Навигация
Поиск физиологически активных аналогов ССК-4
40740
знаков
1
таблица
8
изображений
3.3 Поиск физиологически активных аналогов ССК-4
Было известно, что многие пептиды, в частности, аналоги гастроинтерального гормона холецистокинина(ССК), состоящего из 33 аминокислот (ССК-33), при парентеральном введении обладают способностью существенно влиять на психоэмоциональный статус. ССК пептиды функционируют в центральной нервной системе(ЦНС) как нейромодуляторы и участвуют в регуляции поведенческих реакций, болевых ощущений, процессов памяти и обучения.
В связи с этим следует ожидать, что модуляция ССК системы является основой для лечения и предупреждение психотических заболеваний.
Наиболее перспективным направлением при поиске средств купирования психических расстройств является конструирование аналогов эндогенных пептидов, который характеризуются минимальной токсичностью и отсутствием побочных эффектов. В этом аспекте актуальны разработка и синтез соединений на основе нейропептидов – антагонистов минимального физиологически активного С-концевого фрагмента холецистокинина – пептида ССК-4. ССК-4 - селективный агонист к холецистокининовым рецепторам второго типа, которые вовлечены в формирование психоэмоционального состояния.
Пространственная структура рецептора была получена из базы данных Protein Data Bank (www.spdb.org). Оптимизацию молекул проводили с применением метода молекулярной механики BIO+ и полуэмпирическим квантово-химическим методом PM3, которые реализованы в программном комплексе HyperChem. В итоге по результатам молекулярного моделирования были получена наиболее вероятная биологически активная конформация молекулы ССК-4, которая представлена на рисунке 7.
Рисунок 7 – Биологически активная конформация ССК-4
Исходя из структуры биологической конформации были предложены аналоги. В ходе данной работы были получены следующие результаты:
1) Методами молекулярного моделирования сконструирована вероятная биологически активная конформация пептида ССК-4, а также разработана пространственная модель взаимодействия лиганда ССК-4 с активным центром холецистокининового рецептора второго типа.
2) С использованием квантохимических расчетов разработанной модели взаимодействия пептида ССК-4 и холецистокининового рецептора второго типа предложен вероятный механизм лиганд-рецепторного взаимодействия, заключающийся в одновременном переносе протона амидной группы N-концевой группы фенилаланина и перераспределением электронной плотности с молекулы лиганда ССК-4 на аминокислоту активного центра рецептора.
3) На основании рассчитанных дескрипторов предложены новые высокоактивные соединения – аналоги ССК-4.
4) Синтезированы предложенные аналоги.
5) Проведены экспериментальные исследования по оценке биологической активности синтезированных аналогов. Установлено, что аналоги превосходят стандарт в 3,6-4,1 раза по антагонистической активности [13].
4. Анализ примеров
Анализ приведенных примеров позволяет предложить следующую схему использования компьютерного моделирования в создании новых лекарственных препаратов:
1) Анализ литературы по фармацевтической химии и синтезу лекарственных препаратов. Поиск моделей структур соединений и рецепторов в базах данных, полученных методами ЯМР и рентгеноскопии. Примерами баз данных служат SPDB, CSD.
2) В случае отсутствия компьютерных моделей препарата строят модель и оптимизируют модель квантово-химическими расчетами в программном комплексе HyperChem или аналогичном;
3) Анализ биологической активности путем совмещения модели рецептора клетки-мишени или путем использования метода QSAR в программе PASS;
4) По сделанным выводам о биологической активности предлагают модификации, улучшающие свойства молекулы. При этом должна использоваться литература по фармацевтической химии и синтезу лекарственного препарата;
5) Построение модели в HyperChem, анализ биологической активности методами виртуального докинга или QSAR с использованием HyperChem и PASS, соответственно;
6) Синтез новой структуры и лабораторные испытания.
