Навигация
Примеры применения молекулярного моделирования
40740
знаков
1
таблица
8
изображений
3. Примеры применения молекулярного моделирования
3.1 Определение механизма взаимодействия медиатора и рецептора с использованием молекулярного моделирования на примере ГАМК
Пытаясь объяснить роль ГАМК в нервной системе встречается одна из центральных проблем - выяснением механизма передачи импульсов в нервной системе. В ткани головного мозга содержатся химические вещества (медиаторы, передатчики), которые участвуют в создании контактов между нервными клетками осуществляют перенос импульса как в периферической, так и в центральной нервной системе. Решение этой центральной проблемы в настоящее время тесно связано с детальным изучением пространственного строения взаимодействующих медиаторов и рецепторов.
Взаимодействие ГАМК с нервной клеткой осуществляется когда нервный импульс достигает нервного окончания, он вызывает освобождение медиатора в синаптическую щель. ГАМК диффундирует через синаптическую щель (шириной 20—50 нм) и взаимодействует со специальными рецепторами в постсинаптической мембране. В результате такого взаимодействия изменяется мембранная проводимость для ионов, находящихся по обе стороны мембраны. Изменение проводимости связано со структурными изменениями мембраны и открытием в ней узких гидрофильных каналов для прохождения катионов или анионов и зависит от структурных особенностей ГАМК.
ГАМК имеет неплоскую структуру. ГАМК является гибкой цвиттер-ионной молекулой, которая может существовать в разных конформациях. Методами рентгеноструктурного анализа, изучением действия синтетических аналогов с жестко фиксированным строением и ряда природных агонистов и антагонистов ГАМК было надежно установлено, что наиболее предпочтительной для получения тормозящего эффекта является вытянутая конформация ГАМК (расстояние между заряженными атомами N+ и О- составляет в этом случае 5,4 ± 0,4 А; для свернутой конформации оно находится в пределах 3,9-4,2 А).
В кристаллах ГАМК находится полностью в вытянутой конформации. Однако в растворах ее молекулы, вероятно, существуют в различных конформациях. Прямое экспериментальное определение структуры ГАМК в момент ее взаимодействия с рецептором пока невозможно.
Для установления пространственного строения активной молекулы ГАМК и участка ее рецептора была изучена связь структуры с физиологической активностью некоторых аналогов ГАМК, имеющих в отличие от гибкой молекулы ГАМК жесткую структуру. Так, мусцимол, 4-аминотетрловая и 4-аминокротоновая кислоты имеют определенную конформацию благодаря наличию циклической структуры двойных и тройных связей. Различное действие мусцимола и других аналогов ГАМК, на спинные нейроны, а также структурные характеристики ряда ингибиторов захвата ГАМК показывают, что в процесс поглощения ГАМК нервными структурами и взаимодействия ее с постсинаптическими рецепторами она может иметь как вытянутую, так и свернутую конформацию.
Методами молекулярного моделирования были получены модели молекулы ГАМК и ГАМК-рецептора. Модель молекулы ГАМК была получена в программе HyperChem v6.0 методом оптимизации PM3. Пример модели молекулы ГАМК приведен на рисунке 4.
Рисунок 4 – Модели молекулы ГАМК. а) оптимизация молекул ГАМК в воде; б) вытянутая конформация; в) свернутая конформация.
Была выдвинута гипотеза, что взаимодействие молекулы ГАМК и рецептора обусловлено конформацией молекулы ГАМК. Положение ионов N+ и О- и расстояние между ними обуславливает образование комплекса между рецептором и медиатором. Образованный комплекс изменяет проводимость мембраны за счет образования пор.
Для проверки гипотезы была построена модель рецептора по аминокислотной последовательности, полученной из базы данных RCSB.PDB (Protein Data Bank), в специализированной программе DeepView – TheSwissPdbViewer v3.7. Построенная модель приведена на рисунке 5.
Рисунок 5 - Модель рецептора ГАМК.
Как видно из модели ГАМК-рецептора в центре есть канал для связывания с молекулами ГАМК. Размеры канала составляют 6,65 Ао, а размер комплекса из трех молекул вытянутой конформации ГАМК составляет 6,012 Ао, что позволяет предположить что взаимодействие происходит именно поэтому месту [11].
3.2 Определение биологической активности при помощи программы PASS
Объектом является химическое соединение – дикаин.
Структурная формула дикаина:
Температура плавления 147-150
. Соединение представляет белый кристаллический порошок без запаха. Легко растворим в воде и спирте. Дикаин сильное местноанестезирующее средство, обладающее высокой токсичностью. Применяют в глазной и оториноларингологической практике при некоторых оперативных вмешательствах, а также для анестезии.
Были предложены варианты новых структур для компьютерного дизайна молекулы дикаина с целью снижения его токсичности с сохранением или даже усилением анестезирующих свойств.
Введение в бензольное кольцо «облагораживающей» карбоксильной группы и замена диметиламиногруппы на более фармакоактивную диэтиланиногруппу позволит снизить токсичность соединения, облегчить гидролиз сложноэфирной связи с высвобождением антигистаминного фрагмента - диэтиламиноэтанола.
