатков. С помощью метода молекулярного моделирования впервые построены полные пространственные модели серии рецепторов человека, что позволяет решать задачи конструирования и поиска лекарств по типу мишени (рецептора, на который данное лекарство действует);
3) созданы методы молекулярного докинга для исследования лиганд-белковых взаимодействий в белковых структурах, что позволяет осуществить предсказание связывания химических соединений с рецепторами на основании виртуального эксперимента. Выявлены соединения-лидеры с уникальным спектром нейропротекторных и когнитивно-стимулирующих свойств.
Зефиров заведуют лабораторией математической химии и компьютерного синтеза Института органической химии им. Зелинского РАН[10].
В КГМУ где ведется подготовка специалистов в области синтеза биологически активных веществ выпускающая кафедра биологической и химической технологии стала в ряды энтузиастов молекулярного моделирования. Далее приводятся примеры работ выполненные на кафедре биологической и химической технологии.
Похожие работы
... Необходимо отметить, что предметом дальнейшего анализа является деятельность российского подразделения (представительства или дочернего предприятия) иностранной фармацевтической компании в России как типичного субъекта инновационного менеджмента на российском фармацевтическом рынке, независимо от того, является ли инновация местной инициативой или исходит от головного отделения компании. В ...
... из гидрокортизона. Имеются разработки по получению гормона щитовидной железы тироксина из микроводорослей, что также означает уменьшение затрат на производство лекарственного средства. Моноклональные антитела (МА) занимают ведущее место среди разрабатываемых биотехнологических продуктов. МА давно нашли применение в иммунодиагностике, а в последнее десятилетие растет их роль в терапии рака и ...
... быть дифференцированы по странам и регионам мира, что позволяет увеличить суммарную эффективность международных связей. К основным внебюджетным формам поддержки инновационной деятельности относятся следующие: 1) государственная правовая защита и поддержка инноваторов, особенно малого предпринимательства; 2) создание государством налоговых, кредитных, таможенных, аммиртизационных, арендных (в ...
... распределения материальных благ и развития промышленного производства (сельского хозяйства, здравоохранения, связи и т. п.). Рис. 8.3. Структура системы управления общественным производством В реализации задачи инновационный менеджмент занимает специфическую и важную роль в установлении критериев и путей развития. 1 – Сбор данных и выделение ошибок. 2 – Анализ последствий ...
0 комментариев