Заключение
В ходе данной работы было проанализированы работы о применимости методов моделирования в практике, а именно при создании новых препаратов и изучении механизма действия химического соединения и рецепторов клетки мишени.
По результатам анализа можно с уверенностью сказать, что молекулярное моделирование является эффективным методом разработки новых лекарственных препаратов, позволяющим сэкономить время при отборе новых структур и деньги, затрачиваемые на синтез новых структур для отбора. Но применение данной методики связано с определенными трудностями, так как требует высококвалифицированных кадров. Также это требует высокие вычислительные мощности оборудования и соответствующее программное обеспечение, которое требует больших финансовых затрат.
Список используемых источников
1) Ассоциация Российских Фармацевтических производителей. Режим доступа: http://www.arfp.ru, свободный;
2) ЦВТ «Химрар». Режим доступа: http://www.chemrar.ru, свободный;
3) A.R. Leach, V.J. Gillet: An Introduction to Chemoinformatics. Springer, 2003, ISBN 1-4020-1347-7;
4) A.R. Leach, V.J. Gillet: An Introduction to Chemoinformatics. Springer, 2003, ISBN 1-4020-1347-7;
5) Степанов Н.Ф. Квантовая механика и квантовая химия. – М.: Мир, 2001. – 519 с., ил;
6) Немухин А.В. Компьютерное моделирование в химии // Соросовский образовательный журнал, 1998. — №6. — с.48-52;
7) 9. Буркерт У., Аллинжер Н. Молекулярная механика. М.: Мир, 1986. - 364 с;
8) Курс лекций «Введение в химическую информатику», проведенный в 2008 г. в Киевском политехническом институте. Режим доступа: http://summerschool.ssa.org.ua/index.php?option=com_content&task=view&id=91&lang=ru , свободный;
9) Зефиров, Николай Серафимович – Википедия. Режим доступа: http://ru.wikipedia.org/wiki/Зефиров, свободный;
10) Биографическая интернет-энциклопедия. Режим доступа: http://www.biographica.ru/, свободный;
11) Дипломный проект А.В.Конорева «Производство ГАМК мощностью 7 тонн в год в системе фармпредприятий. Исследование механизма рецепции ГАМК методом компьютерного моделирования»;
12) Дипломный проект Саенко «Разработка аналогов дикаина методами компьютерного моделирования»;
13) Автореферат диссертации С.В.Шульгина на тему «Конструирование синтетических аналогов С-концевого тетрапептида холецистокинина и оценка их физиологической активности»
Похожие работы
... Необходимо отметить, что предметом дальнейшего анализа является деятельность российского подразделения (представительства или дочернего предприятия) иностранной фармацевтической компании в России как типичного субъекта инновационного менеджмента на российском фармацевтическом рынке, независимо от того, является ли инновация местной инициативой или исходит от головного отделения компании. В ...
... из гидрокортизона. Имеются разработки по получению гормона щитовидной железы тироксина из микроводорослей, что также означает уменьшение затрат на производство лекарственного средства. Моноклональные антитела (МА) занимают ведущее место среди разрабатываемых биотехнологических продуктов. МА давно нашли применение в иммунодиагностике, а в последнее десятилетие растет их роль в терапии рака и ...
... быть дифференцированы по странам и регионам мира, что позволяет увеличить суммарную эффективность международных связей. К основным внебюджетным формам поддержки инновационной деятельности относятся следующие: 1) государственная правовая защита и поддержка инноваторов, особенно малого предпринимательства; 2) создание государством налоговых, кредитных, таможенных, аммиртизационных, арендных (в ...
... распределения материальных благ и развития промышленного производства (сельского хозяйства, здравоохранения, связи и т. п.). Рис. 8.3. Структура системы управления общественным производством В реализации задачи инновационный менеджмент занимает специфическую и важную роль в установлении критериев и путей развития. 1 – Сбор данных и выделение ошибок. 2 – Анализ последствий ...
0 комментариев