Алифатический радикал н-бутил в структуре дикаина усиливает фармакологический эффект. При замене его на адреналиновый фрагмент ожидается получить более яркое анестезирующее действие.
К настоящему времени известно, что биологические системы не делают различия между плоскими кольцами, поэтому при замене ароматической основы н-аминобензойной кислоты на никотиновую (или изоникотиновую) кислоту изменяется полярность молекулы, облегчается задача введения различных заместителей в ароматическое кольцо. К тому же, аминопроизводные никотиновой кислоты (кордиамин) являются стимуляторами центральной нервной системы.
Один из наиболее эффективных анестетиков, промедол, содержит в структуре вместо ароматического пиридинового кольца пиперидиновое, что является предпосылкой для модификации молекулы дикаина.
Условно новым структурам дали названия:
1) Структура 1 – карбоксиструктура;
2) Структура 2 – адреноструктура;
3) Структура 3 – никотиноструктура;
4) Структура 4 – пиперидиноструктура.
Примеры структур приведены на рисунке 6.
Рисунок 6 – Предложенные структуры.
При помощи программы HyperChem была доказана возможность существования данных соединений путем оптимизации молекул и построения графиков потенциальной энергии. По графикам были обнаружены максимумы и минимумы, что подтверждает существования молекулы по квантовым расчетам.
После доказательства существования молекулы была проведена проверка биологической активности на программе PASS. Сводный анализ биологической активности дикаина и новых структур приведены в таблице 1.
Современная версия компьютерной системы предсказания спектра биологической активности PASS C&T (Prediction of Activity Spectra for Substances: Complex & Training) реализована в 1998 году. Она включает в себя обучающую выборку, содержащую более 45000 биологически активных веществ с известной биологической активностью, и охватывает более 400 фармакологических эффектов, механизмов действия, а также мутагенность, канцерогенность, тератогенность и эмбриотоксичность[12].
Таблица 1 Таблица биологической активности ряда веществ
| Характеристика фармакологической активности | Основная структура | Модифицированные структуры | |||
| Дикаин
| Структура 1 Карбоксиструктура | Структура 2 Адреноструктура
| Структура 3 Никотиноструктура | Структура 4Пиперидноструктура
| |
| 1. Спазмолтик | 0,603 0,023 | 0,591 0,025 | 0,620 0,021 | 0,683 0,017 | 0,680 0,015 |
| 2. Сосудорасширяющее средство | 0,511 0,048 | 0,367 0,095 | 0,472 0,059 | 0,548 0,031 | 0,537 0,042 |
| 3. Антагонист кальциевых каналов | 0,405 0,015 | 0,264 0,051 | 0,362 0,020 | 0,326 0,026 | 0,411 0,014 |
| 4. Антигипер-тензивный | 0,350 0,107 | 0,301 0,142 | 0,237 0,211 | 0,364 0,098 | 0,402 0,078 |
| 5. Агонист β-адренорецепторов | 0,114 0,098 | 0,113 0,101 | 0,139 0,043 | ||
| 6. Токсичный | 0,323 0,166 | 0,331 0,160 | 0,291 0,188 | ||
| 7. Тератоген | 0,219 0,214 | 0,233 0,195 | 0,243 0,182 | ||
| 8. Антагонист β-адрено-рецепторов | 0,092 0,091 | 0,092 0,09 | |||
| 9. Диуретик | 0,211 0,144 | ||||
| 10. агонист
| 0,144 0,041 | ||||
| 11. Агонист α-адренорецепторов | 0,133 0,119 | 0,253 0,075 | |||
| 12. Антагонист | 0,233 0,051 | ||||
-адренорецепторов
-адренорецепторовПохожие работы
... Необходимо отметить, что предметом дальнейшего анализа является деятельность российского подразделения (представительства или дочернего предприятия) иностранной фармацевтической компании в России как типичного субъекта инновационного менеджмента на российском фармацевтическом рынке, независимо от того, является ли инновация местной инициативой или исходит от головного отделения компании. В ...
... из гидрокортизона. Имеются разработки по получению гормона щитовидной железы тироксина из микроводорослей, что также означает уменьшение затрат на производство лекарственного средства. Моноклональные антитела (МА) занимают ведущее место среди разрабатываемых биотехнологических продуктов. МА давно нашли применение в иммунодиагностике, а в последнее десятилетие растет их роль в терапии рака и ...
... быть дифференцированы по странам и регионам мира, что позволяет увеличить суммарную эффективность международных связей. К основным внебюджетным формам поддержки инновационной деятельности относятся следующие: 1) государственная правовая защита и поддержка инноваторов, особенно малого предпринимательства; 2) создание государством налоговых, кредитных, таможенных, аммиртизационных, арендных (в ...
... распределения материальных благ и развития промышленного производства (сельского хозяйства, здравоохранения, связи и т. п.). Рис. 8.3. Структура системы управления общественным производством В реализации задачи инновационный менеджмент занимает специфическую и важную роль в установлении критериев и путей развития. 1 – Сбор данных и выделение ошибок. 2 – Анализ последствий ...
0 комментариев